השימוש בנוגדי קרישה החל לפני כ-60 שנה ומאז הפכה קומדין לתרופת הקרישה הפומית השכיחה ביותר בעולם. השימוש היה בעיקר בחולים עם פקקת ורידים תסחיפית ובחולים עם מסתמים מלאכותיים, אך משנות ה-80 וה-90 החלו להופיע מחקרים שתארו את היעילות של קומדין בחולים עם פרפור עליות שלא על רקע של מחלות מסתמים. מחקרים אלה סוכמו במטא-אנליזה1 אשר הוכיחה את היתרון העצום של קומדין (לעומת היעדר טיפול) בהורדת הסיכון לאוטם מוחי. לאור פרסומים אלה השתנה הטיפול בפרפור עליות והתוויה זו הפכה, נכון להיום, להתוויה השכיחה ביותר למתן קומדין (לערך ⅔ מן המטופלים). עם זאת הטיפול בקומדין אינו מושלם. טיפול זה כרוך באיזון דקדקני של רמת האפקט של התרופה בדם, ניטור אשר שונה מאדם לאדם, כרוך באינטראקציות רבות עם תרופות ומזון ומחייב היענות טובה של החולים לטיפול. מסיבות אלה, ולמרות העדויות על יעילות הקומדין, הטיפול לא ניתן לכל המטופלים אלא רק למחציתם2 ומתוך האנשים שטופלו בקומדין, כרבע מהמטופלים נטשו את הטיפול לאחר שנת טיפול אחת3. יתרה מזאת, חלק גדול מן המטופלים אשר קיבלו קומדין ודבקו בטיפול לא היו מאוזנים היטב עם ערכי INR מחוץ לתחום הטיפולי הרצוי בחלק ניכר מזמן הטיפול, וממצא זה נמצא נכון גם לגבי מטופלים בישראל, במחקר גדול אשר פורסם לאחרונה4.
ברור, איפה, מדוע בשנים האחרונות נכנסו ל”נישה” זו מספר תרופות חדשות אשר מתכוונות לתת מענה לחסרונות הכרוכים בטיפול בקומדין, בד בבד עם יתרון פוטנציאלי מבחינת יעילות ובטיחות הטיפול. ארבע תרופות חדשות נבדקו במחקרים גדולים בעולם בהתוויה של פרפור עליות, מהן שלוש תרופות קיימות בשימוש בארץ. המאפיין של התרופות הינו שכולן הינן מעכבות ישירות של חלבון המטרה שלהן (ואינן זקוקות ל“תיווך“ של חלבונים אחרים כמו אנטיתרומבין) והן ניטלות פומית. ההבדל ביניהן הוא בחלבון המטרה: שתי תרופות (ריברוקסבן ובשמה המסחרי קסרלטו ואפיקסבן, אליקוויס בשם המסחרי) הינן מעכבות ישירות של פקטור X לקרישת הדם בעוד שדביגטרן (פרדקסה) הינה מעכבת תרומבין. תרופות אלה נבדקו במספר מחקרים גדולים מאד (מעל ל-50,000 חולים עם פרפור עליות) בהם נבדקו היעילות והבטיחות בטיפול בנוגדי קרישה חדשים לעומת הסטנדרט המקובל, קומדין. ככלל, נמצא במחקרים אלה כי הייתה ירידה משמעותית בשיעורי אוטם מוחי המורגי עם אפקט דומה על הסיכון של אוטם מוחי איסכמי5.
