סרקומה הינה שאת ממאירה ממקור הרקמות המהוות את מערכת השלד והתנועה, העצבים ההיקפיים, כלי הדם, השומן או דפנות האיברים השונים. שכיחות הסרקומות בכלל היא 1% מכלל השאתות הממאירות.
הסיבות להתפתחות סרקומה של רקמה רכה אינן ברורות. במקרים אחדים ניתן למצוא קשר לחשיפה לקרינה טיפולית קודמת, קשר למחלות משפחתיות כמו נוירופיברומטוזיס, לי-פראומני, סינדרום גרדנר, פוליפים במעי הגס, נפיחות כרונית של גפה וחשיפה לכימיקלים מסוימים. סר"ר יכולות להתפתח למעשה בכל איבר בגוף: גפיים, איברים פנימיים (קיבה, מעי, כליה, ריאה, מוח, שד, מערכת השתן והמין ועוד), דופן הבטן, החזה או הגב. קיימים סוגים רבים של סר"ר, בהתאם לרקמה הרכה ממנה נוצר הגידול. למשל:
ליפוסרקומה מתפתחת ברקמת השומן, אנגיוסרקומה מתפתחת מכלי הדם. סר"ר שכיחות בילדים ובמבוגרים. בילדים שכיחה סרקומה ממקור שריר השלד ובמבוגרים שכיחות סרקומות ממקור שומן, עצב, כלי דם, מעטפות השריר ורקמת החיבור. הממצא הקליני השכיח ביותר הוא הופעה של גוש מקומי ההולך וגדל תוך מספר חודשים. כאשר הסרקומה מופיעה בגפה ניתן לחוש בגוש נוקשה נייד למחצה, ההולך וגדל ומלווה בתפיחות הרקמות הרכות סביבו ולעיתים בחום ואודם מקומיים. כאשר מתפתחת הסרקומה באיבר פנימי, ההסתמנות הקלינית קשורה בתפקוד לקוי של האיבר הנגוע. פרק הזמן הממוצע החולף בין תחילת ההסתמנות בסרקומה של גפה לבין קביעת האבחנה הוא 6-3 חודשים. בכל מקרה בו נחשד קיומה של סר"ר יש לפנות לצוות-מומחה לטיפול בסרקומה, הפועל ביחידה משולבת של אורטופדיה-אונקולוגית. הצוות כולל אונקולוג מומחה בסרקומה, אורטופד מנתח מומחה בגידולים של מערכת התנועה, כירורג מומחה בכריתת גידולים באיברים פנימיים, פתולוג, רדיולוג, מרדים מומחה בטיפול בכאב, פיזיותרפיסט (ית) ואחות. השלב הראשון בקביעת האבחנה הוא נטילת ביופסיה מהגוש ובדיקתה על ידי פתולוג מומחה. בשלב השני מבוצעות בדיקות הדמיה לקביעת שלב המחלה. לאחר מכן מתכנס הצוות המורחב לקביעת הגישה הטיפולית האינדיבידואלית. בדרך כלל ניתן לבצע ניתוח יסודי להרחקת הסרקומה מהגפה או מהאיבר הפנימי. במקרים בהם לא ניתן לבצע כריתה נשקלת אפשרות של מתן כימותרפיה טרום-ניתוחית, שמיועדת להקטין את הגידול ולהפכו לנתיח. במקרי סר"ר של הגפה מבוצע ניתוח משמר גפה ולאחר ההחלמה ניתנת קרינה במטרה להקטין את הסיכון להישנות מקומית.
כימותרפיה כטיפול מונע נשקלת בכל מקרה, אולם אינה מהווה טיפול-חובה. עם תום הטיפול מתחילה תקופת השיקום והמעקב הכוללת פיזיותרפיה, התעמלות, חזרה לשיגרה במקביל לביצוע בדיקה גופנית, בדיקות הדמיה ובדיקות דם לעיתים מזומנות. סיכויי ההחלמה טובים. מחלה גרורתית המופיעה לאחר מכן מטופלת בכימותרפיה ולעיתים בניתוח להסרת מוקדי מחלה שאריתיים. במקרה כזה סיכויי ההחלמה תלויים באפשרות להביא את החולה למצב של "חופשי ממחלה".
