נויטרופניה וזיהומים בחולי סרטן

רדיותרפיה - גם היא סיבה לנויטרופניה במקרים בהם הקרינה מערבת אזור של מח-עצם, תלוי בשטח הקרינה, משכה וכמותה.

טיפולים ביולוגיים - גם הם בעלי פוטנציאל לפגיעה בנויטרופילים (NCCN ,2006).

היארעות ושכיחות

ניתן לסווג את המשלבים הכימותרפיים על פי הסיכוי להיארעות CIN - סיכוי נמוך (0-10 אחוז), בינוני (10-20 אחוז) וגבוה (20-40 אחוז). לסיווג זה על פי סטנדרט בינלאומי אחיד, חשיבות רבה לטיפול מונע במשלבים עם פוטנציאל גבוה (20-40 אחוז) ל-CIN, אז מומלץ לתת גורמי צמיחה למח-העצם כטיפול מונע (Klastersky, Paesmans, Rubenstein, Boyer, Elting,
Feld & et.al., 2000; NCCN, 2006; Wilson & Gardner, 2007).

גורמי סיכון

הערכת הסיכון לזיהום בחולים נויטרופילים (FN)

על מנת להעריך את רמת הסיכון לזיהום בחולים נויטרופנים, לא מספיק להתייחס רק לדרגת הנויטרופניה. המוסד הלאומי לסרטן בארה"ב National Cancer Institute) NCI) מציע סולמות שונים להערכת הסיכון לתמותה בחולים נויטרופנים ומתייחס בסולמות אלו לנוכחות חום, לדרגתו, למשכו ולנוכחות זיהום מוכח NCI,)(2006. אחרים מתייחסים לגורמי הסיכון הקשורים לחולה, למחלה ולטיפול (טבלה 3) (Dubois et al., 2004).



גורמי סיכון לאלח דם (Sepsis)

דרוג המקובל בספרות הרפואית מזהה דרגות סיכון שונות לפתח זיהומים בהתאמה לדרגת ה-CIN (טבלה 1), כמו גם משך ה-Nadir. תמותה כתוצאה מ-FN המלווה בשוק ספטי תתרחש ב-82 אחוז מהמיקרים, לכן יש לשקול גורמי סיכון הקשורים לחולה, למחלה ולטיפול (טבלה 3) (Hsieh,et al., 2007).

זיהומים נפוצים בחולים נויטרופנים

הגורמים השכיחים לאלח דם בעשורים האחרונים השתנו מאורגניזמים גרם שלילים לגרם חיוביים וכיום הפאתוגנים השכיחים הם:

גרם חיוביים - Staphylococci coagulase-negative, Alpha-hemolytic streptococci, Staphylococcus aureus

גרם שליליים - Eschrichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa הסיכון לזיהום בחיידקים גרם חיוביים עולה בהתמדה עם השנים בשל שימוש יתר באנטיביוטיקה מניעתית מסוג Ciprofloxacin לטיפול בחיידקים גרם שליליים. חשוב לזכור, כי קיימת שונות באפידמיולוגיה של חום נויטרופני מלווה בבקטרמיה בין המרכזים השונים ולכך קשר הדוק לסוג האנטיביוטיקות שבשימוש. במחקר רטרוספקטיבי שנערך במרכז רפואי "רבין" בפתח תקוה בשנים 1998-2004 שכלל 462 חולים מבוגרים ו-752 ילדים נויטרופנים (Neutrophils abs < 500/mm²), הפתוגן הנפוץ שנמצא בזרם הדם היה E.coli.

בקרב שתי הקבוצות נמצא קשר ישיר בין משך האשפוז טרום הבקטרמיה לפתוגן שצמח בתרביות הדם וכן לרגישותו לאנטיביוטיקות. ההמצאות של החיידק E.coli ירדה במהלך האשפוז בעוד שהמצאות החיידקים: Pseudomonas aeureginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., Enterococcus spp. ו-candida עלתה. כאמור, ישנה חשיבות רבה לטיפול על פי שיקול דעת המתחשב בפתוגים השכיחים במרכז הרפואי בו שוהה המטופל (2007 Puel,. et al).