בטיחות הטיפול בנוגדי הקרישה החדשים
המידע החדש הביא בעקבותיו לשינוי בדפוסי הרישום של התרופות נוגדות הקרישה לטיפול בפרפור עליות. אנו רואים בשנים האחרונות ירידה ממשית בשימוש בקומדין ועלייה משמעותית בשימוש בתרופות נוגדות הקרישה החדשות. בד בבד עם השינוי מסתבר כי הרופאים המטפלים מוטרדים מאד מנושאים של בטיחות המטופל. במחקר קוהורט גדול מדנמרק נשאלו הרופאים לגבי הגורמים אשר משפיעים על בחירת קומדין או תרופות נוגדות קרישה חדשות (הבחירה במחקר זה היתה פרדקסה) לטיפול בפרפור. מתוך ששה קריטריונים עליהם הצביעו הרופאים שלושה קריטריונים היו קשורים בבטיחות המטופל- גיל החולה, נוכחות אי ספיקת כליות והחשש מפני אוטמים בשריר הלב6 וכי לנוכח גורמי סיכון (חולים מבוגרים מגיל 80) בחרו הרופאים ברובם מינון נמוך יותר לעומת חולים צעירים יותר. במחקר אחר7 לכשנשאלו רופאים לגבי המחסומים המפריעים להם לרישום של תרופות נוגדות קרישה חדשות בחולים עם פרפור עליות, היו שני הטיעונים העיקריים החשש מפני תופעות דמם והיעדר אנטידוט לנטרול אפקט התרופה.
בטיחות הטיפול של התרופות (ותרופות נוגדות קרישה בכלל) נמדדת בשלוש שאלות מרכזיות: מהו הסיכון הבסיסי לדמם הכרוך בטיפול? אם מתרחש אירוע דמם - מהי התוצאה שלו? כיצד ניתן לטפל במקרה ומופיע דמם או כאשר קיים צורך לנטרול מהיר של התרופה (כמו לפני ניתוח דחוף)? על שאלות אלו אענה בהמשך ואתמקד בטיפול בפרדקסה, שהיא התרופה הראשונה ששווקה, ולכן בה נצבר הנסיון הגדול ביותר והמידע לגביה רב יותר.
מהו הסיכון הבסיסי לדמם תוך כדי טיפול וכיצד הוא משתווה לסיכון לדמם תחת טיפול בקומדין?
הסיכון לדמם נבדק כמובן במחקרים הקליניים וסוכם במטא-אנליזה שפורסמה לאחרונה5. כאשר מדובר בדמם מג’ורי נוגדי הקרישה החדשים אופיינו ככלל על ידי סיכון דמם נמוך יותר לעומת קומדין (בחלק מן התרופות והמינונים) או בסיכון דמם שאינו שונה מזה של קומדין. הסיכון לדמם מוחי היה נמוך מאד ומובהק לעומת הסיכון בקרב נוטלי קומדין. יש לציין כי גם במחקרים בחולים שטופלו בהתוויה של פקקת ורידים תסחיפית נמצא במטא-אנליזה כי הסיכון לאירוע דמם מג‘ורי היה נמוך בכ-30% במטופלי התרופות החדשות לעומת קומדין8. מעבר לכך, בחולים עם פרפור עליות הצטבר נסיון קליני ניכר במשך השנים האחרונות. עד היום בתשעה מחקרי קוהורט בעולם (מחקרי קוהורט, בסיסי נתונים של מערכות בריאות, מחקרי רישום תרופות ואף מחקר בסיס נתונים מישראל) עם מעל 350,000 מטופלים נמצאו שיעורי דמם אשר אינם שונים מאלה שתוארו במחקרים הקליניים ואף נמוכים יותר בחלק מן המחקרים - זאת בהינתן שמדובר לא במחקר קליני אלא בחולי קהילה הנמצאים באופן טבעי בסיכון מוגבר לדמם (מבוגרים, מחלות רקע או טיפולים תרופתיים במקביל, משקל גוף נמוך ונוכחות אי ספיקת כליות). לדוגמא, המחקר הגדול ביותר היה ה-minisentinel האמריקאי (מחקר יזום FDA) שבדק 134,000 חולים על פרדקסה9. מחקר זה הוכיח יעילות מצויינת של פרדקסה במניעת אוטם מוחי איסכמי ואף ירידה מובהקת מאד בתמותה (שהגיעה עד ירידת סיכון של כ-30% במטופלי פרדקסה במינון 300 מ“ג ליממה) תוך כדי ירידה בולטת בסיכון הדימומי החמור ביותר - דמם מוחי. במחקר נצפתה ירידה של 66% בסיכון לדמם מוחי (לעומת קומדין) ללא שנצפה עודף דמם באופן כללי (Major bleeding events). מחקר קוהורט בריטי אשר פורסם לאחרונה10 ונערך בכ-93,000 מטופלים מצא כי גם לפרדקסה ולקסרלטו היה סיכון נמוך יותר לדמם מדרכי עיכול בהשוואה לקומדין למעט מטופלים בני 76 שנים ויותר. במחקר אשר בדק בסיס נתונים גדול של שירותי בריאות כללית וכלל מעל ל-18,000 חולים נמצא כי לכל 100 מטופלים, שיעור הדמם תחת קומדין היה 3.9 לעומת שיעור נמוך יותר של 2.8 תחת פרדקסה (300 מ“ג ליממה) ו-4.3 תחת קסרלטו.
