בניגוד לדעה הרווחת בציבור, המרכיב התורשתי במחלות סרטן אינו שכיח. הנטייה התורשתית לסרטן מתקיימת במיעוט מקרים של מחלות סרטן שכיחות כגון סרטני שד, ערמונית, מעי גס ועוד.
הערכות שונות באוכלוסיות מגוונות, רב-לאומיות, מציינות שבכ-20% ממקרי סרטן מעי הגס יש מרכיב תורשתי ואילו בסרטן שד וסרטן שחלות בכ-5%-10% ממקרי המחלה קיימת נטייה תורשתית לסרטן1. באוכלוסיות לאומיות ובאוכלוסיות מבודדות, המרכיב התורשתי בתחלואה בסרטן יכול להיות בסדר גודל גבוה. יהודים ממוצא אשכנזי, הינם הדוגמה הידועה והמוכרת. שכיחות המוטציות בגנים BRCA האחראיים לנטייה תורשתית מולדת לסרטן שד ולסרטן שחלות באוכלוסיה יהודית אשכנזית, מגיעה לכ-22.5% ואילו שכיחות המוטציה I130K בגן APC האחראית לתסמונת (Attenuated familial polyposis coli) FAP ונטייה מולדת לסרטן מעי גס, מגיעה לכ-6% באוכלוסיה יהודית אשכנזית3. 26%-41% ממקרי סרטן השחלות בנשים יהודיות אשכנזיות, נגרמים כתוצאה ממוטציות בגנים 4BRCA.
במרבית מקרי הסרטן השכיחים המרכיב התורשתי אינו חד-גני, אלא תוצאה של יחסי גומלין בין הגנים השונים בעלי חדירות (penetrance) נמוכה ובין הגנים לסביבה. כך, בנטייה תורשתית לסרטן שד, רק כמחצית מהמקרים נגרמים כתוצאה ממוטציה בגן בודד5. בסרטן מעי גס תורשתי פחות משליש המקרים הינם תוצאה של מוטציה בגן בודד3.
סרטנים תורשתיים ולא תורשתיים
מחלות סרטן אשר התפתחו כתוצאה מנטייה תורשתית שונות במאפיינים אפידמיולוגיים, מורפופתולוגיים וקליניים מסרטנים לא תורשתיים. בעוד שסרטנים לא תורשתיים מופיעים בגיל מבוגר יחסית, סרטנים כתוצאה מנטייה תורשתית מופיעים באוכלוסיות צעירות יותר. כך, גיל חציון משוכלל של הופעת סרטן מעי גס בתסמונת HNPCC (Hereditary non-polyposis colorectal cancer) הינו 43 שנים, ואילו גיל חציון משוכלל של הופעת סרטן מעי גס ספוראדי הינו 63 שנים3. רוב גידולי העור במחלת Xeroderma pigmentosum מופיעים לפני גיל 30, להבדיל מגיל הופעתם המבוגר של הגידולים הלא תורשתיים6. שילוב של חדירות גבוהה והורשה אוטוזומלית דומיננטית של הגנים האחראיים לנטייה תורשתית לסרטן, גורם לכך שבכל דור במשפחה בעלת נטייה תורשתית לסרטן יהיו מקרים של המחלה (תופעת Pedigree segregation). יש להיות ערים לכך שבחלק מהתסמונות של הנטייה התורשתית לסרטן, יכולים להופיע סוגי סרטן שונים. לדוגמה, במשפחה עם תסמונת HNPCC יכולים להיות מקרים של סרטן רירית הרחם, סרטן רירית הקיבה יחד עם מקרי סרטן מעי גס.
סרטן תורשתי מתאפיין גם בתכונות מורפופתולוגיות ומולקולריות שונות מסרטן לא תורשתי. כך, סרטן מעי גס של תסמונת HNPCC נוטה להופעה בחלקו הימני של מעי גס. הפוליפים בהם צומח סרטן מסוג זה, מתאפיינים בתאים בעלי התמיינות גרועה והסננה על ידי לימפוציטים, דבר שאינו שכיח במקרי סרטן לא תורשתיים. תאי סרטן מעי גס בתסמונת HNPCC מתאפיינים בתופעה של אי יציבות של מיקרוסטליטים, הנובעת מפגם באחד ממנגנוני שמירה על יציבות DNA (פרטים בהמשך)3. סרטן שד כתוצאה ממוטציה ב-BRCA1 מתאפיין בשכיחות מוגברת של תאים בעלי התמיינות גרועה, ריבוי מיטוזות, מוטציות שכיחות ב-p53, היעדר ביטוי קולטן לאסטרוגן והיעדר הכפלת גן של Her2 7(Triple negative) . מכלול זה של מאפיינים יכול להיות גם במקרי סרטן לא תורשתי, אך הוא אינו שכיח.