זיהומים נפוצים בחולים מדוכאי מערכת חיסון

הסיכון לזיהום משתנה ביחס לשלב הטיפול. בחולים מושתלי מח-עצם, לדוגמא, מחלקים את השלבים לשלושה: Pre-engraftment - השלב שלפני קליטת השתל, הנמשך 1-4 שבועות.
Post-engraftment - השלב שאחרי קליטת השתל, הנמשך 4-12 שבועות לאחר ההשתלה והשלב המאוחר - Late period, הנמשך כשנה. הסיכון הגבוה לבקטרמיה הוא בשלב שלפני קליטת השתל (Pre-engraftment) כשהנויטרופניה היא בדרגה הגבוהה. המזהמים השכיחים בשלב זה staphylococci, Enterobacteriacea, E.coli, streptococci klebsiella spp ו-Pseudomonas. מזהמים שכיחים בשלב המאוחר הם Haemophilus influenzae ו-Streptococcus pneumonia. מזהמים אחרים כמו: Legionella, Nocardia ו-Mycobacteria הם נדירים, אך יכולים בהחלט להופיע.
 
לבסוף, חיידקים "עמידים" כמו MRSA
,(Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus)
(Vancomycin-Resistant-Enterococc) VRE
ו-(Glycopeptide Intermediate S. aureus) GISA יכולים לגרום לזיהומים עמידים מסכני חיים בחולים מדוכאי חיסון. נמצא קשר ישיר בין זיהום על ידי מזהמים עמידים לבין אשפוז ממושך, חשיפה גבוהה לאנטיביוטיקה כמו דור שלישי של צפלוספורינים וקווינילונים, זיהום קודם בחיידק עמיד, חולים עם COPD ,Diabetes Mellitus, חולים עם צנתר בווריד מרכזי או חולים עם קטטר בשלפוחית השתן (Bal et al, 2007).

השלכות CIN על איכות החיים

חולים נויטרופנים עלולים לחוות פגיעה באיכות חיים מסיבות מגוונות. בשל העובדה שחולים נויטרופנים חשופים יותר לזיהומים, הם נדרשים להיצמד לכללי זהירות. הם מאושפזים לעיתים תכופות ומופרדים מסביבתם החברתית והביתית לתקופות ארוכות ופעילותם החברתית, כמו גם שגרת עבודתם, מופרעת כתוצאה מכך (Ropka et al, 2007).

(Fortner et al 2005) השוו במחקרם בין 84 חולים בדרגות נויטרופניה שונות, ונמצא כי באופן מובהק חולים עם נויטרופניה בדרגות 3-4 סבלו יותר מדיכאון, מירידה בתפקוד פיזי וחברתי, מבידוד חברתי ומצוקה, זאת בהשוואה לחולים בדרגות נויטרופניה 0-2. במחקר רב מרכזי שבוצע בקרב חולות סרטן השד נמצא שהיארעות, משך וחומרת תופעות הלוואי מהכימותרפיה כמו חוסר תאבון, התייבשות, בחילות והקאות, עוצמתן חזקה יותר כאשר היא נלוות ל-CIN ובהתאמה לכך הפגיעה באיכות חייהן (Nirenberg, Bush, Davis, Friese, Wicklin Gillespie, & Rice 2006).

אומדן בחולים נויטרופנים

ההנחיות הבינלאומיות של NCCN (National Comprehensive Cancer Network (2007 מסמנות נקודות התייחסות לאנמנזה בחולים נויטרופנים מלווה בחום (FN) וביצוע בדיקות כמפורט:

● מחלות רקע, מחלות זיהומיות לאחרונה ובעבר (שחפת), נסיעות למקומות אקזוטיים.

● סימנים חיוניים: חום, דופק, לחץ דם, סטורציה, מספר נשימות לדקה, מתן שתן (כמות ותדירות).

● צנתרים שהחולה נושא בגופו, סוג הצנתר ובאם קיימים סמני דלקת כגון אודם, רגישות מקומית או הפרשה הקשורים לצנתר.

● פרק הזמן שעבר מהטיפול הכימי/קרינה האחרון.

● טיפול אנטיביוטי שקיבל לאחרונה.

● האם החום לווה בצמרמורת.

● האם קיימים סימנים וסימפטומים לזיהום ודלקת.

