לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) מהווה 0.8 אחוזים מכלל הגידולים הממאירים ו-30 אחוז מכלל הלויקמיות. זו הלויקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי ושכיחותה בקרב האוכלוסיה הוא 2.7/100.000. השכיחות עולה בהדרגה עם הגיל (50/100,000 מעל גיל 70). הגיל החציוני של מחלה זו הוא 70-65, אך גילם של 30-20 אחוז מהחולים הוא פחות מ-55 שנה.
כבר ב-1967 תיאר Dameshek1 את המחלה כהצטברות של לימפוציטים קטנים, הדומים מבחינה מורפולוגית ללימפוציטים בשלים (תמונה 1). ואכן, המחלה מוגדרת היום על ידי קיום לימפוציטוזיס חד-שבטית של 5,000/mm3 ומעלה. ברוב המקרים (95% <), מדובר בלימפוציטים מסוג B, בעלי פנוטיפ מוגדר: sIg חיובי (ביטוי חלש), CD5 חיובי, CD19 חיובי, CD20 חיובי (ביטוי חלש), CD23 חיובי ושרשרת קלה κ או λ. פנוטיפ זה הכרחי לקביעת אבחנה מדויקת והוא מבדיל בין CLL למחלות לימפופרוליפרטיביות אחרות כגון mantle cell lymphoma (CD23 שלילי) ולימפומה פוליקולרית (CD5 שלילי)2.
תמונה 1. משטח דם היקפי ב- CLL
שיטת הדירוג (staging) הוותיקה ע"ש RAI עדיין מקובלת היום ומזהה שלוש דרגות במחלה: דרגה נמוכה עם לימפוציטוזיס חד-שבטית בלבד, דרגה בינונית עם הגדלת בלוטות כבד או טחול ודרגה גבוהה שבה מופיעים אנמיה או תרומבוציטופניה (טבלה 1).
טבלה 1. דירוג לפי RAI
שטת דירוג זו מאפשרת מעקב נוח אחרי החולים, שכן לעתים הם עוברים בהדרגה את כל השלבים. כמו כן, שיטת דירוג זו היא בעלת משמעות פרוגנוסטית (תמונה 2) ומהווה בסיס לגישה הטיפולית כפי שנראה בהמשך.
תמונה 2 : משמעות פרוגנוסטית של דירוג לפי RAI
אפידמיולוגיה
בשנים האחרונות פורסמו נתונים אפידמיולוגים מעניינים אודות CLL:
שכיחות יתר משפחתית - CLL ניצבת בראש טבלת ה"משפחתיות" בין הממאירויות השונות. קבוצת חוקרים ב-NCI פרסמה מידע על 32 משפחות עם שני מקרים או יותר של CLL במשפחה. שש מתוך 32 המשפחות היו יהודיות. הסיכון היחסי לקרוב משפחה מדרגה 1 של חולה CLL לחלות גם הוא באותה מחלה הוא 7,5. לאותם קרובים של חולה CLL יש גם סיכון יחסי מוגבר לחלות במחלות לימפופרוליפרטיביות אחרות כמו לימפומות מכל הסוגים (סיכון יחסי 1,5 ל-Non-Hodgkin Lymphoma, ו-2,3 למחלת Hodgkin), אך לא סיכון יתר לחלות במילומה3.
לימפוציטוזיס חד-שבטית של תאי B (Monoclonal B-cell Lymphocytosis) MBL Rawstron וחבריו מצאו אוכלוסיה חד-שבטית של תאי B פחות מ-5,000/mm 3 (כך שאינה עונה להגדרת CLL) ב-2.1 אחוזים של גילאי 59-40 ובחמישה אחוזים של גילאי 89-60. שכיחות זו עולה ל-13.5 אחוז כאשר לקרוב משפחה מדרגה 1 יש CLL. נתון מעניין ומדאיג פורסם במחקר נוסף של Rawstron וחבריו, שעקבו אחרי 111 מקרי MBL ומצאו שכ -6.4 אחוזים מביניהם יזדקקו לטיפול אחרי מעקב ממוצע של 4.9 שנים5.
