אנמיות דיסאריתרופואטיות תורשתיות

אדת הינה קבוצת מחלות תורשתיות (ממוספרות I-VII) של יצירה בלתי תקינה של תאי דם אדומים (דיסאריתרופואזיס), המאופיינת באריתרופואזיס בלתי יעילה כמנגנון העיקרי של חסר הדם (אנמיה). האתיולוגיה אינה ידועה. קיימת שונות בין הסוגים השונים של המחלה מבחינת מורפולוגית תא האב האריתרואידי (אריתרובלסט) במח-העצם. קיימים שישה סוגים עיקריים של אדת ומספר תיאורי מקרה של צורות מיוחדות נוספות. אדת II הינה הצורה השכיחה ביותר, אדת III הינה הצורה הלא משפחתית הנדירה ביותר. הגנים האחראים לסוגים השונים מופו, כפי שניתן לראות בטבלה הבאה:



לצורך החלטה טיפולית, יש להגדיר את סוג האדת ולהעריך את חומרת חסר הדם והסיכון לסיבוכים בחולה הבודד. האפשרויות הטיפוליות הינן:

● טיפול תומך

● מעקב אחר מחסני הברזל על מנת להחליט על טיפול בסופחי ברזל

● אינטרפרון אלפא באדת I

● כריתת הטחול (ספלנקטומיה) באדת II

אדת CDA I) I)

דווחו כ-200 חולים בספרות הרפואית, 70 מהם בדרום הארץ, באזור באר-שבע. כמו כן, תוארו מספר מקרים במערב אירופה ואגן הים התיכון, בערב הסעודית, הודו ויפן.

התמונה הקלינית כוללת: חסר דם חמור אשר לעיתים מתפתח מוקדם בתקופה הניאונטלית (60 אחוז), צהבת המוליטית, הגדלת טחול (ספלנומגליה), הגדלת כבד (הפטומגליה), דיסמורפיזם בעיקר של האצבעות ועודף ברזל (IRON OVERLOAD) עם התפתחות המוסידרוזיס משנית שסיבותיה: ספיגה עודפת של ברזל במעיים ומתן מוצרי דם. תוארו מספר ילודים עם לחץ ריאתי מוגבר.

במשטח דם היקפי, ניתן לראות תאי דם אדומים בגדלים שונים ובצורות שונות(Anisopoikilocytosis) . בכ-13 אחוז מהמקרים יכולה להופיע ירידה במספר טסיות הדם (טרומבוציטופניה), אשר חולפת לאחר מספר שבועות. רמת הרטיקולוציטים נמוכה ביחס לאנמיה. ניתן לראות גרגור בזופילי בתוך תאי הדם האדומים - basophilic stiplling.

בבדיקת מח-העצם ניתן לראות גשרי כרומטין בין גרעיני האריתרובלסטים, היפרפלזיה של השורה האדומה עם שינויים דיספלסטיים.

במיקרוסקופ אלקטרוני הכרומטין של האריתרובלסט מופיע בצורת "גבינה שווצרית" (swiss cheese).

באלקטרופורזה של חלבוני ממברנת התא האדום, נמצאה ירידה ב-band 4.1.

כפי שנאמר לעיל, הגן למחלה ממוקם על כרומוסום 15q14.1-15.3.

בחולים בדואים מדרום הארץ נמצאה מוטציה נקודתית 3238C>T. באזורים שונים בעולם נמצאו מוטציות שונות.

האבחנה באוכלוסיה החשודה נעשית ע"י זיהוי הגן המוטנטי למחלה CDAN I (בארץ, מבוצעת הבדיקה במעבדתה של ד"ר חנה תמרי, במרכז הרפואי שניידר). ילודים עם אדת I נזקקים לעירויי דם. בגיל הילדות והבגרות צריכת הדם יורדת והצורך בעירויי דם יורד.

אדת CDA II) II)

בספרות הרפואית דווחו כ-300 חולים, רובם בדרום איטליה, צפון מערב אירופה, אפריקה והודו. התמונה הקלינית כוללת: אנמיה בינונית, צהבת המוליטית לסירוגין, ספלנומגליה, הפטומגליה והתפתחות פרוגרסיבית של עודף ברזל (המוסידרוזיס משנית), עם שחמת הכבד (בכ-20 אחוז מהחולים). בניגוד לאדת I, דיסמורפיזם הוא נדיר. דווח על פגיעה בעמוד השדרה ופיגור שכלי במקרים נדירים. אבני כיס מרה נדירות במחלה זו.

בדם היקפי, רמת הרטיקולוציטים נמוכה ביחס לאנמיה, אנאיזופויקילוציטוזיס בינונית וגרגור בזופילי.

במח-העצם ניתן לראות היפרפלזיה של השורה האדומה עם אחוז גבוה של אריתרובלסטים דו-גרעיניים.

במיקרוסקופ אלקטרוני ניתן לראות שלפוחיות מאורכות לאורך הממברנה הפלסמתית של האריתרובלסטים, שהם למעשה שאריות של רטיקולום-אנדופלסמי.

באלקטרופורזה של חלבוני ממברנת התא האדום, נמצא 3 band צר.

מבחנים סרולוגיים המסייעים לאבחנה: מבחן HAM הבודק הרס התאים האדומים בסביבה חומצית בנוכחות סרום נורמלי ולא עם סרום עצמי. מבחן זה חיובי באדת II. תגובה שלילית במבחן sucrose lysis test. אגלוטינציה של תאי הדם האדומים בנוכחות נוגדנים anti I.

