סרטן השד בגברים - לא שכיח , אך גם לא נדיר

סרטן השד בגברים הוא מחלה בלתי שכיחה, אם כי לא נדירה. בשונה מנשים, סרטן השד בגבר מופיע בגיל מבוגר יותר ובדרך כלל מאובחן בשלב מתקדם יותר של המחלה. הסתמנות המחלה בגברים מבחינה ביולוגית דומה לזו שבנשים, והפרוגנוזה דומה אף היא בכל הקשור לנסיבות המחלה. הטיפול העיקרי הוא כריתה מלאה של השד, אם כי תואר מקרה של חולה בן 44, שעבר ניתוח משמר לאחר כריתת הגוש הסרטני מאחורי הפיטמה. הטיפול בקרינה והטיפול התרופתי המשלים, דומים למקובל בנשים.

"ההסטוריה" של המחלה

העירנות והמודעות למחלת סרטן השד בגברים מועטות ביותר, בגין הדעה הקדומה שסרטן השד פוגע בנשים בלבד.

התיעוד הראשון של המחלה בגבר הופיע בפפירוסים שהתגלו על ידי Edwin Smith ושתוארכו כ-3,000 שנה לפנה"ס. דיווחים נוספים על מחלה זו ניתנו על ידי Francisco Arceos (1573-1493), Ambroise Pare (1590-1510), ו-Fabricius Hildanus (1619-1537). את התיאור הקליני המפורט הראשון חיבר Poirier בשנת 1883 ומאז דווח על המחלה על ידי חוקרים נוספים.

אפידמיולוגיה

סרטן השד בגברים נדיר יחסית: הוא מהווה 2%-0.38% מכלל השאתות הממאירות בקרב גברים בהשוואה ל-23% בקרב נשים, ובסך הכל 2.4%-1.7% מכלל סוגי סרטן השד. בישראל, דווח בין השנים 1997-1980 על 470 גברים שלקו בסרטן השד. סרטן השד מהווה 0.2%-0.1% מכלל הסיבות לתמותה מסרטן בגברים. גיל החולים במחלה זו נע בין 93-5 שנה, ממוצע הגילאים הוא 67-65 שנה, והשכיחות של סרטן שד דו-צדדי הוערכה בשיער של 1.4%.

Zani וחב' מתארים מקרה ראשון מאובחן היסטופתולוגית ב-lipoblastoma אצל תינוק בן 13 חודשים.

Cutuli מציין שמעל 35% הם גברים מבוגרים.

Crew וחב' מצאו שכיחות גבוהה של סרטן השד אצל הגבר מקרב שחורי העור באוכלוסיית מחקר של אוניברסיטת קולומביה בניו-יורק.

גורמים אטיולוגיים לסרטן השד בגברים

לא ניתן להצביע על אטיולוגיה ברורה לסרטן השד בגברים, אך הועלו מספר השערות המבוססות על מקרים בחולים ושכיחות סרטן השד בקבוצות סיכון מוגדרות. קיימות קבוצות המצויות בסיכון מוגבר למחלה, כגון רווקים, יהודים, גברים שלקו במחלת שד טבה (benign) או בפתולוגיה באשכים, וכן עם עבר של טיפול בקרינה לבית-החזה.



הפתולוגיה

סוגיה שנויה במחלוקת היא האם סרטן השד בגברים-(Male Breast Carcinoma) MBC שונה מבחינה קלינית ופתולוגית מסרטן השד בנשים
 (Female Breast Carcinoma) FBC. כל הסוגים ההיסטופתולוגיים הקיימים בסרטן שד בנשים דווחו גם בגברים, בכלל זה סרטן האבוביות
 (Lobular carcinoma), הנדיר מאד בגברים, לעומת כ-8%-5% בנשים. הסיבה לנדירות סוג זה של סרטן היא היעדר אוניות ובלוטות חלב בשד הגבר. אולם יוצאי-דופן הם גברים המקבלים טיפול באסטרוגן ברמות חריגות (עקב קבלת טיפול הורמוני לסרטן הערמונית או בגין תיסמונת קליינפלטר).

המיון והסיווג ההיסטולוגי בגברים ובנשים זהה - לשלוש דרגות:

1. התמיינות טובה (Well differentiated).