גורמים פרוגנוסטים
ברמה הקלינית היה ברור מאז ומתמיד שניתן לחלק את כלל חולי ה-CLL לשתי קבוצות, האחת עם מהלך קשה המצריך טיפול בתוך זמן קצר לאחר האבחון ותוחלת חיים קצרה יחסית; השנייה עם מהלך איטי, ללא צורך בטיפול במשך שנים רבות ותוחלת חיים ארוכה. בשנים האחרונות נוספו לרשימת הגורמים הפרוגנוסטים המקובלת מספר סמנים מעבדתיים חדשים אשר מאפשרים לנבא ביתר דיוק לאיזו משתי הקבוצות משתייך החולה. נציין את הבולטים מביניהם:
VH mutation status - כידוע לימפוציט בשל מסוג B, מאופיין על ידי אימונוגלובולין ייחודי, שהוא חלק מקולטן התא המורחב (B-cell receptor complex) BCR. הייחודיות היא תוצאה של תהליך של somatic recombination בגנים לאימונוגלובולינים במח העצם, שמביא ליצירת רצף ספציפי של חומצות אמינו בקצה הווריאבילי של השרשרות הקלות והכבדות של החלבון. רצף זה הוא תעודת הזהות של הלימפוציט ומועבר לכל צאצאיו (שבט). זהו גם הבסיס לבדיקת ה-PCR ל-gene rearrangement להוכחת שבטיות. לאחר מפגש עם אנטיגן ספציפי, עובר הלימפוציט במרכז הנבט של בלוטת לימפה תהליך של צבירת מוטציות בגנים לאימונוגלובולינים, המחזק ומייחד את הקשר בין הלימפוציט לאנטיגן הספציפי. התהליך הזה נקרא somatic hypermutation. בדיקת VH mutation בודקת אפוא את שיעור ההיפרמוטציה בגן המאורגן מחדש ביחס לרצף המקורי לפני שעבר שינויים. אם שיעור זה הוא פחות משני אחוזים, מדברים על VH unmutated והפרוגנוזה פחות טובה (תוחלת חיים ממוצעת של חמש שנים). לעומת זאת, אם השיעור עולה על שני אחוזים, אזי השבט מכיל VH mutated והפרוגנוזה טובה (תוחלת חיים ממוצעת של עשר שנים)6. בדיקה זו יקרה ואינה זמינה בהרבה מעבדות ולכן חיפשו ומצאו סמנים זמינים יותר (surrogate markers).
zeta-associated protein - 70 kD) ZAP70 ) - מדובר ב-protein kinase ציטופלסמטי שבדרך כלל מבוטא בתאי T או NK ובא לידי ביטוי בלתי תקין (aberrant) בתאי CLL. קיימת קורלציה טובה בין רמה מעל 20 אחוז לבין unmutated בחיזוי פרוגנוזה גרועה. הבדיקה מתבצעת כחלק מבדיקת אפיון בסורק תאי FACS)7 ).
CD38 - מדובר בחלבון ממברנלי המעורב ב-signal transduction ,cell adhesionו-lymphocyte homing. גם כאן, ביטוי מעל 30 אחוז מהווה גורם פרוגנוסטי שלילי. גם בדיקה זו מתבצעת במסגרת אפיון בסורק תאי. רמת CD38 אינה קבועה בציר הזמן ולכן בדיקה זו פחות מהימנה8.
הקריוטיפ - ברוב חולי CLL אנו מוצאים הפרעות גנטיות. סוג ההפרעה הוא סמן מצוין של פרוגנוזה.
קריוטיפ תקין (18 אחוז מהחולים), טריסומיה 12 (16 אחוז) ו-13q- (55 אחוז) הן הפרעות "טובות" עם תוחלת חיים ממוצעת של כעשר שנים. לעומת זאת, הפרעה בכרומוזומים 11, 11q- (18 אחוז) או 17 17p- (שבעה אחוזים), מנבאת תוחלת חיים ממוצעת של 79 ו-32 חודשים בהתאמה9.
סמנים פרוגנוסטים אלה מתוספים לסמנים קליניים ותיקים יותר, כגון מהירות הכפלת תאי CLL (הכפלה בפחות משנה - פרוגנוזה גרועה) ומידת הפיזור במח העצם (מן הקל אל הכבד: נודולרי, אינטרסטיציאלי, דיפוזי) ועוד רבים אחרים (נסקר ב-10) (טבלה 2).
טבלה 2. גורמים פרוגנוסטים ב-CLL
מספר הערות מתבקשות בהקשר הגורמים הפרוגנוסטים החדשים:
מחקרים רבים הראו את יכולתם של אותם גורמים לחזות מראש את מהלך המחלה גם בשלבים הראשוניים שלה (RAI נמוך או BINET A). ייתכן לכן שבעתיד יוכח כי החולה יוכל ליהנות מטיפול בשלב מוקדם יותר של מחלתו, באשר טיפול כזה יוכל לשפר את תוחלת חייו. שאלה זו נבדקת בימים אלה במחקרים מבוקרים במרכזים רבים בעולם.