כשעולה חשד לנטייה תורשתית לסרטן, יש לתעד את כל מקרי הסרטן במשפחה המורחבת (לפחות 3 דורות). התיעוד אמור לכלול סוגי סרטן, מקומות אנטומיים של סרטן, גיל הופעת הסרטן, ביטויים לא ממאירים של תסמונות הסרטן (דיסמורפיזם, נגעים בעור במקרה של תסמונת Cowden, אנגיומות ברשתית במקרה של תסמונת von Hippel - Lindau וכד'). במקרה ועולה חשד לנטייה תורשתית לסרטן, מומלץ להפנות את החולה (Proband) לשירות גנטי המתמחה בייעוץ אונקולוגי. יש להימנע מלהפנות את החולה ישירות למבדקים מעבדתיים המוצעים למכביר לאוכלוסיה נרחבת על ידי חברות מסחריות. כדי להעלות את ה-Pretest probability של המבדק הגנטי, ניתן לברור את האוכלוסיה הנבדקת על ידי שימוש בהנחיות של איגודים רפואיים מקצועיים וארגונים שונים (כמו ההנחיות של רשת מרכזי סרטן כוללניים בארצות הברית, ה-NCCN, להפניה לבדיקת נטייה תורשתית לסרטן שד ו/או שחלות8, קריטריוני אמסטרדם ובתזדה (Bethesda) להערכת סיכוי ל-HNPCC3 וכד'), או בשימוש במודלים מתמטיים של הערכת סיכון לקיום פגם בגן9,10. שימוש בכלים אלה מחייב לדעת את מגבלותיהם.
לפני ההפניה לייעוץ גנטי יש להסביר לחולה ולמשפחתו על משמעות המחלה ומשמעות הייעוץ, ולהחתים את החולה ואת חברי משפחתו המעוניינים בייעוץ על טופס הסכמה מדעת. יש להדגיש באזני החולה ובני משפחתו, שלצד התועלת הצפויה מידיעת הנטייה התורשתית לסרטן, עלול להיגרם נזק. השימוש האפשרי בידיעת הפגם הגנטי הגורם לסרטן מצד הרשויות וגורמים מסחריים, בהיעדר חקיקה ברורה וחד-משמעית האוסרת על הפליה על רקע גנטי, כמו גם היעדר אכיפה יעילה, עלול להיסב נזק רב לחולה ולמשפחתו.
יציבות גנומית ומנגנוני שמירה על יציבות גנומית
סרטן נגרם כתוצאה משינוי במבנה של דנ"א. השינוי במבנה הכימי של בסיסי הדנ"א (נוקליאוטידים) נובע מפעולה של גורמים חיצוניים ופנימיים. קרינה מייננת, חומרים קרצינוגניים, נגיפים קרצינוגניים, תרכובות מחמצנות שנוצרות כתוצאה מפעילות מטבולית תקינה, גורמים לשינוי במבנה של כמיליון נוקליאוטידים ביום מתוך שלושה מיליארד נוקליאוטידים של הגנום האנושי11. פרט לשינוי במבנה הנוקליאוטידים, יכול להיגרם נזק מבני לדנ"א דוגמת שבר/חתך של גדיל אחד או שבר של שני גדילים בו-זמנית. אם לא מתוקנים, השינויים במבנה הנוקליאוטידים והשברים של גדילי הדנ"א עלולים לפגוע בהכפלת דנ"א ו/או ביטוי חלבונים שונים בתא. כשמצטברות מספיק מוטציות בגנים של החלבונים האחראיים לגדילה, חלוקה ומות התא, התא עלול להפוך לסרטני. למנגנוני תיקון דנ"א יש ערך חיוני במניעה של טרנספורמציה של תא רגיל, לתא סרטני. כשהמנגנונים האלה אינם פועלים כתוצאה ממוטציה נרכשת או מולדת, מתפתחת נטייה תורשתית לסרטן.