מהי תוצאת הדמם?
על שאלה זו קיימת תשובה במטא-אנליזה11 אשר השוותה את התמותה בחולים מטופלי פרדקסה או קומדין אחרי אירוע של דמם מג‘ורי. ההשוואה הוכיחה כי גם ללא כל טיפול לנטרול האפקט (אנטידוט) שיעור התמותה היה 9.1% במטופלי התרופות החדשות, לעומת 13% במטופלי קומדין. לאחרונה במטא-אנליזה אחרת12 נמצא כי טיפול בנוגדי קרישה חדשים מוריד את הסיכון לדמם קטלני בחולי פרפור עליות ב-32% ובחולים לאחר פקקת ב-46% (ללא טיפול באנטידוט).
כיצד לטפל במקרה של דמם או בצורך בהפסקה דחופה של הטיפול?
לשאלה זו קיימת תשובה חדשה ועדכנית. בגלל החשש מתופעות דמם והסתיגויות שהובעו בעבר על הצורך לרשום תרופה ללא קיום אנטידוט התנהלה עבודה נמרצת בתחום זה במעבדות המחקר. התוצאה, נכון להיום, היא קיום של אנטידוט למעכבי תרומבין (וגם למעכבי פקטור X). חברת בורינגר (מפתחת פרדקסה) פיתחה אנטידוט לתרופה. האנטידוט הוא למעשה נוגדן שעבר מודיפיקציה והפרגמנט Fab שלו מסוגל לקשור דביגטרן באפיניות מאד גבוהה (פי 350 מן האפיניות לתרומבין) ללא קשירה של חלבוני קרישה אחרים וללא כל השפעה על בדיקות מעבדה (של מערכת הקרישה או תפקוד טסיות) והוא מסוגל לנטרל את האפקט של דביגטרן על תרומבין תוך דקות ספורות13. שמו של הנוגדן Idarucizumab. מינון הנוגדן האופטימלי נבדק במחקר שנערך על 110 מתנדבים בריאים14 במחקר אקראי כפול סמיות אשר קיבלו טווח מינונים בין 20 מ“ג ועד 8 גרם של הנוגדן (לעומת פלסבו) בעירוי לווריד שנמשך 5 דקות בזרוע מחקר אחת לעומת שעה בזרוע המחקר השניה. נמצא כי לאחר העירוי מגיע הנוגדן לשיא רמתו תוך דקות ספורות עם זמן מחצית חיים של כ-45 דקות. בתת קבוצה של המחקר קיבלו 47 מתנדבים בריאים טיפול מקדים בפרדקסה במינון מקדים של 220 מ“ג ליממה למשך 3 ימים רצופים15 ושם נבדקה בטיחות מתן הנוגדן כמו גם פעולתו לניטרול פרדקסה. נמצא כי מתן של הנוגדן נטרל לחלוטין את האפקט של פרדקסה תוך זמן קצר של דקות (בכל שיטות המעבדה שנבדקו) כאשר מינון הנוגדן היה גדול מ-2 גרם. לנוגדן היה משך פעולה ארוך ולא היה צורך במתן מנה נוספת של נוגדן. בבדיקה של הנוגדן באוכלוסיות בסיכון דמם מוגבר - חולים מבוגרים וחולים עם ירידה בתפקוד כלייתי, נמצא כי עירוי הנוגדן פעל בדיוק כמו בחולים האחרים עם ניטרול מהיר ומוחלט של פרדקסה תוך דקות ספורות16 וכי לאחר עירוי הנוגדן אין שום השראה של “תנגודת“ לפרדקסה, וחידוש פרדקסה בנבדקים אשר קיבלו את עירוי הנוגדן הביא אותם מיד עם חידוש הטיפול לרמה תרפואיטית רצויה. מבחינת בטיחות - נצפו תופעות לוואי מינוריות בלבד בזמן קבלת