למידע החדיש על ההפרעות הציטוגנטיות יש חשיבות רבה בהבנת הבסיס הגנטי של CLL כמו גם השלכות טיפוליות:
13q- היא כאמור ההפרעה הכי שכיחה ובעלת פרוגנוזה טובה יחסית. לאחרונה הראו ששני ה-microRNAs ,miR15 ו-miR16 ממוקמים על המקטע החסר של 13q-. נמצא ש-microRNAs אלה מדכאים את ביטוי האונקוגן bcl-2; התוצאה של ה-deletion היא ביטוי יתר של bcl-2 ב-CLL המקנה עמידות לאפופטוזי11.
11q- מבשר פרוגנוזה רעה. הגן המוטנטי באטקסיה-טלאנגיקטזה, ATM, נמצא על הזרוע החסרה ותפקידו כ- tumor suppressor gene ידוע. ייתכן שהשמטת גן זה קשורה למהלך היותר קשה של חולים אלה12.
17p- נמצא רק בשבעה אחוזים של חולי CLL בעת האבחנה, אך שיעורו עולה בהדרגה ככל שהמחלה מתקדמת. p53 נמצא כידוע על המקטע החסר, עובדה שגם כאן מסבירה את הפרוגנוזה הגרועה של חולים אלה12. הקושי הטיפולי מתבטא בעיקר בעמידות ל-alkylating agents ו-purine analogues, עמודי התווך של הטיפול ב-CLL. הצלחת טיפול משולב זה מותנית במנגנון אפופטוטי תלוי - p53 יעיל.
הגישה לטיפול בחולי CLL
ב-1996, קבוצת עבודה על CLL מטעם ה-NCI פרסמה קווי הדרכה לטיפול בחולי 13CLL. העיתון BLOOD פרסם ביוני 2008 עדכון של קבוצת עבודה שכללה את טובי מומחי ה (-CLL (International Workshop on CLL , ומעניין הדבר שהמסגרת הכללית של הגישה הטיפולית בחולים אלה לא השתנתה במהלך 12 השנים שחלפו14. על פי אותם קווי הדרכה, ההוריות לטיפול הן:
› החולה הסימפטומאטי.
› כשל של מח עצם (אנמיה, תרומבוציטופניה).
› תופעות אוטו-אימוניות שאינן מגיבות לסטרואידים.
› גודל טחול מעל 6 ס"מ או בלוטות מעל 10 ס"מ.
› פרוליפרציה מהירה של תאי CLL: מעל 50 אחוז בחודשיים או הכפלה בפחות מחצי שנה.
שאלת יסוד היא מתי יש צורך להתחיל לטפל בחולי CLL? הרי ידוע שחלק לא מבוטל של החולים לעולם לא יזדקק לטיפול. אכן, עדיין מקובל היום לא לטפל בחולה שאינו מבטא סימפטומים. בעבודות מבוקרות הראו שאין יתרון בטיפול על ידי chlorambucil לעומת טיפול באינבו בחולים אלה15. ייתכן שלאור טיפולים חדשניים והמידע על הגורמים הפרוגנוסטים החדשים, גישה זו תשתנה בעתיד והדבר נבדק, כאמור לעיל, במחקרים מבוקרים.
חולים תסמיניים או בשלב מתקדם לפי RAI זקוקים לטיפול. בחולים המבוגרים ובאלה אשר רמת התפקוד אינה מאפשרת טיפול אגרסיבי יותר, chlorambucil היא עדיין תרופת הבחירה. שיטת טיפול פשוטה היא מתן 5 מ"ג ליום למשך חודש עד מספר חודשים, עד השגת תגובה מרבית. ההפוגה יכולה להימשך חודשים עד שנים. קיימות גם צורות מתן אחרות.
בכלל החולים האחרים, פלודרבין (מקבוצת purine analogues) היא כנראה התרופה היעילה ביותר במתן יחיד (תגובה ב-71 אחוז מהחולים). הפרוטוקול המועדף כקו ראשון משלב פלודרבין עם ציטוקסן (שלושה ימים רצופים באשפוז יום, פעם בחודש, לארבעה עד שישה מחזורים). שיעור התגובה הוא 95 אחוז, תגובה מלאה - 24 אחוז וממוצע משך התגובה - כ-48 חודשים16.
סיבוך מסכן חיים ושכיח של פלודרבין הוא דלקת ריאות על ידי P.Carinii, וכל החולים זקוקים לכן ל-trimethoprim-sulfometoxazle מניעתי.
Keating וחבריו פרסמו תוצאות מחקר לא מבוקר המראה שיפור נוסף כאשר מוסיפים לשילוב של פלודרבין-ציטוקסן את הנוגדן המונוקלונלי rituximab (anti-CD20) - 70 אחוז תגובה מלאה. הנתון המדהים הוא שכאשר בודקים חולים אלה ל-MRD (minimal residual disease) בשיטת אפיון תאים עם שני הסמנים CD19\CD5, קרוב ל-50 אחוז מהחולים בטיפול ראשוני בפרוטוקול זה נמצאים בהפוגה מולקולרית מלאה17. פרוטוקול זה נבדק לאחרונה במחקרים מבוקרים. הנוגדן עדיין אינו מאושר בהוריה זו בסל התרופות הישראלי. כמו כן, עדיין לא ברור אם הנתונים האופטימיים יתורגמו גם לשיפור בתוחלת חיים
(overall survival).