2. התמיינות בינונית (Moderately differentiated).

3. ללא התמיינות (Undifferentiated).

הסיווג ההיסטופתולוגי השכיח הוא Invasive or ductal carcinoma, שבו לוקים כ-90% מהחולים.

מחלת פג'ט בשד בגברים היא נדירה מאד, ועד כה ידוע על 32 דיווחים בלבד מהספרות הרפואית בנושא, לעומת שכיחות של 5%-1% מכלל הנשים הלוקות בסרטן השד.

סוגים נוספים הם:

Giant & spindle cell, Myxoliposarcoma, Small cell carcinoma, Cystosarcoma phylloidis, Apocrine carcinoma, sarcoma & Fibrosarcoma.

(Ductal Carcinoma In Situ) DCIS בשד הגבר היא מחלה לא שכיחה. שיעור התהוות המחלה הוא כ-7% (טווח 17%-0%) בגברים לעומת 25%-20% בנשים.

Torres וחב' מתארים שני חולי סרטן שד בגברים עם ממצא בארובות העיניים מהסוג ההיסטופתולוגי, infiltrative duct carcinoma. הביטוי הקליני היה דיפלופיה ופרופטוזיס.

McQueen וחב' מתארים חולה עם סרטן השד בגבר עם שני מוקדים ראשוניים של סרטן באותו שד.

Cutuli ממליץ בסרטן שד אצל הגבר על ביצוע Sentinel lymph node בשאת מעל 2 ס"מ או יותר. הוא מוסיף וכותב שגודל השד ומעורבות קשריות הלימפה הם המנבאים הטובים לחזרה מקומית ופיזור גרורתי.

Squillaci וחב' מתארים מקרה ראשון של Nodular fascilitis בשד אצל הגבר.

סמנים פרוגנוסטיים

הואיל וסרטן השד בגברים נותר מחלה לא שכיחה, עיקר הידע קשור לביולוגיה של המחלה, למהלכה הטבעי ולגישות טיפול שנלקחו מהטיפול בנשים הלוקות בסרטן השד.

קולטנים לאסטרוגן ולפרוגסטרון

הקולטנים הללו בסרטן השד בנשים מדווחים בשכיחות של %30-%70 (ER, PR או שניהם). לעומתם, הימצאות ER מדווחת ב-91% ו-PR ב-Rayson .96% וחב' ניסו להעריך את דרגת ההתבטאות והערך הפרוגנוסטי של קולטנים לאסטרוגן (ER), קולטנים לפרוגרסטרון (PR), קולטנים לאנדרוגנים (AR) ,cyclin D1, HER-2/neu, p53, bcl-2 ו-MIB-1
בקבוצת חולים גברים עם סרטן השד. ברוב השאתות נמצאו (54%-77%) PR, (92%-75%) ER, (95%) AR ו-bcl-2 (94%).

Haraldsson וחב' סרקו את כל אזורי הקידוד ל-(Androgen Receptor) AR עבור מוטציות ב-34 גברים שחלו בסרטן שד. לא נמצאו מוטציות בשורות הנבט ל-AR, אך מספר החזרות ל- AR polyglutamine נטה להיות נמוך יותר בקרב נשאי המוטציה.

הסמנים p53/ ( HER-2/neu) c-erB-2

Wick וחב' השוו בין סרטן השד בשלב נמוך (MBC) לעומת סרטן ממוקם בשד אצל האישה (FBC) על-פי מדדים היסטולוגיים, אימונוהיסטוכימיים וציטומטריים. בקבוצת ה-MBC (גברים) נכללו 10 חולים ובקבוצת ה-FBC (נשים) נכללו 75 חולות תואמות שלב. מבין המדדים הציטומטריים נבדקה הפלואידיות של הדנ"א והתבטאות האונקופרוטאין (HER-2/neu) c-erb-2 וחלבון p53 ולא נמצא הבדל בין המינים. כן נמצא הבדל סטטיסטי משמעותי בנגעים מדרגה 3 בשלב מוקדם, כשכל ה-MBC's על כל שלביהם הושוו עם FBC's דומים. שיעור ההיוותרות בחיים ל-5 שנים לשלבים I ו-IIa 68% ו-60% ל-MBC ו-FBC, בהתאמה.