הנוגדן. יעילות ובטיחות הנוגדן נבדקה גם בחיים ה”אמיתיים“. בדיווח ראשון של מחקר ה-17RE-VERSE מתוארות תוצאות של עירוי הנוגדן ל-90 חולים אשר התייצגו לחדרי מיון ברחבי העולם עם תופעות של דמם חמור או לפני פעולות ניתוחיות דחופות המחייבות עצירה מיידית של הטיפול נוגד הקרישה. גם בדיווח ראשוני זה נצפה היפוך האפקט של פרדקסה בצורה מהירה מאד (תוך דקות) ומוחלטת ללא תלות באינדיקציה למתן הנוגדן (דמם או הכנה לניתוח). האפקט של מתן עירוי הנוגדן היה ממושך ונמדד עד 24 שעות לאחר העירוי. במקביל, נבדקו זמני הקרישה של החולים ורמת פרדקסה חופשית בפלסמה. זמני הקרישה “התנרמלו“ תוך דקות ורמת פרדקסה חופשית בפלסמה ירדה לערכים נמוכים וחסרי משמעות קלינית ברוב החולים תוך זמן קצר. מתוך החולים אשר עברו טיפול כירורגי או פולשני כהתוויה לניטרול פרדקסה דווחה המוסטזיס תקינה ב-93%. בטיחות התרופה נמצאה כטובה ורק בחולה בודד (אשר לא קבל טיפול מחודש בנוגדי קרישה לאחר נטרול ראשוני של הטיפול בפרדקסה) נצפה אירוע תרומבוטי. יש לציין כי מחקר זה עדיין מגייס חולים בעולם ומספר חולים אף גוייסו בישראל.
מעכבי פקטור X ניתנים אף הם לסתירה וחברת Portola מפתחת אף היא אנטידוט למעכבי פקטור X (שמו andexanet alfa) אשר נמצא עדיין במחקר אך הוכיח תוצאות טובות ראשונות אם כי מתעורר לעתים הצורך לתת מנה נוספת של האנטידוט.יש לציין כי בפיתוח קיים אנטידוט שלישי (aripazine) אשר מנטרל את שני סוגי התרופות החדשות במנגנון לא ידוע. תרופה זו נמצאת בשלבי פיתוח ומחקר ראשוניים מאד.
סיכום
תרופות נוגדות קרישה חדשות אכן נראות כעתיד של הטיפול נוגד הקרישה בחולים עם פרפור עליות. בטיחות תרופות אלה נמצאה כטובה עם שיעורי דמם שאף נמצאו נמוכים מן המחקרים הקליניים. קיום של אנטידוט למקרה הצורך מקנה, ללא ספק, תחושה נוספת של בטחון בטיפול ולכן נושא בטיחות הטיפול אינו מהווה מכשול בבחירת תרופות אלה בחולה המתאים.
ד“ר אהרן לובצקי, מנהל יחידת הקרישה, מרכז רפואי שיבא, תל השומר
רשימה ביבליוגרפית
1. Ann Int Med 2007; 146: 857
2. Stroke 2006;37: 1075
3. Circulation 2007;115:2689
4. JAHA 2015;4:e001486
5. BMJ open 2014;4: e004301
6. Europace 2015;17: 77
7. Am Heart Journal 2014;168: 239
8. JAMA 2014;312:1122
9. Circulation 2015; 131: 157
10. BMJ 2015:350: h1857
11. Circulation 2013;128: 2325
12. Heart 2015;101: 1204
13. Blood 2013;121: 3554
14. TH 2015;113: 943
15. Lancet 2015;386:680
16. Glund S., American Society of Hematology meeting 2014
17. NEJM June 2015