● ביצוע דגימות דם - ספירת דם מלאה ומבדלת, כימיה מלאה, תרביות דם (אאירובי ואנאירובי), מוריד פריפרי ומוריד מרכזי באם קיים (מכל צינורית) פעמיים בהפרשי זמן של 30 דקות, דגימת שתן לכללית ולתרבית. אם החולה מדווח על שלשול יש לקחת דגימה לתרבית לכללית ולקולוסטרידיום. אם קיימים סימני דלקת יש לקחת תרביות מהאתר הרלוונטי.

ארגון ה-NCCN סיכם בתרשים זרימה את הערכת הסיכון לפתח זיהום בחולים נויטרופנים וההתערבות (ראה נספח 1).



התערבות

טיפול תרופתי

בחולים עם FN יש חשיבות גבוהה למתן מיידי של אנטיביוטיקה רחבת טווח, כיוון ששיעור התמותה בחולים שלא טופלו תוך 48 שעות מהופעת החום הוא מעל 70 אחוז. מחולל הזיהום אינו מזוהה ב-50-70 אחוז מהחולים, ולכן נהוג לטפל על פי טווח המחוללים הידועים במוסד המטפל, תוך התחשבות במידע לגבי עמידות, כמו גם בסימנים מחשידים למקור הזיהום.

אין הסכמה חד משמעית לגבי משלב נכון של טיפול אנטיביוטי, אך הטיפול בדרך כלל מסתכם באחד מארבעת הפרוטוקולים:

1. Aminoglycoside plus antipseudomonal beta-lactam.

2. Combination of 2 beta-lactams.

3. Vancomycin plus aminoglycoside an antipseudomonal beta-lactam.

4. Monotherapy.

כאמור, קשה להרכיב מדריך הנחיות אחיד למתן אנטיביוטיקה כיוון שיש לקחת בחשבון גורמים נוספים כגון אזור גיאוגרפי, מוסד מדיניות ועמידות של מיקרואורגניזמים. באופן כללי, הטיפול בשלב הראשון של חום נויטרופני כולל מישלב של טיפול אנטיביוטי, אך לאחרונה הדגימו עבודות שונות כי טיפול אנטיביוטי יחידני (Monotherapy) מסוג Beta lactam יכול להיות אפקטיבי במידה שווה (Bald & Gould, 2007).

בחולים הזקוקים לטיפול תוך ורידי, השימוש באנטיביוטיקה רחבת טווח מסוג Beta lactam כמו Ceftreaxime, Piperacillin/Tazobactam, Piperacillin/Tazobactam, Imipenem/Meropenem מהווה את הבחירה הנפוצה לטיפול אמפירי ב-FN.
Piperacillin/Tazobactam לרוב, משולב עם אמינוגליקוזידים כמו: Gentamycin או Tobramycin ומשיג תגובה טובה גם כן, על אף שישנו ויכוח לגבי תוספת אמינוגליקוזידים בהקשר של עמידויות ושינוי בפלורת המעיים בחולים אלו. חולים הרגישים לפניצילין בד"כ מטופלים בקווינילונים או במשלב של Aztreonam ו-Bal et al, 2007) Vancomycin). כאשר מבודד מחולל ספציפי, יש להתאים את הטיפול האנטיביוטי על מנת להשיג תגובה עם רעילות מינימלית (Vancomycin .(NCI, 2006 יתווסף אם יש זיהוי בתרביות של Staphylococcus או זיהום נראה לעין שמחשיד לזיהום בחיידק זה
(Bal et al, 2007).

קיומו של צנתר מרכזי מעלה את הסיכוי לזיהומים נוזוקומיאליים. ההערכה היא כי מעל ל-20,000 זיהומים כאלה מתרחשים מידי שנה בארה"ב, וגורמים לתמותה של 12-25 אחוז מהחולים. (Nirenberg, Bush, Davis, Friese, Wicklin Gillespie, & Rice, 2006; Raad, Hanna, Alakech, Chatzinikolaou, Johnson, & Tarrand, 2004).