במחקר אחר דווח, שהסמנים p53 ו-c-erb-B-2 נמצאו ב-46% וב-39% מהקרצינומות בגברים, בהתאמה. כן נמצא מתאם בין צפיפות כלי הדם הקטנים בשאת לפרוגנוזה גרועה.

הגורם הגנטי

בניתוח גנטי-מולקולתי נגרס, שהגן ל-BRCA ממלא תפקיד חשוב בסרטן שד בגברים עם אנאמנזה משפחתית של המחלה, אך מוטציות ב-BRCA2 נמצאו גם בגברים חולים ללא אנאמנזה של סרטן השד, כפי שנמצא במחקרם של Araldsson וחב'.

Araldsson וחב' בדקו את כל אזורי הקידוד ל-BRCA2 עבור מוטציות ב-23 גברים שחלו בסרטן שד ללא אנאמנזה משפחתית של המחלה. חמש מוטציות שונות ב-BRCA2 אותרו ב-7 מתוך 34 החולים (21%), ומקור כל המוטציות היה בשורות הנבט. 3 חולים נשאו את אותה מוטציה (elG4186) שאותרה מוקדם יותר בשתי משפחות שבדיות, שנשים רבות בהן לקו בסרטן השד. תוצאות ניתוח ההפלוטיפ תמכו בקיומה של שושלת משותפת שנשאה את המוטציה 4186delG. מוטציה אחת (6503delTT) נמצאה בגבר שנשא COOH-terminal polymorphic (Lys3326ter) stop codon.

הגן האחראי לסרטן השד הוא הגן ל-BRCA2 על פני כרומוסום 12q12-13. במשפחות רבות עם תאחיזה (linkage) ל-(BRC2-linked families) BRCA2 אותרו גברים שלקו בסרטן השד.

עדויות ספורות קושרות את הימצאות מוטציה בגן BRCA1 לסרטן השד בגבר. דווח על שתי משפחות (דנית ואמריקאית), שמספר החולות בסרטן השד בהן קשור ככל הנראה במוטציה זו, ובשתיהן דווח על גברים שלקו אף הם במחלה. בדיווח גרמני פורט על מקרה נדיר של Lobular carcinoma בגבר, שבו זוהתה מוטציה שאינה מוכרת בגן ל-BRCA1.

Machado וחב' בדקו 210 משפחות עם סיכון גבוה לגלות בסרטן השד/שחלות. 17 משפחות היו חיוביות למוטציה C 156-157 insAlu.

במחקר שבוצע בישראל, נמצא כי מוטציות בשורת הגנים BRCA2/BRCA1 גורמות לסרטן השד בגברים, וקבוצת סיכון עיקרית היא אשכנזים עם אנאמנזה משפחתית של המחלה.

Satrsm-Hoang ואחרים מדגישים שחולה בסרטן שד אצל הגבר חייב במעקב צמוד ורצוף משום האפשרות לסרטן שד שני-ראשון או לסרטן ראשוני נוסף.

בדיקות עזר לאיבחון

בדיקת הממוגרפיה יכולה לסייע באבחנה מבדלת בין דדנות השדיים
 (Gynecomastia) לבין סרטן השד. סימנים רדיולוגיים כוללים גוש מוגדר היטב, צדדי לפיטמה, שוליים חדשים ולעיתים עם הסתיידויות קטנות, בהשוואה לדדנות השדים, הנראים כגוש עגול, סדיר וסימטרי מאחורי הפיטמה. הועלו ארבעה מדדים לדדנות השדיים כפי שאלה מודגמים בממוגרפיה: 1) צינוריות מורחבות 2) שגשוג הצינוריות המחקות אדנוזיס 3) צינוריות קטנות עם שיגשוג המשתית 4) החלפה בריקמת שומן בלבד.

Dershaw וחב' מציינים את הסימנים הממוגרפיים לממאירות השד בקרב גברים: גוש עם הסתיידויות חשודות, הסתיידויות חשודות ללא גוש, משיכה לאחור של הפיטמה, שריעות קישריות-לימפה ועוד. המחברים דיווחו על חולה שעבר כריתת שד ובממוגרפיה נמצא שאת (Tumor) סמויה בשד השני, שלא אותרה. במישוש בבדיקה ידנית. עם זאת, למרות שבסדרות שונות דווח על שיעור איבחון של 90%-80% מהשאתות בממוגרפיה, הרי שהשיעור הנמוך של השאת בגברים אינו מצדיק ביצוע ממוגרפיה כבדיקת סקר.