מנגנוני תיקון דנ"א
קיימים שישה מנגנוני תיקון דנ"א (לפרטים נוספים מומלץ לעיין בסקירות מצוינות של 12Hoeijmakers JH ובפרקים רלוונטיים בספרי לימוד של Ian Tannock וחבריו ושל Robert Weinberg 13,14):
› תיקון ישיר של הנזק (direct reversal repair)
› חיתוך ותיקון של בסיס פגום (base excision repair, BER)
› חיתוך ותיקון של נוקליאוטיד פגום (nucleotide excision repair, NER)
› תיקון אי-דיוק של פעולת אנזימי הכפלת דנ"א (mismatch repair, MMR)
› תיקון של שבר דנ"א דו גדילי באמצעות רקומבינציה הגמולוגית (homologous recombination, HR)
› תיקון של שבר דנ"א דו גדילי באמצעות חיבור לא הומולוגי של קצוות דנ"א (non-homologous end-joining, NHEJ)
תיקון ישיר של הנזק
תיקון ישיר של נזק לנוקליאוטיד מתבצע ללא חיתוך דנ"א וללא צורך בייצור דנ"א חדש. כך, אנזים MGMT (methyl guanine methyl transferase) מסוגל לתקן מתילציה בעמדה 6 של גואנין (methyl-O6-guanine). נוכחות מתיל-גואנין, אם לא מתוקנת, גורמת למוטציה בגדיל הנגדי של דנ"א: בזמן הכפלת דנ"א כתוצאה מהטעיית דנ"א פולימראז במקום ציטידין קומפלמנטרי, יהיה בגדיל הנגדי תימידין. כך, מתילציה של גואנין באמצעות מתן חד פעמי של N-methyl-N-nitrosurea לחולדה גרמה להחלפת ציטידין בתימידן בקודון 12 בגן של H-ras, ובהמשך להופעת אדנוקרצינומה של שד15. ביטוי יתר של אנזים MGMT מקנה עמידות לפעולת alkylating agents כגון temozolomide. כתוצאה מכך חולי גליובלסטומה אשר מטופלים ב-temozolomide חיים יותר, כאשר הגן ל-MGMT אינו מתבטא כתוצאה ממתילציה של הפרומוטור שלו16.
חיתוך ותיקון של בסיס פגום
חיתוך ותיקון של בסיס (BER) מחומצן כתוצאה מפעילות מטבולית תוך-תאית וקרינה מייננת חיצונית כולל מערכת של מספר אנזימים הפועלים בתיאום לחיתוך בסיס פגוע, הוצאה של שייר א-פוריני או א-פירימידיני של הנוקליאוטיד, והחלפתו בנוקליאוטיד חדש על בסיס תבנית של גדיל דנ"א נגדי.
חיתוך ותיקון של נוקליאוטיד פגום
חיתוך ותיקון של נוקליאוטיד (NER) פגום כתוצאה מקרינה על סגולית מתבצע על ידי מערכת אנזימים הכוללת יותר משלושים חלבונים הפועלים בתיאום לזיהוי נוקליאוטיד פגום, פתיחת דנ"א דו גדילי במקום בו יתבצע תיקון, חיתוך קטע דנ"א הכולל בתוכו נוקליאוטיד פגום וייצור דנ"א חסר על בסיס תבנית של גדיל דנ"א נגדי. מערכת NER כוללת מספר אנזימים אשר החסר שלהם גורם להופעת תסמונת xeroderma pigmentosum. החולים בתסמונת זו, פרט להיותם רגישים לקרינה על סגולית (ולאו דווקא לקרינה המייננת), מפתחים סרטני עור (קרצינומות קשקשית ובזלית ומלנומה) בגיל צעיר, בדרך כלל לפני גיל שלושים.