טיפול אנטי פטרייתי יתווסף במידה והחום נמשך מעל 72-96 שעות של טיפול אנטיביוטי רחב טווח, או כשהופיע חום תחת טיפול. אספרגילוסיס הינה פטרייה פולשנית הגורמת לדלקת ריאות בחולים עם נויטרופניה ודיכוי מערכת חיסונית. בשני העשורים האחרונים עלתה היארעות בזיהומי אספרגילוסיס בשל מינון גבוה של כימותרפיה ותרופות אימונוסופרסיביות. זיהוי מוקדם של הפטריה וטיפול חיוניים להישרדות. (Ali, Ozkalemkas, Ozcelik, Ozkaleman, Ozkan, Bavram, et al., 2006; NCCN, 2006).

התערבות למניעת זיהומים בחולים נויטרופנים לאחר טיפול כימי

ארגון הסיעוד האונקולוגי האמריקאי ONS
(The Oncology Nursing Society) הצהיר, כי מניעת זיהומים בחולי סרטן נויטרופנים CIN הינה התערבות סיעודית חשובה. כיוון שההדרכה למניעת זיהומים מבוססת בחלקה על הרגלים, קיימים פערים ואינה אחידה, על כן פיתח הארגון מדריך הנחיות באמצעות צוות מומחים למניעת זיהומים בחולים נויטרופנים .CIN ההנחיות מבוססות על קבוצת עבודה שהינה חלק מהפרויקט נקרא: PEP
(Putting Evidence into Practice). מאמרה של (Nirenberg et al, 2006) מסכם את ההנחיות של קבוצת עבודה זו כחלק מ-State of the Knowledge on Neutropenia Symposium .(Nirenberg, Bush, Davis, Friese, Wicklin Gillespie, & Rice, 2006) ההנחיות מדורגות על פי סולם המסווג את דרגת הביסוס מעדויות במחקרים.

מומלץ לעשייה קלינית - Recommended for practice

התערבויות שיעילותן הוכחה ברמה גבוהה של עדויות המבוססות על מחקרים בעיצוב מוקפד:

● רחיצת ידיים - פעולה שנמצאה כחשובה ביותר במניעת העברת זיהומים. ההמלצה חלה על הצוות ועל המבקרים בכניסה וביציאה מחדרו של החולה, כמו גם על החולה עצמו לאחר שימוש בשירותים ולפני ולאחר האכילה. הטכניקה כוללת קרצוף ידיים בסבון ומים חמים כאשר הידיים נושאות לכלוך או רחצת בידיים בחומר אנטיספטי אלכוהולי ויבוש טוב של הידיים למניעת קולוניזציה של חיידקים. ההמלצה של Guideline for Hand Hygiene in Health-Care Settings מנחה לרחיצת הידיים או לחיטוי במשך 15 שניות לפחות.

● מתן גורמי צמיחה למח-העצם מסוג (GCSF) - מניעת זיהומים בחולים עם CIN היא נושא חשוב באונקולוגיה. ארגון ה-(2006) ASCO בדק 4 מדדים על פיהם פרסם את הנחיותיו למתן גורמי צמיחה למח-העצם מסוג GCSF
(Granulocyte Colony Stimulating Factor):

1. שיפור ב-Overall or Disease free survival

2. שיפור באיכות חיים

3. הפחתת רעילות הטיפול

4. עלות תועלת

ההמלצה לשימוש בגורמי צמיחה כוללת קבוצת החולים שלהם סיכוי של מעל ל-20 אחוז לפתח CIN, חולים עם גורמי סיכון וחולים המטופלים במשלב המבוסס על מינון מוגבר (Dose dense), בעיקר חולות סרטן שד, לימפומה וריאה
(טבלאות 2,3). לחולים אלה השימוש בגורמי הצמיחה בטיפול הכימי הראשון ובכל טיפול נוסף, קיצרו את משך ועומק הנויטרופניה, הפחיתו סיבוכים ושמרו על סיכויי הישרדות והארכת חיים, גם בזכות העמידה במתן הטיפולים בזמן ובמינון על פי המישלב הכימי המתוכנן
(Klastersky, Paesmans, Rubenstein, Boyer, Elting, & et al., 2000 ;Lyman et al. 2004; NCCN, 2006; Nirenberg, Bush, Davis, Friese, Wicklin Gillespie, & Rice, 2006).