Hires ו-Jcw מדגישים שממוגרפיה בגברים יכולה להיות לעזר בהנחיית ביופסיה למסה חשודה.



טיפול

הניתוח המקובל כיום הוא כריתה נרחבת מעוצבת (Modified radical mastectomy).

למרות הדעות השונות, ניתוחים משמרי שד, המקובלים בנשים (כגון Lumpectomy) אינם אפשריים בגברים עקב מיעוט רקמת שד ושכיחות גבוהה למיקום מרכזי של השאת תחת הפיטמה.

במחקר שבוצע לאחרונה בMemorial Sloan-Kettering הודגם, כי ניתן להתקין דגימה מבלוטת הזקיף (Sentinel node biopsy) בגברים החולים בסרטן השד בשלבים הראשונים של המחלה, בדומה לפעולה המבוצעת בנשים, תוך השגת תוצאות טובות.

הטיפול האונקולוגי

הטיפול האונקולוגי לאחר הניתוח תלוי בדירוג המחלה ומסווג לטיפול ברדיותרפיה, לטיפול בכימותרפיה ולטיפול הורמוני.

רדיותרפיה - טיפול זה ניתן על פי רוב לאחר הניתוח. על פי דיווחים שונים הוא מקטין את ההישנות המקומית, אולם אינו משפיע על שיעור ההיוותרות בחיים.

כימותרפיה - הכימותרפיה מבוססת על העקרונות המקובלים בנשים, משום שהשכיחות הנמוכה של המחלה מקשה על ביצוע מחקרים מבוססים כמו בנשים. הטיפול השכיח בקרב גברים הוא Cyclophosphamide: CMF fluorouracil-5 ,Begle .Methotrexate וחב' דיווחו על שיעור היוותרות בחיים של 80% לאחר 5 שנים בחולים עם הסננת קישריות, בעוד שטיפול חד תרופתי שכלל Methotrexate, Cyclophosphamide, fluorouracil-5 ,Melphalan הביא לשיעור היוותרות בחיים של 44%.

טיפול הורמוני - טיפול משלים, המתבסס על העובדה שמרבית השאתות בגברים הן עם קולטני ER. הטיפול מורכב מניתוח ומטיפול תרופתי, וחשיבותו העיקרית היא בהתמודדות עם ממאירות המשלחת גרורות.

הטיפול ההורמוני העיקרי בקו ראשון מתבסס על טמוקסיפן, שהודגמה בעקבותיו תגובה של עד 81% בחולים עם הקולטן ER ומהווה את טיפול הבחירה כיום. השפעות הלוואי של התרופה אינן קשות בדרך כלל, אם כי בדיווח משנת 1994 דווח ב-24 חולים על שיעור גבוה מהרגיל של השפעות הלוואי הבאות: ירידה בחימוד המיני (29%), השמנה (25%), גלי חום
 (21%) ודיכאון (17%). כ-20% מהמטופלים הפסיקו את הטיפול עקב השפעות הלוואי.

קו טיפול הורמוני שני כולל כריתת אשכים אוLuteinizing hormone - releasing hormone agonist, אם או ללא טיפול נוגד-אנדרוגנים. התגובה המדווחת לטיפול נעה סביב 40% בחולים עם הקולטן ER וכיום מומלץ לשלבם בטיפול בגברים עם ER שנשנתה מחלתם לאחר טיפול בטמוקסיפן וללא מעורבות איברים פנימיים המסכנת חיים.

Anriola וחב' הוסיפו את מעכב הארומטאז לחולי סרטן השד אצל הגבר. תוצאות ראשונות מראות ירידה ברמת ה-Oestraohioe חולים עם סרטן שד גרורתי שטופל ב-Letrogole.