תיקון אי-דיוק של פעולת אנזימי הכפלת דנ"א
מנגנון תיקון אי-דיוק של פעולת אנזימי הכפלת דנ"א ורקומבינציית דנ"א (MMR) כולל לפחות שישה אנזימים (ראה ציור מס' 1). מטרתם להחליף בסיסים לא תואמים בדנ"א אשר נוצרו כתוצאה מטעות בפעולתם של אנזימי הכפלה ותיקון דנ"א. הטעות יכולה להתבטא בחיבור נוקליאוטיד לא נכון, שלא מסוגל להתחבר לנוקליאוטיד תואם בגדיל הנגדי של דנ"א (תופעת base-base misrepair) או בקיום נוקליאוטידים עודפים או נוקליאוטידים חסרים הגורמים לתופעה של insertion-deletion loop. על אף היותם אנזימים אמינים מאוד (high fidelity), דנ"א פולימראזות עלולות לטעות. הסיכוי לטעות עולה כשדנ"א פולימראז פועל באזורים בהם יש רצפים חוזרים של TTTT או CACACA הקרויים מיקרוסטליטים (microsatellites). כשמנגנון ה-MMR אינו פועל, נוצרת תופעת אי-יציבות של מיקרוסטליטים (microsatellite instability), המתבטאת בגדלים שונים של גדילי דנ"א באזור המיקרוסטליטים. את תופעת אי יציבות המיקרוסטליטים קל לזהות באמצעות הכפלת דנ"א בתגובת שרשרת של פולימראז (PCR) ופירוק הדנ"א על ידי אנזימי רסטריקציה בעלי אתרי חיתוך הנמצאים באזור המיקרוסטליט, והשוואת תוצרי פירוק בין דנ"א נורמלי ולדנ"א בו יש אי יציבות של מיקרוסטליטים. ציור 1. Mismatch repair) MMR). (לפי13, עם שינויים) בתיקון אי-דיוק של פעולת אנזימי הכפלת דנ"א המתבטאת באי יציבות של מיקרוסטליטים, משתתפים שישה חלבונים אשר מתחברים למכלולים. ביותר ממחצית מקרי HNPCC יש מוטציה ב-Mlh1, בכ-40% מהמקרים יש מוטציה ב-Msh2 ובכ-10% יש מוטציה ב-Msh6. מוטציות ב-3 חלבונים אחרים של MMR, נדירות. ידועות מעל ל-300 מוטציות בגנים ל-MMR הגורמים ל-HNPCC. המוטציות בחלבוני MMR קיימות גם במקרים של סרטן מעי גס לא תורשתי.בבדיקה גנטית ל-HNPCC ניתן לבדוק תופעת אי יציבות של מיקרוסטליטים, ו/או לקבוע בצביעה אימונוהיסטוכימית של תאי הגידול האם חסר אחד מחלבוני ה-MMR השכיחים בתסמונת זאת (Mlh1, Msh2). לאחר קביעת החלבון החסר, ניתן לקבוע את המוטציה על ידי ריצוף הדנ"א של הגן.
שישה אנזימי MMR יוצרים 3 מכלולים הטרודימריים הפועלים לתיקון דנ"א (ראה ציור מס' 1): Msh2 מסוגל להתחבר ל-Msh6 ליצירת מכלול MutSα המזהה אתרי אי התאמת בסיסי דנ"א ואת ה-insertion-deletion loops. Msh2 מתחבר ל-Msh3 במכלול MutSβ המסוגל לזהות בעיקר את ה-insertion-deletion loops. המכלולים הללו מתחברים להטרודימר נוסף, MutL המורכב מחלבונים Mlh1 ו-Msh3 (MutLα) או MutL .(MutLβ) PMS2 מגייס אנדונוקליאזות, דנ"א פולימראזות ε ו-δ ודנ"א הליקאזות לתיקון הדנ"א. חסר מולד בחלבוני MMR עלול לגרום לסרטן מעי גס תורשתי.
כיצד חוסר מולד ב-MMR גורם לסרטן מעי גס?