כימותרפיה בסרקומה של הרקמה הרכה
הטיפול בסרקומה של רקמה רכה בשלב גרורתי אינו פשוט כלל ועיקר. התרופות הקלאסיות הקיימות בארסנל מעטות מאד וכוללות למעשה דוקסורוביצין, איפוספאמיד, ציקלופוספאמיד, דרקבזין, וינקריסטין ואתופוסיד. יעילותן אינה רבה והן גורמות למגוון תופעות לוואי קשות ומסוכנות. כאשר דנים בחולה עם סרקומה גרורתית, צריך להעריך את מגוון האופציות הקיימות על מנת לנסות ולהשאיר אותו חופשי ממחלה. השגת מטרה זו אפשרית בחלק מהחולים על ידי גישה משולבת של כימותרפיה סיסטמית וכירורגיה, שמיועדת לסלק את שאריות המחלה. מישלבים של כימותרפיה מבוססים בדרך כלל על דוקסורוביצין במינונים 75-50 מ"ג/מ2 לרוב בצרוף איפספאמיד במינון 7500-5000 מ"ג/מ2 הניתנים אחת לשלושה שבועות ומצריכים טיפול תומך רחב טווח: פקטורי גדילה לעידוד הנויטרופילים (כמו גרנוסייט, או נאופוג'ן) ולעידוד האריתרוציטים (כמו אפרקס, ארנספ, רקורמון), כיסוי אנטיביוטי (ציפרופלוקסאצין), טיפול נגד בחילה והקאה, עירויי נוזלים ומלחים. לעיתים הטיפול התומך מצריך אשפוז בבית-חולים.
חשוב לזכור, כי המישלב המתואר לעיל אינו ספציפי לסוג מסויים של סרקומה וניתן למעשה כטיפול הסטנדרטי לכל סוגי הסרקומה של הרקמות הרכות. המישלב ניתן לסרקומה גרורתית לצורך פליאציה, לסרקומה מתקדמת מקומית כהכנה לניתוח ובמקרים נבחרים גם כטיפול מונע לסרקומה לאחר כריתה נרחבת. הישנות המחלה לאחר טיפול כימי קודם, בין אם ניתן כטיפול מונע או כטיפול פליאטיבי, מצריכה מתן קו טיפולי שני. הארסנל המצומצם הקיים לסרקומה בכלל, מצומצם עוד יותר כאשר מדובר בקו שני. טיפולי הצלה כוללים מתן איפוספאמיד במינונים גבוהים או תרופות ניסיוניות במסגרת מחקר קליני1. מבין התרופות הניסיוניות, קרי תרופות לא מותוות לסרקומה או שאינן מאושרות על ידי מנהל התרופות האמריקאי, נזכיר יונדליס2 (תרופה המופקת מאלמוג ים, עם יעילות של כ-30%-40% בהשגת שליטה על סרקומה), ג'מציטאבין3 (תרופה אנטי-מטבוליטית בעלת יעילות גם בסוגי סרטן אחרים כמו סרטן הריאות, הלבלב, השד, השחלה, שלפוחית השתן ועוד), דוסטקסל (מקבוצת הטקסאנים, יעילה בסרטן השד ובסרטן הריאה, הערמונית, הקיבה ועוד), מעכבי 4mTOR (תרופות ביולוגיות מונחות-מטרה הנמצאות בשימוש בתחומים אחרים ברפואה) בשילוב עם תרופות ציטוטוקסיות שונות ותרופות אחרות5,1.
ג'מציטאבין בסרקומה של הרקמה הרכה
התפנית לה אנו ערים בשנים האחרונות בתחום הטיפול הכימי בסרקומה של רקמה רכה, מאופיינת בניסיונות לטפל בצורה ספציפית בסוגים שונים של סרקומה. לא עוד מישלב אחד ויחיד לכל הסרקומות, כשם שלא ניתן מישלב אחד ויחיד לכל הקרצינומות, אלא תרופה ספציפית לסוג מסויים של סרקומה. הדוגמה הבולטת ביותר לתפנית זו היא ג'מציטאבין Gemcitabine (2'-deoxy-2'-(difluorocytidine monohydrochloride.
תרופה זו, מקבוצת האנטי-מטבוליטים, נוסתה לראשונה בעולם בחולה ישראלית עם סרקומה של עצם6. הושגה סטביליזציה של המחלה למשך למעלה משנה, יחד עם אפקט פליאטיבי מרשים. לאחר מכן נוסתה התרופה בסוגים שונים של סרקומה של רקמה רכה בחולים שסיימו את הטיפול הסטנדרטי למחלתם3. קבוצה של 18 חולים בסרקומה לאחר סיום כל הטיפולים הכימיים המוכרים למחלתם טופלו בג'מציטאבין במשטר של 1000 מ"ג/מ2 אחת לשבוע ובמידה והושגה תגובה כלשהי, המשיכו החולים לקבל את הטיפול. הטיפול נסבל היטב. נצפתה תגובה חלקית אחת בחולה עם ליומיוסרקומה של הרחם ותגובה מינימלית בחולה עם אנגיוסרקומה של הרקמה הרכה בפנים. התייצבות המחלה לפרקי זמן משמעותיים נמצאה בסרקומה של עצם ובסרקומה ממקור סחוס3. תצפית קלינית דומה פורסמה גם על ידי מחברים אחרים. באואר וחב'7 דווחו על תגובה מרשימה של אנגיוסרקומה, וליומיוסרקומה של הרחם למתן ג'מציטאבין. קבוצת הגניקואונקולוגיה האמריקאית טענה כי טיפול בג'מציטאבין השיג תגובה של 21% בחולות עם ליומיוסרקומה של הרחם8. חוקרים אחרים דווחו אף הם על תגובות דומות של ליומיוסרקומה למתן ג'מציטאבין9.