בקבוצת החולים בסיכון מתחת ל-20 אחוז לפתח CIN, מומלץ לשקול מתן גורמי צמיחה על פי משקלם של גורמי הסיכון, כמו גיל מעל 65, אפיזודה קודמת של נויטרפניה, מעורבות מח-עצם או מחלה מתקדמת. מחקרים מראים שההתייחסות לגיל מבוגר מעל 65 הינה הגורם העקבי ביותר הקשור לחולה, שהופיע במחקרים מסוגים שונים, כגורם הקשור לעליה בסיכון לפתח זיהומים (Aapro et all, 2006). 

בקבוצת החולים בסיכון מתחת ל-10 אחוז לפתח CIN אין צורך במתן מניעתי של גורמי צמיחה (Wilson, Gardner, 2007).

● חיסון שנתי למניעת מחלת השפעת וחיסון למניעת דלקת ריאות מפנאומוקוקוס - בשל הרווח המשני הגבוה יחסית לסיכון הנמוך מהחיסון.

● טיפול תרופתי מונע של זיהום בפנאומוציסטיק קריני - מתן רספרים למניעת זיהום על ידי פנאומוציסטיק קריני לחולים מדוכאי חיסון (ליקמיה, השתלת מח-עצם).

● טיפול תרופתי מונע של זיהום פטרייתי מקומי במערכת העיכול של קנדידה לחולים המטופלים בכימותרפיה. הטיפול המונע זיהום פטריתי מכוון לחולים בסיכון גבוה לפתח נויטרופניה בדרגה 4, כגון חולי ליקמיה או חולים העוברים השתלת מח-עצם.

● טיפול תרופתי מונע של זיהום בהרפס זוסטר - מומלץ לחולים מדוכאי חיסון כגון חולים המטופלים בפלודרבין, חולים העוברים השתלת מח-עצם וחולי ליקמיה שבסיכון לנויטרופניה דרגה 4.

● הנחיות מיוחדות למבקרים או חולים עם זיהום במערכת הנשימה - איסור מבקרים עם זיהום במערכת הנשימה. חולים עם זיהום במערכת הנשימה (שחפת, ווריצלה) יש לבודד בחדר עם מערכת HEPA Filters או בחדר מעבר.

● טיפול פה - מוקוזיטיס הינה תופעת לוואי שכיחה לכימותרפיה המערבת את רירית הפה האורפרינקס ודרכי עיכול. רירית מערכת העיכול משמשת מחסום הגנתי מפלישת מחוללים לזרם הדם. בגלל פגיעה ברירית יש חשיבות לשטיפות פה.

תיתכן יעילות - Likely to be Effective

התערבויות בהן העדויות מבוססות פחות מאלה המוגדרות "מומלצות לטיפול":

● HEPA filter - שימוש בפילטרים מסוג זה נמצאה מבוססת במחקרים בחולים עם נויטרופניה ממושכת, ובחולים העוברים השתלת מח-עצם.

● צמחים - מומלץ להימנע מהכנסת פרחים טריים או יבשים לחדר הבידוד או למחלקה, בשל הסיכון לעלייה בזיהומי פטריית האספרגילוס.

● חיות מחמד - מומלץ לחולה עם CIN להימנע ממגע ישיר עם הפרשות של בעלי החיים. מומלץ לרחוץ ידיים לאחר המגע ולחטא מיד על פציעה הפוגמת בשלמות העור. יש להימנע ממגע עם בעלי חיים אקזוטיים ללא חיסונים. חשוב לציין, כי לא נמצאו מחקרים שבדקו קשר סטטיסטי בין הסיכון לזיהומים בחולי CIN לבין, חיסון ורמת הטיפול בחיות מחמד.

● אתרי בנייה - יש לתכנן מראש עם הצוות לטיפול בזיהומים, בניה ושיפוצים על מנת לבצע אומדן ותכנון מעברים כנדרש, במטרה למנוע אבק וזיהום ריאתי מפטריית האספרגילוס.