סיכום הטיפול - גוש חשוד בשד הגבר חייב לעבור בירור, שיכלול דגימת רקמה איבחונית בשאיבת מחט עדינה (FNA) או בהתקנת ביופסיה. אם החולה לוקה בסרטן חודרני, על הטיפול הסופי להיות כריתת שד מעוצבת (Modified radical mastectomy) בדומה למקובל באישה. השאת רגישה לקרינה מייננת. טיפול בקרינה לקישריות-הלימפה האזוריות בדופן בית החזה ניתן לחולים עם עדות למחלה בקישריות-הלימפה בבית-השחי או לחולים עם מחלה מקומית מפושטת המצויים בסיכון מוגבר להישנות המחלה.

המלצות הטיפול התרופתי המשלים (Adjuvant therapy) דומות למקובל בנשים, בשלבי מחלה דומים. בחולים עם שאתות בעלות קולטנים להורמונים אפשר לתת טיפול נוסף בטמוקסיפן, עם או ללא כימותרפיה. בחולים ללא עדות לקולטני הורמונים, מומלצת כימותרפיה בלבד.

בחולים עם מחלה המשלחת גרורות יש לנהוג באופן הבא: אם אין קולטנים להורמונים או אם המחלה מתקדמת במהירות, מומלצת כימותרפיה בלבד (ללא כריתה נרחבת של השאת). אם קיימים קולטני הורמונים, מומלץ טיפול בנוגדי אסטרוגן, במעכבי ארומטאז או בפרוגסטין.



פרוגנוזה

סרטן השד בקרב נשים וגברים מסווג על פי Amercan Joint (AJCC) Committee Clinical Staging. על פי סיווג זה, שלב השאת, גודלה ומצב קשירות הלימפה האזוריות חשובים בהערכת הפרוגנוזה של החולה.

מקובל להניח, שסרטן השד בגברים מצוי בשלב מתקדם יותר בעת קביעת האבחנה. חלק ממחברי מאמר זה אף סבורים, כי הפרוגנוזה בגברים גרועה יותר ותלויה בעיקר בשאלה אם קישריות-הלימפה נגועות.

ממוצע גיל הגברים החולים בסרטן השד גבוה ב-15-10 שנה מזה של נשים. לפיכך, אם משקללים גם את גורם הגיל, הרי שרוב המחברים מעריכים כי הפרוגנוזה זהה לזו של נשים או גרועה ממנה. דיווחים חדשים סותרים את הדעה הרווחת, שהפרוגנוזה הכללית של סרטן השד בגברים גרועה מזו של נשים, ובהשוואה קפדנית בין נשים לגברים בהתאם לשלב איבחון המחלה, מוצאים שאין הבדל מובהק בין המינים.

חשיבות המדדים האחרים בגבר כגון
((ER, pootive c-erbB-2, p53 כקובעי פרוגנוזה, מוטלת בספק. במחקרים ספורים שנבדקו בהם הסימנים לא נמצאה השפעה מובהקת של גודל השאת, שלב המחלה או שיעור ההיוותרות בחיים לאורך זמן. עם זאת, משמעות פרוגנוסטית נמצאה במדידת שיעור צפיפות כלי הדם המיקרוסקופיים בשאת.

מאחר שהמחלה נדירה מאד, ייתכן שרוב הסדרות לא היו נרחבות מספיק כדי להעריך את המולקולה או הסמן הפתולוגי הרלבנטי, ולכן קשה לייחס לאותם מדדים משמעות פרוגנוסטית.

Iredal וחב' מדגישים את החשיבות במסירת אינפורמציה ותמיכה לחולי סרטן השד אצל הגבר.

לסיכום: סרטן השד בגבר הוא מחלה בלתי שכיחה, אם כי לא נדירה. בשונה מנשים, סרטן השד בגברים מופיע בגיל מבוגר יותר, ובדרך כלל מאובחן בשלב מתקדם יותר. הסתמנות המחלה בגברים דומה מבחינה ביולוגית ומבחינת הפרוגנוזה לזו שבנשים. הטיפול העיקרי הוא כריתה מלאה של השד, ללא ניתוח משמר שד, הנהוג בנשים. הטיפול בקרינה והטיפול התרופתי המשלים דומים אף הם בעקרונותיהם למקובל בנשים הלוקות במחלה.

רעות רויזמן, יצחק רויזמן, מרכז רפואי חורב, חיפה
יצחק ליפשיץ, קופת חולים מאוחדת ירושלים
אריה דורסט, מרכז רפואי ביקור חולים ירושלים