מחברים אחרים סברו ששיעור תגובה נמוך כמו 8%-3% אינו מצדיק המשך מתן ג'מציטאבין בחולים עתידיים, אולם התעלמו לחלוטין מייחודיות התגובה בסוגים מסויימים של סרקומה, כמו ליומיוסרקומה של הרחם13,12,11,10. חשוב לזכור, כי עקב נדירות המחלה מעטות הסדרות ההומוגניות בהן ניתן טיפול לסוג מסויים של סרקומה. לפיכך נהוג לקבץ סוגי סרקומה שונים כדי ליצור סדרת חולים בעלת גודל משמעותי, אולם בכך אובד הסיכוי להשיג תוצאה משמעותית. תמהיל אוכלוסיית החולים משפיע על התוצאה הטיפולית ועל המסקנות המחקריות (המוטעות לפחות בחלק מהסדרות הקליניות).
מישלבים מבוססי-ג'מציטאבין כימותרפיים בטיפול בסרקומה של רקמה רכה כוללים מתן ג'מציטאבין בקצב עירוי וריאבילי ובתוספת וינורלבין14, דקרבזיןֿ15 או טקסאנים9. טרם הוכח יתרון במתן משולב של ג'מציטאבין על פני ג'מציטאבין לבד בעבודה עתידנית עם מתן אקראי של הטיפול.
המישלב ג'מציטאבין + דוסטקסל נבדק בקבוצה של 29 חולות עם ליומיוסרקומה של הרחם ו- 5 עם ליומיוסרקומה ממקור אחר, מחציתן החמירה לאחר טיפולים כימותרפיים קודמים. ג'מציטאבין ניתן במינון900 מ"ג/מ2 בימים 1 ו- 8 ודוסטקסל במינון 100 מ"ג/מ 2 ביום 8 עם תמיכה עוקבת במח העצם בימים 9 עד 15, בתדירות של כל 3 שבועות. שיעור התגובה הגיע ל- (95%CI,35% to 70%) 53%. אם נוסיף עוד כ- 20% מקרי התייצבות, נגיע לשיעור שליטה על המחלה של כ-70%. תוצאה מפתיעה לכל הדעות. מחצית מהמגיבות טופלו בעבר במישלבים מבוססי דוקסורוביצין. משך הזמן החציוני עד ההתקדמות היה כ- 6 חודשים16. מישלב זה הפך למעשה לקו הראשון המוצע לחולות עם סרקומה ממקור שריר הרחם. מיעוט יחסי של מיקרים מונע ביצוע מחקרים רחבי-היקף.
תצפית מרתקת עליה דווח לאחרונה היא של תגובה מרשימה למתן ג'מציטאבין עם סירולימוס בחולה עם ליומיוסרקומה של המזנטריום. החולה עבר השתלת כליה עקב אי ספיקת כליות כרונית על רקע סכרת, ולאחריה טופל בסירולימוס. כל עוד טופל, לא נצפתה הישנות הסרקומה. עם הפסקת הטיפול נוגד הדחייה עקב דחייה ספונטנית של הכליה, שבה הסרקומה והתפתחה בצורה מקומית וגרורתית. חידוש טיפול בסירולימוס ובתוספת ג'מציטאבין הביאה לתגובה חלקית של הסרקומה למשך למעלה משנה וחצי4.
ג'מציטאבין וסל התרופות
הבעיה העיקרית במתן טיפולים מבוססי-ג'מציטאבין לחולים עם ליומיוסרקומה, אנגיוסרקומה או סרקומה מפושטת ממקור עצם או סחוס היא דווקא המושג הישראלי הבוער המכונה סל התרופות, או במילים אחרות מימון התרופות. מאחר וג'מציטאבין נרשם בארץ ובעולם להתוויות אחרות המכסות שוק אונקולוגי רחב ביותר, לא בוצע כל מאמץ מחקרי ורישומי למחלות נדירות כמו סוגים מסויימים של סרקומה. אמנם נצפתה יעילות לא מבוטלת של ג'מציטאבין עם או בלי תרופות אחרות בסוגי סרקומה ספציפיים, אך המבטחים השונים נמנעים מלכסות את עלות התרופות במקרים לא-מעטים. אין זו היריעה לדיון משפטי, אך זה בהחלט המקום המתאים להסב את תשומת הלב ליעילות התרופה גם במחלות נדירות.
ד"ר אירינה ז'יבליוק, פרופ' עפר מרימסקי, היחידה לאונקולוגיה של שלד ורקמה רכה, המערך האונקולוגי, המרכז הרפואי תל-אביב
הרשימה הביבליוגרפית שמורה במערכת |