לוקמיה מיאלואידית כרונית - למ"כ (Chronic myeloid leukemia) - תוארה לראשונה בשנת 1845 על ידי Hugh Bennet והיא הלוקמיה הראשונה שאופיינה על ידי שינוי כרומוזומלי הידוע ככרומוזום פילדלפיה. שינוי זה הוא תוצאה של טרנסלוקציה בין הזרועות הארוכות של כרומוזומים 9 ו-22. למ"כ כוללת שלושה שלבים: שלב כרוני, שלב מואץ (Accelerated) ומשבר בלסטי. הטיפול בלמ"כ עבר שינוי מהפכני בשנים האחרונות עם הכנסתה לשימוש של התרופה Imatinib (או בשמה המסחרי גליבק) המהווה אבטיפוס לטיפולים ממוקדים.
קליניקה
כ-90 אחוז מהחולים מאובחנים בשלב הכרוני של המחלה. 45-20 אחוז מהחולים הם א-תסמיניים ומתגלים בבדיקת דם אקראית. ב-70 אחוז מהחולים, שהם תסמיניים באבחנה, התסמינים הנפוצים ביותר הם: עייפות, ירידה ביכולת ביצוע מאמץ, ירידה במשקל, אי נוחות בטנית והרגשת תיאבון מוקדמת (בשל הגדלת טחול) במשך מספר שבועות-חודשים טרם האבחנה. בבדיקה גופנית נמצא חיוורון וטחול מוגדל בכ-90-50 אחוז מהחולים. בספירת דם נמצאת נויטרופיליה עם תאים מיאלואידים לא בשלים בדם פריפרי, לפחות למחצית מהחולים יש ספירה לבנה > 100,000 תאים לבנים לממ"ק. בזופיליה ואאוזונופיליה הן נפוצות.
ציטוגנטיקה וביולוגיה מוליקולרית
אצל למעלה מ-90 אחוז מחולי למ"כ תאי מח העצם מכילים כרומוזום פילדלפיה (9;(t22, אשר הוא תוצאה של טרנסלוקציה בין שני הכרומוזומים. טרנסלוקציה זו גורמת למעבר אונקוגן ABL מכרומוזום 9 לכרומוזום 22, שם הוא מתחבר לגן BCR ליצירת אונקוגן כימרי, Bcr-abl. כיוון שמדובר בטרנסלוקציה מלאה, קטע מכרומוזום 22 עובר לכרומוזום 9, כך שכרומוזום פילדלפיה עצמו הוא למעשה כרומוזום 22 מקוצר. האונקוגן הכימרי הזה משועתק ל-mRNA ומתורגם לחלבון תפקודי בעל משקל מולקולרי של 210 קילו-דלתון (p210Bcr-abl).
חלבון זה פועל כאנזים טירוזין קינאז שמזרחן מספר תוצרים ציטופלזמתיים. פעילותו כטירוזין קינאז גורמת לשינויים בתהליכי התא הכוללים עידוד התרבות והתמיינות, הגברת הידבקות ועיכוב מוות תאי מתוכנת. התוצאה היא שלתאים חיוביים ל-Bcr-abl קיים יתרון הישרדותי על פני תאי אב אחרים ולבסוף הם השולטים במח העצם.
בדיקת FISH (Fluorescence in situ hybridization) נעשית על ידי היברידיזציה של מקטעי דנ"א המכילים את הגנים בעלי העניין BCR) ו-ABL) המסומנים בחומר פלואורוסנטי לכרומוזומי התא. בדיקת FISH היא בעלת רגישות של איתור תא נגוע בין 102-103 תאים בריאים.
בדיקת RT-PCR היא טכניקה אשר מאפשרת זיהוי כמויות קטנות של תעתיקי BCR-ABL עד לרגישות של תא חולה ב-106 תאים בריאים. שתי הבדיקות משמשות לאבחנת המחלה ולמעקב אחרי מחלה שארתית. שיטת RT-PCR כמותית היא השיטה הרגישה ביותר לזיהוי ולכימות מחלה שארתית (Minimal residual disease).
טיפול
Imatinib - זהו הטיפול הממוקד הראשון, אשר מעכב את חלבון ה-Bcr-abl על ידי קשירה לאתר קישור ה-ATP של החלבון ובכך מונע את זרחון החלבון והופך אותו לבלתי פעיל. למרות שתרופה זו מעכבת פעילות של טירוזין קינאז שמקודד על ידי ABL תקין, טיפול זה אינו מלווה בתופעות לוואי משמעותיות.
Imatinib, שאושר על ידי ה-FDA במאי 2001, היא אחת התרופות שאושרו במהירות הגבוהה ביותר על מינהל המזון והתרופות האמריקאי. כיום משמשת התרופה כקו טיפול ראשון סטנדרטי בלמ"כ. מחקרים Phase I/II הראו את יעילותה בחולים שלא סבלו או היו עמידים לאינטרפרון ובחולים בשלב המואץ.
מחקר IRIS (Phase III), שתוצאותיו דווחו לראשונה ב-2003, השווה טיפול ב-Imatinib וטיפול בשילוב של אינטרפרון אלפא ו-Cytarabine ב-1,061 חולים חדשים עם למ"כ. המחקר הראה יתרון ל-Imatinib בהשוואה לזרוע השנייה במספר פרמטרים: שיעור הפוגה המטולוגית מלאה, שיעור הפוגה ציטוגנטית משמעותית ומלאה, משך הזמן עד להתקדמות המחלה וסבילות לטיפול. אפילו חולים שהיו בקבוצת סיכון גבוהה (על פי מודלים פרוגנוסטים, כגון מדד Sokal) השיגו הפוגה ציטוגנטית משמעותית ב-80-70 אחוז בזרוע שטופלה ב-Imatinib.
הערכה של הפוגה מולקולרית (על ידי בדיקת PCR ל-Bcr-abl) כשנה לאחר תחילת הטיפול הראתה יתרון ל-Imatinib. 39 אחוז מהחולים בזרוע זו השיגו הפוגה מולקולרית מלאה בהשוואה לשני אחוזים בזרוע של אינטרפרון ו-Cytarabine. יש לציין כי שיעור ההפוגה המולקולרית הולך ועולה עם משך הטיפול ב-Imatinib. כיום, במעקב של 72 חודשים נמצא כי 65 אחוז מהחולים עדיין מטופלים בתרופה, 97 אחוז השיגו הפוגה המטולוגית מלאה, 89 אחוז השיגו הפוגה ציטוגנטית משמעותית עם הישרדות של 91 אחוז.
תופעות הלוואי של Imatinib הן ברובן נסבלות, כגון, ציטופניה, בצקת פריפרית, הפרעות במערכת העיכול, תפרחות והפרעה בתפקודי כבד אשר חוזרת לנורמה עם הפסקת השימוש בתרופה. במקרים רבים ניתן לחדש את התרופה ללא חזרה של הרעילות, אך במקרים אחרים יש להתייחס לכך כאי סבילות ולהציע לחולה תרופות חדשות המעכבות טירוזין קינאז. יש לציין כי היה דיווח על עשרה חולים אשר טופלו ב-Imatinib במינונים גבוהים ופיתחו אי ספיקת לב. אולם, סדרות גדולות של חולי למ"כ מטופלים ב-Imatinib הראו כי שיעור אי ספיקת לב היה דומה לשיעור באוכלוסיה הכללית.
עם הרחבת השימוש ב-Imatinib הופיעו מקרים של עמידות לתרופה. מרבית מקרי העמידות הנרכשת הם תוצאה של מוטציה נקודתית באזור הקישור לתרופה. במקרים אחרים נצפה ביטוי יתר של הגן ה-Bcr-abl. עמידות ל-Imatinib זוהתה כגורם עיקרי לכשלון התרופה בחולים בשלב הכרוני.
העלאת מינון, שילוב תרופות נוספות, תרופות חדשות אשר מעכבות טירוזין קינאז או השתלת מח עצם אלוגנאית הן דרכים אפשריות להתגבר על העמידות לתרופה.
תרופות דור שני של מעכבי טירזין קינאז
Nilotinib (השם במחקרים הקליניים AMN107) - מדובר בנגזרת של Imatinib שעברה שינויים כדי להגביר את אפיניות הקשירה לאתר קישור ה-ATP של החלבון Bcr-abl. בדומה ל-Imatinib, גם Nilotinib נקשרת לצורה הלא פעילה של החלבון, אך לעומת Imatinib, תרופה זו היא פוטנטית פי 30-20 ומתגברת על מרבית המוטציות העמידות ל-Imatinib, למעט T315I ו-Y253H. בנוסף לכך, nilotinib גם מעכבת חלבונים אחרים כגון PDGF-R (platelet dependent growth factor receptor)ו-c-kit. במחקרים phase I/II התרופה ניתנה לחולים עם כשלון או עם אי סבילות ל-Imatinib, עם הפוגה המטולוגית מלאה במרבית החולים ושיעור הפוגה ציטוגנטית משמעותית בכ-50 אחוז מהחולים לאחר שישה חודשי מעקב. תופעות לוואי עיקריות שנצפו הן: ציטופניה, תפרחות, עלייה בערכי ליפאז ותפקודי כבד והארכת QT.
Dasatinib (השם במחקרים קליניים BMS-354825) מעכב Abl קינאז השונה מ-Imatinib בכך שהוא יכול להיקשר לצורה הפעילה והבלתי פעילה של החלבון. כמו כן הוא מעכב של משפחת הקינאזות מסוג Src ו-Lyn ולכן מיוחס כמעכב דואלי. Dasatinib הוא פוטנטי פי 300 מ-Imatinib ונמצא יעיל כנגד מרבית המוטציות העמידות, למעט T315I ו-F317L. התרופה אושרה לשימוש על ידי ה-FDA בשנת 2006 לאחר מחקרים phaseI/II אשר הראו תגובה משמעותית בקרב חולים העמידים או בעלי אי סבילות ל-Imatinib.
תופעות לוואי עיקריות כוללות ציטופניה, הפרעות במערכת העיכול, תפרחות, בצקת פריפרית והופעת תפליט פלאורלי ופריקרידאלי, אשר לרוב חולף עם הפסקת השימוש בתרופה.
תרופות נוספות שנמצאות במחקר הן: bosutinib (מעכב src ,(abl ו-Inno-406 (מעכב abl ו-lyn).
תרופות דור שלישי של מעכבי טירזין קינאז
כיוון שמעכבי טירוזין קינאז דור ראשון ושני אינם פעילים כנגד תאי למ"כ המכילים מוטציה מסוג T315I, פותחו תרופות דור שלישי, כגון: MK-0457 - מעכב אורורה קינאז, אשר יעיל גם כנגד תאי למ"כ המכילים את המוטציה T315I ו-ON012380 - מולקולה קטנה החוסמת את אתר הקשירה שלabl.
גישה טיפולית
Imatinib הוא הטיפול הראשוני בחולי למ"כ בשלב הכרוני. מקובל לתת מינון סטנדרטי של 400 מ"ג לכל החולים. ניתן לשקול השתלת מח עצם אלוגנאית מאח מתאים בסיווג רקמות בילדים ובחולים שהם בסיכון גבוה לפי מדדים פרוגנוסטים (כגון SOKAL) ובסיכון נמוך להשתלה (לפי EBMT SCORE).
לאחר התחלת טיפול עם Imatinib, יש לבצע בדיקה ציטוגנטית על ידי בדיקת קריוטיפ (בדיקת כרומוזומים לנוכחות כרומוזום פילדלפיה) ובדיקת FISH כל שישה חודשים. כמו כן יש לבצע בדיקה מולקולרית על ידי PCR מדי שלושה חודשים.
תגובה אופטימלית היא השגת הפוגה המטולוגית מלאה (כלומר, נרמול ספירת הדם) בתוך שלושה חודשי טיפול, השגת הפוגה ציטוגנטית משמעותית (נוכחות כרומוזום פילדלפיה <35 אחוז מהתאים בבדיקת קריוטיפ) בתוך שישה חודשי טיפול, השגת הפוגה ציטוגנטית מלאה (היעלמות כרומוזומם פילדלפיה) בתוך 12 חודשים והשגת הפוגה מולקולרית משמעותית (PCR<0.1%) בתוך 18 חודשי טיפול.
לחולים אשר הוגדרו כבעלי חוסר סבילות ל-Imatinib, ניתן להציע תרופות מעכבות טירוזין קינאז מהדור השני: dasatinib או nilotinib.
לחולים אשר השיגו תגובה תת אופטימלית ל-Imatinib או כישלון, ניתן להציע במקרה הראשון העלאת מינון ה-Imatinib או תרופות מעכבות טירוזין קינאז מהדור השני, או במקרה האחרון, תרופות מהדור השני בלבד.
ניתן לשקול השתלה אלוגנאית בחולים שנכשלו עם Imatinib או עם תרופות המעכבות טירוזין קינאז מהדור שני.
בחולי למ"כ בשלב המואץ או במשבר בלסטי, ניתן אמנם להתחיל טיפול עם Imatinib אך במינונים גבוהים יותר מהמקובל בשלב הכרוני. אמנם חלק מהחולים מגיב, אך בדרך כלל מדובר בתגובה קצרת מועד, ולפיכך בחולים אלה יש לפעול בהזדמנות הראשונה להגעה להשתלה מח עצם אלוגנאית.
ד"ר רונית גוריון המכון ההמטולוגי ומרכז דוידוף, בית החולים בילינסון, מרכז רפואי רבין |