מתברר, שמספר חלבוני מפתח בתהליך קרצינוגנזה של סרטן מעי גס, כגון APC ,K-ras ,TGFβRII ואחרים, מכילים בתוכם מיקרוסטליטים3. שינוי במיקרוסטליטים עלול לגרום ל-frameshift mutation ולחסר חלבונים אלה (כמו APS) או ביטוי יתר שלהם (כמו K-ras). חסר בחלבוני MMR שכיח גם בסרטני מעי גס לא תורשתיים. במקרים אלה הפרומוטר של אחד מחלבוני ה-(Mlh1) MMR עובר השתקה על ידי מתילציה. יש לציין במקרה זה שמאפייניו הקליניים והמורפופתולוגיים של סרטן מעי גס לא תורשתי דומים להפליא למאפייני 18HNPCC. עוד פרט מעניין, הנוגע למנגנון ה-MMR בסרטני מעי גס לא תורשתי, מתייחס לכך שהיעדר MMR מקנה עמידות יחסית של תאי סרטן לציספלטין19. MMR מגביר את הנזק הנגרם לדנ"א על ידי ציספלטין, דבר הגורם לעצירת מחזור התא ומוות התא. מאידך, היעדר אי יציבות של מיקרוסטליטים משמש כסמן פרוגנוסטי חיובי של רגישות סרטן מעי גס לטיפול משלים ב-5-fluorouracil ו-leucovorin 20.
שני מנגנוני תיקון הדנ"א הנותרים עוסקים בשברים של שני גדילי דנ"א. השבר הדו-גדילי נוצר בדרך כלל כתוצאה מקרינה מייננת, נזק חמצוני כתוצאה מפעילות מטבולית תוך תאית, ניסיון לא מוצלח לתקן שבר בגדיל אחד והכפלה לא תקינה של קצוות הכרומוזומים (טלומרים). אם לא מתוקן כהלכה, השבר הדו-גדילי גורם לעצירת מחזור התא ומוות התא במקרה הטוב, ובמקרה גרוע יותר להתמרה סרטנית. זיהוי השבר הדו-גדילי בדנ"א מתבצע על ידי מכלול חלבוני, כאשר השחקן המרכזי בו הינו חלבון ATM מקבוצת phosphatidylinositol 3-kinase, שהתגלה ואופיין על ידי פרופ' יוסף שילה וקבוצתו מאוניברסיטת תל אביב17.
תיקון של שבר דו גדילי באמצעות רקומבינציה הגמולוגית
בעקבות שבר דו גדילי בדנ"א ATM מזרחן את עצמו או החלבונים האחרים המשתתפים בתיקון דנ"א ועצירת מחזור התא, כגון BRCA1, PK, CHK2, p53 ואחרים. ATM מזורחן ופעיל יוזם שתי פעולות חשובות מאוד: עצירת מחזור חלוקת התא בשלביו המוקדמים (שלב G1 ו-S) (ראה ציור מס' 2), ועוזר בגיוס חלבוני תיקון השבר הדו-גדילי של דנ"א. ציור 2. מנגנון תיקון שבר דו-גדילי בדנ"א (לפי13, עם שינויים).קו אדום – הפעלה, קו כחול מקווקו – עיכוב. שבר של שני גדילים של דנ"א כתוצאה מקרינה מייננת או קרינה על סגולית, מעורר סדרת תגובות כימיות בהן פרוטאין קינאזות דוגמת ATM ו-ATR מזרחנות חלבוני מפתח במנגנוני תיקון דנ"א ובקרה על מחזור חלוקת התא. ATM מתחבר יחד עם MRE11, RAD50 ו-NBS1 לשבר דו-גדילי בדנ"א. לאחר התחברות לדנ"א, ATM מזרחן את עצמו ואת ה-BRCA1 המשתתף יחד עם ATM בזיהוי ויזום של תיקון השבר הדו גדילי. בנוסף, ה-ATM מזרחן את ה-CHK2 (פרוטאין קינאז בעצמו) ואת ה-SMC1 .SMC1 משתתף בעצירת מחזור חלוקת התא בשלב S.ATM ו-CHK2 מזרחנים p53 וגורמים לעצירת מחזור התא בשלבים G1 ו-p53 .S מגביר ייצור p21WAF. p21WAF מעכב פוטנטי של מחזור חלוקת התא על ידי עיכוב של מכלול D-cyclin - cyclin dependent kinase 4 (cdk4). מכלול חלבוני זה במצבו הפעיל מזרחן את ה-Rb. Rb מזורחן מתפרק מגורם שיעתוק (transcription factor) פוטנטי E2F המעודד ייצור חלבונים הגורמים להתקדמות מחזור חלוקת התא משלב G1 לשלב S. בנוסף, ATM מעכב את ה-MDM2 – המעכב של CHK2. p53 מעכב CDC25A, פוספאטאז אשר מפעיל cdk4 המשתתף בהתקדמות מחזור התא משלב G1 לשלב CHK2. S גם מעכב את ה-CDC25C המפעיל את ה-cyclin dependent kinase 1 המשתתף בהתקדמות מחזור חלוקת התא משלב G2 לשלב של מיטוזה (M). קרינה על סגולית מעוררת תיקון דנ"א ועתירת מחזור התא במנגנון בו משתתף ATR (ATM and rad-3-related) המזרחן את ה-CHK1, אשר כמו CHK, מזרחן ומעכב את ה-CDC25C .