בטיפול קו שני ניתן לחזור על אותן תרופות במידה שהוכיחו את יעילותן ומספיק זמן חלף עד לצורך בחידוש טיפול. במידה שתרופות הקו הראשון מוצו עד תום, ניתן לנסות פרוטוקולים חלופיים המשלבים מספר תרופות ציטוטוקסיות, כגון CHOP ונגזרותיו. תרופה חדשה שהראתה תגובה טובה ב-CLL ומאושרת בטיפול קו שני היא הנוגדן alemtuzumab )anti-CD52) שניחן ביתרון של יעילות בנוכחות סמן ציטוגנטי שלילי, המשרה בדרך כלל עמידות לטיפולים הסטנדרטיים. התרופה נחשבת ליעילה בעיקר לחיסול לימפוציטים בדם ובמח העצם, אך פחות על בלוטות גדולות מעל 3 ס"מ. מן הראוי להזכיר עבודות שהראו לאחרונה כי לנוגדן זה, כתרופה יחידה או בשילוב עם פלודרבין, גם היכולת להביא להפוגה מולקולרית (נסקר ב-18). נוגדן זה גורם דיכוי משמעותי של מערכת החיסון וסיבוך שכיח של alemtuzumab הוא זיהום או ריאקטיבציה של ציטומגלווירוס ( CMV ).
למרות ההתקדמות הרבה בטיפול התרופתי, הניסיון והמחקרים מראים שכאשר החולה הופך להיות עמיד לפלודרבין (עמידות מוגדרת כחוסר תגובה או התקדמות של המחלה בתוך חצי שנה מגמר הטיפול), כל יתר הטיפולים יביאו במקרה הטוב להקלה זמנית, אך בפועל הפרוגנוזה גרועה מאוד והחולה ימשיך להידרדר19.
מכאן לטיפול האולטימטיבי, שהופך ליותר ויותר שגרתי בשנים האחרונות והוא השתלת תאי אב אלוגנאית מתורם לאחר טיפול התניה לא מילואבלטיבי (קטן מינון). בשל תכונות CLL כמחלה עם התקדמות איטית, היא מתאימה לטיפול זה שהצלחתו מבוססת על היווצרות תגובת השתל נגד הלויקמיה
(graft versus leukemia), תגובה שנבנית בצורה הדרגתית במשך חודשים רבים.
השתלה עם טיפול מכין קטן מינון עדיפה על פני השתלה קונבנציונלית עם טיפול מכין גבה מינון (הכרוך בשיעור תמותה גבוה) ועל פני השתלה עצמית (שיעור תמותה בינוני אך ללא סיכויי ריפוי). תוצאות כמה סדרות מעודדות ומדווחות על הישרדות מעל שנתיים ללא סימני מחלה פעילה של יותר מ-50 אחוז מכלל המושתלים20.
לסיכום, במהלך השנים האחרונות חלו תמורות גדולות בכל הקשור ב-CLL, וזאת בעיקר במספר מישורים בעלי משמעות מעשית:
1. הנתונים האפידמיולוגים החדשים אשר חשפו את ה"משפחתיות" של CLL ואת קיום היחידה הקלינית החדשה המכונה MBL. נתונים אלה הם נקודת מוצא למחקרים רבים שמטרתם לגלות את הגן או הגנים הפועלים ב-CLL.
2. סיווגם של החולים לקבוצות פרוגנוסטיות. מחקרים מבוקרים בודקים את התועלת בטיפול בחולה האסימפטומטי בקבוצה עם הפרוגנוזה הגרועה.
3. מגוון פרוטוקולים טיפוליים חדשים שחלקם מבוסס גם על נוגדנים חד-שבטיים. טיפולים אלה מאפשרים היום להשיג הפוגה מולקולרית (MRD שלילי). עדיין לא ברור אם השגת יעד זה כשלעצמו יביא לשיפור בתוחלת החיים של החולים.
4. אפשרות של ריפוי מלא של חולי CLL הודות להשתלת תאי אב אלוגנאית עם פרוטוקולים קטני מינון, תוך נטילת סיכון שקול.
ד"ר אברהם קנלר, רופא בכיר, מערך המטולוגי, בית החולים שיבא.
תודה לפרופ. א. נגלר ולפרופ. ג. רכבי על הערותיהם המועילות