הגן למחלה נמצא על כרומוסום 20q11.2.

בתקופה שלאחר הלידה, כ-10 אחוז יזדקקו לעירויי דם. במקרים מתאימים, ניתן להקטין את צריכת הדם ולשפר את חסר הדם ע"י כריתת הטחול.

אדת CDA III) III)

הנדירה מבין הצורות העיקריות VI-I. דווחו מספר חולים בספרות הרפואית בשוודיה ובארה"ב. התמונה הקלינית מתבטאת באנמיה קלה, ללא עלייה משמעותית ברטיקולוציטים, לעתים ספלנומגליה. קיימת נטייה לניוון הרשתית וממאירויות (לימפומות מסוג T ו-HODGKIN'S).

חסר הדם הוא נורמוציטי.

במח-העצם, קיימת היפרפלזיה של השורה האדומה ונוכחות של אריתרובלסטים ענקיים רב-גרעיניים (10-12 גרעינים).

במיקרוסקופ אלקטרוני נצפו שינויים לא ספציפיים.

מבחן HAM שלילי. אגלוטינציה עם anti I חיובית.

הגן האחראי למחלה נמצא על כרומוסום 15q22 .



אדת CDA IV) IV)

סוג זה, מאופיין באנמיה קשה הדורשת עירויי דם כבר בלידה. התמונה הקלינית מצטיינת בספלנומגליה כבר בגיל הילדות. השינויים בשורה האדומה מתאפיינים בקריורקסיס ושינויים מגלובלסטיים. התאחיזה הגנטית איננה ברורה והתורשה הינה אוטוסומלית רססיבית.

אדת CDA V) V)

בסוג זה של אדת, אין למעשה חסר דם או חסר דם קל ביותר. MCV תקין או מעט גבוה. ספלנומגליה דווחה במספר משפחות. רמת הבילירובין הבלתי ישיר גבוהה במקצת. במח-העצם היפרפלזיה של השורה האדומה.

התורשה יכולה להיות אוטוסומלית רססיבית דומיננטית או קשורה לתאחיזה בכרומוסום X. המקרים הראשונים דווחו בישראל. המחלה כונתה בשם Primary shunt hyperbilirubinaemia.

אדת CDA VI) VI)

צורה זו מאופיינת באריטרוציטוסיס ניכרת ללא אנמיה.

במח-העצם ניתן לראות שינויים מגלובלסטיים בשורה האדומה בנוכחות רמות תקינות של חומצה פולית וויטמין B12 בסרום.

אדת CDA VII) VII)

תוארו 3 חולים עם אנמיה קשה, המחייבת עירויי דם כבר בלידה.

במח-העצם השורה האדומה היפרפלסטית. במיקרוסקופ אלקטרוני נראים גופיפים המזכירים שקיעת שרשרות אלפא בבטא-טלסמיה. במקרים אלו, יש לשלול נשאות לטלסמיה אצל ההורים.

טיפול

כמוזכר לעיל, הטיפול הוא בעיקרו תומך ע"י מתן מוצרי דם. מומלץ לתת מוצרי דם רק כאשר ישנה ירידה משמעותית ברמת ההמוגלובין. כמו כן, יש לעקוב אחר מחסני הברזל על מנת להחליט על מתן טיפול בתרופות סופחות ברזל, באותם מקרים בהם קיימת עלייה פרוגרסיבית של רמות הברזל. זאת, בכדי למנוע התפתחות המוסידרוזיס משנית. התרופה סופחת הברזל המוכרת ביותר הינה דפרוקסמין. טיפול בדפריפרון במחלות אלו לא דווח בספרות אך ברמה העקרונית ניתן להשתמש גם בתרופה זו, אשר יתרונה בכך שהיא ניתנת בכדורים דרך הפה.

באדת I מתן אינטרפרון אלפא הביא לעלייה משמעותית בהמוגלובין. באדת II כריתת הטחול במקרים מסויימים הביאה לשיפור חסר הדם ולירידה בצריכת הדם. הטבה דווחה גם במקרים מסויימים של אדת III. כריתת הטחול לא הועילה באדת I.

דווחו מספר מקרים של הצלחה בהשתלת תאי אב מתורם מבני המשפחה באדת I ובאדת II.

סיכום

מדובר בקבוצת מחלות הטרוגניות המתאפיינת בחסר דם המוליטי, כאשר הסיבוך העיקרי והחשוב שלה הוא המוסידרוזיס משנית. הגן CDAN I באדת I זוהה והחלבון המקודד על-ידו זוהה כ-codamin1.

אין עדיין הבנה של המנגנון המולקולרי האחראי למחלות אלו. זיהוי הגנים השונים והחלבונים המקודדים על-ידם, יביא להבנה טובה יותר של תהליך התפתחות המחלה ותפקודו התקין של התא האדום.



מיקרוסקופ אלקטרוני של CDA I  : אריטרובלסט דו גרעיני עם מעטפת הגרעין בצורת  "swiss chees "


אירטרובלסט רב גרעיני ב - CDA -II


אריטרובלסטים דו-גרעינים וגשרי כרומטין בן גרעיני אריטרובלסטים ב-CDA I

פרופ' יוסף קפלושניק, מנהל מחלקה המטולוגית ואונקולוגית ילדים, המרכז הרפואי אוניברסיטאי סורוקה, באר שבע

עזרה בעריכת הכתבה ובצילום התמונות ד"ר תקוה ירמיהו, המעבדה ההמטולוגית, המרכז הרפואי אוניברסיטאי סורוקה, באר שבע