מנגנון תיקון של שבר דנ"א דו גדילי באמצעות רקומבינציה (שחלוף) הגמולוגית (HR) פעיל בעיקר בשלבים S ו-G1 של מחזור חלוקת התא. התחברות מכלול של חלבוני NBS1, MRE11 ,RAD50 לשבר דו גדילי, מייצרת קצוות "דביקים" של דנ"א המסוגלים להתחבר, בסיוע חלבונים נוספים, לדנ"א של הכרומטיד ההומולוגי. לאחר יצירת קצוות דביקים והתחברות חלבונים, כמו RPA, RAD52, RAD54 ו-RAD51, נוצר מבנה של חלבון-דנ"א מורכב מאוד המסוגל להתחבר לדנ"א של הכרומטיד ההומולוגי, אשר ישמש בתבנית לייצור דנ"א חסר. התפקיד המכריע בתהליך זה שייך לחלבון RAD51, אשר מתחבר לדנ"א בסיוע של BRCA2.
תיקון של שבר דו גדילי באמצעות חיבור לא הומולוגי של קצוות דנ"א
חיבור לא הומולוגי של קצוות דנ"א (NHEJ) מתחיל על ידי פרוטאין קינאז DNA-PK ומתבצע על ידי חלבוני Artemis, NBS1, MRE11, RAD 50, XRCC4 ו-DNA ligase IV. להבדיל מתיקון הומולוגי של הדנ"א, החיבור הלא הומולוגי מכניס שינויים ברצף הדנ"א, ועל כן פחות מדויק, במיוחד אם הדבר מתבצע באזור מקודד של הגן.
פרט לחשיבות של שני מגנוני תיקון שבר דו גדילי בתיקון נזקים לאחר קרינה מייננת וקרינה על סגולית, רקומבינציה הומולוגית וחיבור קצוות לא הומולוגי חיוניים לתיקון שינויים בדנ"א שנגרמו כתוצאה מתרכובות כימיות כמו alkylating agents וציספלטין. מתברר, שהיעדר BRCA1, חלבון מפתח של שני מגנוני תיקון הללו, הופך את תאי גידול השד לרגישים במיוחד לציספלטין21, ואילו עיכוב מסלול פעולת BRCA1 על ידי מעכבי פרוטאין קינאזות H-9 ,alsterpaullone ,wortmannin ו-curcumin הופכים את תאי גידול סרטן השד וסרטן השחלות בעלי עמידות נרכשת לציספלטין לרגישים לציספלטין שוב22. כמו-כן, מבחן סטטיסטי רב-משתנים של 205 חולות בסרטן שחלות הצביע על פרוגנוזה טובה יותר של חולות בסרטן שחלות בעלות מוטציה ב-BRCA1. לחולות אלו היו שיעורי הישנות ותמותה קטנים יותר בהשוואה לחולות ללא מוטציות ב-23BRCA1. מחברי עבודה זו, מייחסים פרוגנוזה טובה יותר בחולות סרטן שחלות בעלות מוטציה ב-BRCA1 לרגישות מוגברת של מחלתם לציספלטין, אשר ניתן גם כטיפול משלים וגם כטיפול לפני הניתוח. אף על פי שהרגישות המוגברת של תאי סרטן שד ושחלות עם חסר BRCA1 לתכשירי פלטינה ידועה לפחות 7 שנים, עיון באתר אמריקאי של ניסויים קליניים, clinicaltrials.gov, מלמד שעד היום לא נערך ניסוי קליני אשר התייחס לנושא זה. כך, מעניין יהיה לבדוק האם הכללת תכשירי פלטינה בטיפול משלים בחולות לאחר ניתוח לסרטן שד בעלות מוטציה ב-BRCA1 יתרום להצלחת הטיפול? על חשיבות קורלאציה קלינית לתצפיות מעבדתיות מלמדת הסוגיה של הרגישות לקרינה של נשאיות מוטציה ב-BRCA1 וחולות סרטן שד בעלות מוטציה ב-BRCA1. לכאורה, ניתן לחשוב שהיעדר פעילות BRCA תגרום לרגישות יתר לנזקי קרינה טיפולית וגם להופעת סרטנים מושרי קרינה. מתברר, שהקשר בין מוטציות ב- BRCA רגישות לקרינה וליכולת של הקרינה המייננת לגרום למוטציות אינו פשוט כלל. בעוד שאין ויכוח על חשיבות BRCA1 ו-BRCA2 בתהליכי תיקון דנ"א לאחר השבר הדו גדילי24, מספר עבודות מעבדתיות וקליניות הצביעו על היעדר רגישות לקרינה במקרה של מוטציות ב-BRCA. כך, Baeyens A וחבריו השוו את הרגישות לקרינה המייננת של הלימפוציטים מדמן של עשרים חולות סרטן שד ו-12 נשאיות בריאות בעלות מוטציות ב-BRCA ללימפוציטים של 78 נשים בריאות, ללא מוטציה. הם לא ראו הבדל ברגישות לקרינה (אשר נמדדה ביכולת ליצור מיקרונוקלאי לאחר מנת קרינה של 2 גריי ו-3.5 גריי בקצב גבוה ובקצב נמוך) בין הלימפוציטים של נשים בעלות מוטציות ב-BRCA וללימפוציטים של נשים ללא מוטציה25. מחקר זה, מצטרף לסדרה של מחקרים קליניים אשר לא מצאו הבדל ברגישות של נשאיות מוטציות ב-BRCA לקרינה מייננת בצורת ממוגרפיה או צילומי חזה או לקרינה טיפולית25-27.
כך, בעשרים ושתיים חולות סרטן שד מאוסטרליה, אשר פיתחו תגובה עורית קשה לקרינה מונעת לשד לאחר כריתת גוש לא נמצאו מוטציות ל-BRCA כלל26. בנוסף, המחקר האפידמיולוגי של Goldfrank D וחבריו על 160 נשאיות מוטציה ב-BRCA בארה"ב לא הצביע על הקשר בין הקרינה של הממוגרפיה לסיכוי לפתח סרטן שד27. מאידך, מחקרים אחרים מצביעים על נטייה מסוימת של נשאיות מוטציות ב-BRCA לפתח סרטן שד, כתוצאה מקרינה ברמה נמוכה בצורת צילום חזה28.
מרבית מקרי הסרטן התורשתיים נובעים מפגם מולד בגן של חלבון המשתתף בתיקון דנ"א (ראה טבלה מס' 1). רוב תסמונות חסר במנגנוני תיקון דנ"א הן נדירות, דבר המצביע על חיוניות מנגנונים אלה להתפתחות תקינה של העובר. שתי קבוצות תסמונות חסר דנ"א שכיחות מאחרות - תסמונת סרטן מעי גס תורשתי לא פוליפואידי (HNPCC) וסרטן שד ושחלות תורשתי. לחלק מהתסמונות, יש מאפיינים לא סרטניים הקשורים בתפקיד של מנגנוני תיקון דנ"א בפעילות של מערכות שונות כגון מערכת החיסון, התפתחות עוברית וכד'. כך, אטקסיה בחולי אטקסיה-טלאנגיאקטזיה נובעת ממוות מוקדם של תאי Purkinje במוחון. מותם של תאים אלה, נובע מאי יכולתם לתקן דנ"א לאחר נזק חמצוני הנובע ממטבוליזם13.