יעילות ונזק מאוזנים - Benefits balanced with harm

המטפלים והמטופלים צריכים לשקול ולבחון את האיזון בין השפעת התועלת לנזק בהתאם למצבו ולהעדפותיו של הפרט:

● בידוד הגנתי - קיימת מחלוקת בספרות לגבי הצורך בכללים אדוקים של בידוד הגנתי הכוללים אשפוז בחדר בידוד, כפפות, לבישת חלוק ומסיכה בכניסה לחדר הבידוד והגבלת מבקרים. המחקרים בנושא נערכו בקרב אוכלוסייה קטנה ולא נמצא הבדל משמעותי בשיעור הזיהומים, אפיזודות של חום, או הבדלים במחוללי הזיהום בחולים בבידוד הגנתי ובלעדיו. גורמי הזיהום העיקריים בחולי CIN הם חיידקי גרם חיוביים (70 אחוז) שמקורם אנדוגני ולא ניתן למנוע זיהום מסוג זה על ידי בידוד הגנתי. בשל הטיפול האנטיביוטי המתקדם בחולים אלו, קיצור משך הנויטרופניה, תמיכת גורמי גדילה למח-העצם ומחיר הבידוד החברתי של החולה, אין כיום ערך לבידוד ההגנתי כפי שהיה נהוג בעבר. עוד נטען שתועלתו של הבידוד ההגנתי על פי כל הכללים האמורים לעיל אינה מבוססת במחקרים (Mank et al, 2005).

● דיאטה דלת בקטריות - ממצאי המחקרים אינם חד משמעיים ולא נמצא קשר בין דיאטה דלת בקטריות לבין הפחתת סיכון בשיעור הזיהומים בחולים נויטרפנים CIN. אך עדיין מומלץ לשמור על הנחיות בסיסיות כמו להימנע מאכילת בשר נא, פירות ים וביצים טריות, ורצוי לרחוץ פירות וירקות.

יעילות טרם הוכחה - Effectiveness not established

התערבויות בהן המידע הקיים אינו מספק או אינו בעל איכות מתאימה:

● הגבלת מבקרים - מומלץ להגביל ביקורים של אנשים החולים במחלה זיהומית של דרכי הנשימה. בהקשר של הגבלת מבקרים כלל, מרבית המחקרים דנים בחולים העוברים השתלת מח-עצם אך לא קיימים מחקרים הדנים בחולי CIN. לשאלה האם להנחות חולים לא לשהות במקומות הומי אדם ואם כן, מה התועלת מול הנזק של בידוד חברתי ורגשי, עדיין אין תשובה מבוססת לכך במחקרים.

http://www.ons.org/outcomes

(Nirenberg, Bush, Davis, Friese, Wicklin Gillespie, & Rice, 2006). 

סיכום

נויטרופניה המלווה בחום וזיהום ושאינה מטופלת כראוי, עלולה לגרום לתוצאות רציניות (Marrs, 2006), בסקירת הספרות במאמר מיקדנו את קבוצת הסיכון שתפתח נויטרופניה מטיפול כימי וזיהום מנויטרופניה וספסיס, כמו גם הטיפול התרופתי המומלץ שכולל טיפול מונע בגורמי צמיחה. כל אלה הינם נושאים המבוססים דיים במחקרים. הנושאים שנמצאו מבוססים כמונעים זיהומים בחולי CIN הם: רחצת ידיים, הגנה על ריריות (טיפולי פה), שמירה והגנה על שלמות העור, שימוש ב- HEPA filters, הרחקת אבק. הנושאים שלא נמצאו מבוססים דיים במניעת זיהומים הם דיאטה דלת בקטריות, שהיית החולה בבידוד הגנתי, הגבלת מבקרים, לבישת חלוקים, כפפות ומסכות בכניסה לחדר החולה.

חשוב לציין כי בשל מיעוט המחקרים, יש להתאים את ההדרכה לחולה ולשקול נזק מול תועלת, את מצבו הנפשי של החולה בבידוד, זמן ועומק הנויטרפניה הצפויה, הזיהומים במחלקה, מדיניות המחלקה והמוסד - כל זאת תוך שמירה על בטיחות החולה ואיכות חייו.

רונית עובדיה, אחות אחראית R.N., M.A., אשפוז יום המטואונקולוגי, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר

נורית שניידר, אחות אחראית, R.N. ,MHA מחלקה המטואונקולוגית, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר