מיאלומה נפוצה

מסדרונות ארוכים יש בבית החולים. באמצעו של יום נקראתי אל מחוץ לחדרי. "דוקטור, אישה אחת נפלה במסדרון...". אישה, באמצע החיים, כבת 60, פנים נאות, שלוות, שוכבת על הרצפה ומשוחחת עימי בנעימות. רק נשימותיה הקטועות מסגירות את הכאב. מבט מהיר מסגיר גם את האבחנה: שבר בהומרוס המעוות את מבנה היד. מבט נוסף וסטיית הרגל מגלים את השבר בפמור. והיא, עדיין בשלווה, מדווחת לי על ההיסטוריה הרפואית שלה כדי שאוכל לפנותה למיון. "יש לי מיאלומה נפוצה כבר שלוש שנים, אני מטופלת אצל דוקטור… אולי כדאי להודיע לו...". השברים נותחו ואוחו, ולאחר מכן הוקרנו. הגברת ממשיכה בטיפולים, כאלה ואחרים. מחלה כרונית.

המיאלומה הנפוצה מצטרפת לקבוצה גדולה של גידולים המטולוגיים וסולידיים, שבהם מצליחה הרפואה המודרנית לשנות את ההיסטוריה הטבעית של המחלה בעזרת טיפולים חדישים, לא מעט בזכות חוקרים ישראלים. כמו בסרטן המעי הגס והלימפומות, לארסנל הריפוי הצטרפו טיפולים ביולוגיים מונחי מטרה, הפוגעים ספציפית בתא הסרטני. יתרה מכך, למלחמה במיאלומה הצטרף כלי נשק מיוחד במינו, מעכב הפרוטאוזום הראשון בשימוש קליני, שפותח בהסתמכות על מחקריהם של חתני פרס הנובל הישראלים הרשקו וצ'חנובר.

בישראל מאובחנים מדי שנה כ-250 חולים במיאלומה נפוצה, ועם עליית תוחלת החיים נמצאים כ-1,000 חולי מיאלומה בטיפול ובמעקב במחלקות ההמטולוגיות. מיאלומה מהווה כאחוז מכלל מקרי הסרטן בעולם ואחראית על כשני אחוזים ממקרי המוות מסרטן.

מיאלומה היא מחלה של מבוגרים, רוב הלוקים בה הם מעל גיל 70 שנה ורק פחות משני אחוזים מהמאובחנים הם צעירים מגיל 40 בעת האבחנה. גורם סיכון המדווח בספרות הוא חשיפה לקרינה מייננת, כפי שהודגם בניצולי הפצצה האטומית, בהם אובחנה מיאלומה בשיעור של פי חמישה מקבוצת בקרה, עם תקופה לטנטית של כ-20 שנה מהחשיפה. רדיולוגים, עובדים בתעשיה הגרעינית ואנשים שבמקצועם מתעסקים עם חומרים רדיואקטיביים, נמצאים בסיכון גבוה אף הם.

אבחנה והתבטאות קלינית

לאבחנה של מיאלומה נדרשות שתי בדיקות: חלבון חד שבטי בסרום שכמותו מעל 3.0 גרם ו/או תאי פלזמה חד שבטיים במח העצם המהווים מעל עשרה אחוזים.

במיאלומה אסימפטומטית, שאינה גורמת לפגיעה ברקמות, לא נהוג לטפל, כיוון ששלושה מחקרים פרוספקטיביים הראו שהטיפול אינו מאריך הישרדות. בין אבחנה של מיאלומה אסימפטומטית למיאלומה סימפטומטית חולפות בין שנה לשנתיים וחצי.

הסימנים והסימפטומים של מיאלומה נובעים ממעורבות ישירה של מח העצם או ממיקום של פלזמוציטומה במקומות שונים בגוף (כמו במוח, למשל), מהתמקמות ישירה של חלבוני הגידול באיברים שונים (לדוגמה בכליות), מהפרשת ציטוקינים על ידי התאים הממאירים ומאפקט הגידול על מערכת החיסון.

מחלה גרמית - כאבי עצמות מובילים לאבחנה בחלק ניכר מהחולים ונגרמים מהנגעים הליטיים האופייניים למיאלומה. שבר פתולוגי אינו אירוע נדיר באוכלוסיה זו, והנגעים מערבים את החוליות, הצלעות, הגולגולת וכן את עצמות הפמור וההומרוס.

אנמיה - נורמוציטית נורמוכרומית - שכיחה ביותר בחולי מיאלומה. כצפוי, מקורה מורכב ונובע לא רק מכיבוש מח העצם על ידי תאי הגידול אלא גם מהפרשה מקומית של ציטוקינים מעכבי אריתרופואזיס ומירידה בייצור האריתרופואטין בכליה. עייפות, חולשה ואף קוצר נשימה הם הביטוי הקליני השכיח אצל למעלה ממחצית החולים.

אי ספיקת כליות - כ-50 אחוז יאובחנו עם פגיעה כלייתית וקריאטינין מעל 2 מ"ג/ד"ל. הסיבה השכיחה ביותר לאי ספיקת כליות בחולי מיאלומה היא משקעים של שרשראות קלות בטובולים הגורמים לנפריטיס אינטרסטיציאלית (עמילואידוזיס). גורמים שכיחים נוספים הגורמים לפגיעה כלייתית הם היפרקלצמיה והיפרקלציאוריה המובילים לדיורזיס אוסמוטי, איבוד נוזלים ואזוטמיה פרה רנלית.

שימוש בנוגדי כאבים לא סטרואידלים, זיהומים, היפראוריצמיה, פגיעה בעקבות כימותרפיה, חומר ניגודי בהדמיה, משקעי סידן ואבנים בכליות, יכולים לגרום להחמרה בנזק הכלייתי.

היפרקלצמיה - הפרעה באיזון בין פעילות אוסטאוקלסטים לאוסטאובלסטים, הנגרמת מהפרשת ציטוקינים בסביבת הגידול ודומיננטיות של פעולת פירוק העצם על ידי אוסטאוקלסטים, מובילה לרמת סידן גבוהה בסרום. ל-25 אחוז מהחולים תהיה היפרקלצמיה במהלך מחלתם שתתבטא בבלבול, בעייפות קשה, בעצירות ובהקאה חוזרת. יתר סידן בדם הוא מצב חירום באונקולוגיה ודורש טיפול מהיר בנוזלים וביפוספונאטים.

זיהומים - בשל רמה נמוכה של נוגדנים תקינים, טיפול ממושך בסטרואידים ואימונוסופרסיה מכימותרפיה, קיים סיכון גבוה לזיהומים חיידקיים. ככל שהתגובה לטיפול טובה יותר, כך יורד הסיכון לזיהומים.

סיבוכים נוירולוגיים

Spinal cord compression מתרחש בכחמישה אחוזים מהלוקים במיאלומה, והוא נגרם מתמט של חוליה בשל מסת הגידול בתוכה. עמילואידוזיס יכול לגרום לפולינאורופתיה ופיזור לפטומנינגיאלי לתופעות נוירולוגיות ממקור - CNS. טיפול בתלידומיד, בורתזומיד ווינקריסטין, כולם נוירוטוקסיים, יכול להוביל לנורופטיות פריפריות שונות.

הפרעות קרישה וצמיגיות יתר - צמיגיות יתר נובעת מכמותו הגדולה של החלבון בסרום, והפרעות הקרישה נגרמות מטרומבוציטופניה, אורמיה ומשיבוש מנגנוני הקרישה על ידי החלבון החד שבטי. מובן ששימוש בקטטרים מרכזיים מהווה גורם יאטרוגני חשוב בהתהוות טרומבוזיס.

גורמים פרוגנוסטיים

החלוקה לשלבים פרוגנוסטיים, על פי Durie Salmon, נמצאת בשימוש זה מספר עשורים והיא עושה שימוש במדדים של עומס המחלה, רמת המוגלובין, רמת הגלובולינים בסרום ובשתן ונוכחות ממצאים ליטיים בעצמות, בשילוב עם תפקודי כליות ורמת הסידן. בשנת 2003 פורסמו על ידי Greipp וצוותו, ומיד לאחר מכן על ידי קבוצת ה-SWOG, מדדים פרוגנוסטיים המבוססים על רמת האלבומין ורמת Microglobulin B2 בסרום.

שינויים ציטוגנטיים מעידים על פרוגנוזה, כמו חסר של הזרוע הארוכה של כרומוזום 13 וטרנסלוקציה בין הכרומוזומים 4 ו-14, שניהם בעלי משמעות פרוגנוסטית גרועה.

טיפול במיאלומה נפוצה

טיפול יינתן רק במקרים שבהם המחלה סימפטומטית, וכיוון שנכון להיום הרפואה המודרנית אינה יכולה לספק ריפוי מלא למחלה, הרי שמטרות הטיפול הן ביסודן פליאטיביות: 1. השגת איכות חיים מרבית תוך שליטה על המחלה והשגת הפוגה ממושכת. 2. טיפול בסימפטומים. 3. הארכת משך החיים.

ההחלטה על תכנית הטיפול מתבצעת לאחר אבחנה והערכה פרוגנוסטית, כולל ציטוגנטיקה, ונשקלים גילו של החולה, יכולתו לעמוד בטיפול אגרסיבי והערכת הפרוגנוזה.

סטרואידים במינון קבוע עם כימותרפיה - הטיפול הראשוני שמטרתו הורדת מסת הגידול והשראת תגובה/הפוגה (אינדוקציה) יתבצע על ידי מתן משלב סטרואידים במינון קבוע עם כימותרפיה או עם תלידומיד. בחולים צעירים יתבצע לאחר מכן מיצוק (קונסולידציה) של התגובה על ידי כימותרפיה במינון גבוה עם תמיכה של תאי אב עצמיים (השתלת מח עצם עצמית), ולפרקים נשקלת אפילו חזרה על הפרוצדורה - לאחר דיון בין הרופא המטפל לחולה. בחולים מבוגרים, המיצוק מתבצע עם שילוב של מלפלן, תלידומיד וסטרואידים במתן פומי למשך חודשים מספר. התגובה לטיפול גבוהה ונעה בין 25 אחוז ל-70 אחוז, תגובה מלאה או חלקית. עם סיום טיפול המיצוק ניתן לצפות להפוגה של המחלה למשך חציוני של שנתיים וחצי.

ב-15 השנים האחרונות הוכחה הארכת חיים בחולי מיאלומה בעקבות הטיפולים החדישים המתוארים ופחתה התמותה במהלך הטיפול בכימותרפיה במינון גבוה בשל שיפור ברפואה התומכת בשלב הפנציטופניה.

השתלה עצמית - הטיפול מאריך חיים ומאריך הפוגה לעומת טיפולים אחרים. קיימת שאלה האם יש לערוך השתלה אחת או שתי השתלות מיד זו אחרי זו? שני מחקרים פרוספקטיביים הדגימו יתרון קליני להשתלת מח עצמי כפולה, ובמיוחד במי שלא השיג הפוגה מלאה אחרי השתלה ראשונה.

השתלה אלוגנאית - הרבה תקוות נתלו בטיפול המביא להפוגה ארוכת טווח ואף לריפוי, אך מדובר בטיפול רעיל, עם כ-30 אחוז תמותה. הטיפול הוא אופציה לקבוצת חולים קטנה, שמותנית במציאת תורם מתאים. להבדיל מהשתלה בלוקמיה, גם לאחר טיפול אגרסיבי זה המחלה נשנית.

תרופות חדשות

תלידומיד ולנלידומיד - תלידומיד, אותה תרופה שתיזכר לדיראון עולם בשל השפעתה הטרטוגנית על עוברי נשים הרות שנטלו אותה כנגד בחילה וכתרופה לשינה בשנות ה-50, היא היום אבן בסיס בטיפול במיאלומה נפוצה. התלידומיד גורמת לדאון רגולציה ולאפופטוזיס של תאי מיאלומה, ומעכבת פוטנטי של אנגיוגנזיס. ייתכן שחלק ניכר מפעולתה על תאי המיאלומה קשור בהשפעתה על המיקרו סביבה של הגידול. תופעות הלוואי של התלידומיד הן כמובן הסיבות שבעטיין היא ניתנה בעבר. רוב החולים סובלים מישנוניות ומעצירות. מתן ארוך טווח גורם לנוירופטיה שעלולה להיות בלתי הפיכה. בשילוב עם סטרואידים אובחנו כחמישית מן החולים עם טרומבוזיס.

לנלידומיד (רבלימיד) - נגזרת של תלידומיד, פוטנטית יותר ובעלת השפעות אימונומודולטוריות. פרופיל תופעות הלוואי שלה בטוח יותר ואט אט מתרחב השימוש בתרופה זו כנגד מיאלומה.

בורטזומיד (וולקייד) - S26 אינהיביטור של פרוטאוזום. אחד השחקנים החשובים במיאלומה הוא האן.אף קפא בי, שצריך להיקשר לדנ"א ואז משפעל מסלולי שגשוג תאיים. האן.אף קפא בי קשור לחלבון המעכב אותו וזקוק לפרוטאוזום כדי לבטל את הקשר. אם הפרוטאוזום מעוכב, נעכב את פירוק המעכב של אן.אף קפא בי, כי אז, בהיותו קשור, אינו יכול להפעיל את מסלולי השגשוג. הוא גורם למוות של תאי המיאלומה עם תגובה של 30 אחוז (!) בחולים שמחלתם עמידה או נשנתה אחרי טיפול. בשילוב עם תרופות אחרות נמצאה תגובה של 80 אחוז ולאור יעילותו הרבה, הבורטזומיד נבדק כעת למתן בקו טיפולי ראשון.

טיפול תומך - טיפול פליאטיבי בעל חשיבות עליונה בחולי מיאלומה, ובשל כאבי עצמות על רקע מעורבות גרמית, ניתן לכל החולים עם ממצאים גרמיים טיפול קבוע בביפוספונאטים. לביפוספונאטים תפקיד חשוב במניעת שברים פתולוגיים ובהורדת היארעות היפרקלצמיה. במקרה של שבר פתולוגי, ניתן לבצע קיבוע פנימי עם קרינה לאחר מכן לאזור המחלה, ובמידה שקיים נגע כואב, ניתן להקרין את האזור.

איזון כאבים אגרסיבי מעלה את איכות החיים של החולים ומאפשר המשך תפקוד יומיומי. אנמיה דורשת אף היא טיפול, ומומלץ לתת גורמי גדילה המטופואטיים ברמת המוגלובין נמוכה מ-10מ"ג/ד"ל.

לסיכום, מיאלומה נפוצה נתפשת כיום כמחלה כרונית עם תוחלת חיים של שנים. הרפואה המודרנית שינתה את ההיסטוריה הטבעית של המחלה, וכעת נמדדת תוחלת החיים בשנים ארוכות, עם איכות חיים סבירה עד טובה. תרופות נוספות צצות חדשות לבקרים ומשפרות את ההישרדות. קיימים נסיונות למצוא דרכים נוספות להילחם במחלה באמצעות חיסון, עירור המערכת החיסונית כנגד הסרטן ומציאת תרופות חדשות שיתקפו את תאי הסרטן באופן ספציפי, ונראה כי שינויים רבים יחולו בשנים הקרובות במערכה נגד המיאלומה.

תמונה 1: שבר פתולוגי על רקע של נגע ליטי גדול בטיביה





ד"ר מירב בן דוד, המערך האונקולוגי, בית החולים ע"ש שיבא, תל השומר