טבלה 1. תסמונות של נטייה תורשתית לסרטן בהן קיימת אי יציבות גנומית, כתוצאה מפגם במנגנוני תיקון של דנ"א. פרט לתסמונת סרטן שד ושחלות ו-hereditary non-polyposis colorectal cancer) HNPCC), תסמונות של נטייה תורשתית לסרטן נדירות ובדרך כלל אוטוזומליות דומיננטיות. בחלק מהתסמונות מתקיימים ביטויים לא-סרטניים כגון טלאנגיאקטזיות ב-ataxia telangiectasia, עור יבש של xeroderma או שינויים בעצמות השלד באנמיה של Fanconi, המאפשרות אבחון קליני של התסמונת
לסיכום: הנטייה התורשתית לסרטן אינה שכיחה. היא יכולה לנבוע מאי יציבות בגנום הנגרמת כתוצאה מחסר במנגנוני תיקון דנ"א. סרטן שד ושחלות תורשתי יכול להיגרם כתוצאה מחסר פעילות של חלבוני BRCA המשתתפים בתיקון שבר דו גדילי של הדנ"א, ואילו סרטן מעי גס תורשתי יכול להיגרם כתוצאה מחסר במנגנון המתקן את האי-דיוק של פעולת אנזימי הכפלת דנ"א. חסרים אלה במנגנוני תיקון דנ"א, אחראיים לתכונות אפידמיולוגיות, קליניות, מורפופתולוגיות, מעבדתיות ומולקולריות המאפיינות את הסרטנים התורשתיים והמייחדות אותם מסרטנים לא תורשתיים.
ד"ר מרק שילקרוט, המחלקה האונקולוגית, הקריה הרפואית ע"ש רמב"ם, חיפה
הרשימה הביבליוגרפית שמורה במערכת : הנטייה התורשתית לסרטן אינה שכיחה. היא יכולה לנבוע מאי יציבות בגנום הנגרמת כתוצאה מחסר במנגנוני תיקון דנ"א. סרטן שד ושחלות תורשתי יכול להיגרם כתוצאה מחסר פעילות של חלבוני BRCA המשתתפים בתיקון שבר דו גדילי של הדנ"א, ואילו סרטן מעי גס תורשתי יכול להיגרם כתוצאה מחסר במנגנון המתקן את האי-דיוק של פעולת אנזימי הכפלת דנ"א. חסרים אלה במנגנוני תיקון דנ"א, אחראיים לתכונות אפידמיולוגיות, קליניות, מורפופתולוגיות, מעבדתיות ומולקולריות המאפיינות את הסרטנים התורשתיים והמייחדות אותם מסרטנים לא תורשתיים. הרשימה הביבליוגרפית שמורה במערכת : הנטייה התורשתית לסרטן אינה שכיחה. היא יכולה לנבוע מאי יציבות בגנום הנגרמת כתוצאה מחסר במנגנוני תיקון דנ"א. סרטן שד ושחלות תורשתי יכול להיגרם כתוצאה מחסר פעילות של חלבוני BRCA המשתתפים בתיקון שבר דו גדילי של הדנ"א, ואילו סרטן מעי גס תורשתי יכול להיגרם כתוצאה מחסר במנגנון המתקן את האי-דיוק של פעולת אנזימי הכפלת דנ"א. חסרים אלה במנגנוני תיקון דנ"א, אחראיים לתכונות אפידמיולוגיות, קליניות, מורפופתולוגיות, מעבדתיות ומולקולריות המאפיינות את הסרטנים התורשתיים והמייחדות אותם מסרטנים לא תורשתיים. הרשימה הביבליוגרפית שמורה במערכת: הנטייה התורשתית לסרטן אינה שכיחה. היא יכולה לנבוע מאי יציבות בגנום הנגרמת כתוצאה מחסר במנגנוני תיקון דנ"א. סרטן שד ושחלות תורשתי יכול להיגרם כתוצאה מחסר פעילות של חלבוני BRCA המשתתפים בתיקון שבר דו גדילי של הדנ"א, ואילו סרטן מעי גס תורשתי יכול להיגרם כתוצאה מחסר במנגנון המתקן את האי-דיוק של פעולת אנזימי הכפלת דנ"א. חסרים אלה במנגנוני תיקון דנ"א, אחראיים לתכונות אפידמיולוגיות, קליניות, מורפופתולוגיות, מעבדתיות ומולקולריות המאפיינות את הסרטנים התורשתיים והמייחדות אותם מסרטנים לא תורשתיים. הרשימה הביבליוגרפית שמורה במערכת |