רפואה מותאמת אישית בסרטן הריאות

סרטן ריאה מהווה את גורם המוות העיקרי מסרטן בקרב גברים והשני בקרב נשים בישראל, למרות שהוא “רק“ השלישי והרביעי בשכיחותו בקרב גברים ונשים בישראל, בהתאמה¹. מעל 70% מחולי סרטן הריאה מאובחנים עם מחלה מתקדמת מקומית או גרורתית וניתן להציע להם טיפול להארכת חיים והקלה על סימפטומים בלבד².

 

תוחלת החיים בסרטן ריאה מתקדם בשלב IIIB או IV היא 8 עד 10 חודשים. בעבר, כל חולי סרטן הריאה מסוג תאים לא קטנים (NSCLC) טופלו באותו אופן - ע“י משלב של תרופות כימותרפיות, המבוסס בדרך כלל על תרופות ממשפחת מלחי הפלטינום, ולא היה משלב כימותרפי שהראה יתרון על משלבים אחרים³.

 

הטיפול ב-PLATINUM (cisplatin / carboplatin) ניתן בשילוב עם אחת התרופות הבאות-,gemcitabine, vinorelbine, irinotecan, topotecan paclitaxel ,docetaxel,. שיעור התגובה למשלב כימותרפי זה הוא כ-%30%-40. 

 

עד העשור האחרון, נדרש הפתולוג לציין בדגימה הפתולוגית כי מדובר בסרטן הריאות מסוג תאים לא קטנים, ולא נדרשה הבחנה בין ממאירות בלוטית לקשקשית, מכיוון שלא היתה חשיבות טיפולית לאבחנה ההיסטולוגית בבחירת הטיפול.  בשני העשורים האחרונים התגלו מספר מוטציות המניעות את התפתחות סרטן הריאה - כמו Epidermal growth factor receptor (EGFR) and anaplastic lymphoma kinase- echinoderm microtubule-associated protein-like 4(ALK-EML-4) rearrangement, וטיפולים מכוונים כנגד המוטציות הללו הראו יעילות בהארכת חיים והקלה על סימפטומים בחולים הנושאים את המוטציות. כמו כן נכנסו לשימוש קליני מספר תרופות, כמו התרופה הכימותרפית ממשפחת האנטי-מטבוליטים PEMETREXED ותרופות המכוונות כנגד אנגיוגנזה, תרופות אלו יעילות בטיפול בתת קבוצות מסויימות של סרטן הריאה, ולכן עלתה החשיבות של האבחנה ההיסטולוגית המדוייקת של הגידול, האבחנה של מאפיינים מולקולריים, והטיפול המותאם אישית בחולה סרטן הריאה. 

 

במחצית שנת 2008 פרסמו Scagliotti וחבריו מחקר שבדק תשלובת של cisplatin יחד עםpemetrexed (Alimta), תרופה השייכת  לקבוצת האנטי מטבוליטים, בהשוואה לתשלובת הידועה cisplatin/gemcitabine בחולים עם NSCLC מתקדם או גרורתי כקו טיפולי ראשון. ALIMTA חוסמת אנזימים התלויים בפולאט, ובעיקר tymidylate synthetase. מחקר זה הראה שיפור בהישרדות בשתי התשלובות מעל 10 חודשים, כאשר בחולים עם adenocarcinoma ו-large cell carcinoma, התשלובת המועדפת הייתה בשילוב עם pemetrexed, ובקבוצת חולים עם squamous cell carcinoma,  התשלובת הטובה יותר היתה שילוב עם gemcitabine. מחקר זה הדגים את החשיבות של איבחון היסטולוגי ספציפי יותר בסרטן הריאה⁴.

 

לפני כ-40 שנה הדגיש החוקר Judah Folkman את הוסקולריזציה של הגידולים כמטרה נוספת  בטיפול בסרטן ריאה. אחת מהתרופות  היא (Avastin) Bevacisumab, נוגדן מונוקלונלי הנקשר ל-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), חלבון המופרש ביתר בגידולים שונים ומעודד צמיחת ושגשוג כלי-דם. עיכוב VEGF ע“י Bevacizumab יוביל לנסיגת כלי-הדם ותמנע יצירת כלי-דם חדשים, ובכך תעכב את צמיחת הגידול והתפשטותו⁵.

 

Sandler ו-Reck הראו בשני מחקרים בחולי סרטן ריאה מסוג non-squamous NSCLC, את היעילות בהוספת Bevacizumab לתשלובות הכימותרפיות המקובלות^7,6. במחקרים אלו נמצא כי הוספת Bevacizumab שיפרה באופן מובהק את שיעורי התגובה לטיפול ואת הזמן עד להתקדמות המחלה וכן האריכה את הישרדות המטופלים מעבר לשנה בהשוואה לכימותרפיה לבד. בעבודות אלו ונוספות נראה כי התרופה יעילה יותר בחולים עם אדנוקרצינומה, והביאה להארכת חיי המטופלים מעבר ל-20 חודשים. כמו כן, הבטיחות של הטיפול טובה יותר באדנוקרצינומה, עם שיעורים גבוהים יותר של דימום  ריאתי שנצפו בחולים עם ממאירות קשקשית תחת טיפול באבסטין, ולכן התרופה לא מאושרת לשימוש בחולים עם הסטולוגיה זו, כמו גם בחולים עם המופטיזיס, גידול קביטרי או גידול המערב כלי דם ריאתיים גדולים. בטיחות התרופה נבדקה במעל 4,000 חולים וקיימות הנחיות ברורות למתן התרופה. 

 

בנוסף ל-Bevacizumab, תרופות שונות כנגד גורמי צמיחת כלי דם נבדקו במחקרים שכללו  אלפי חולים, כאשר רובם לא הראו יעילות בנוסף לכימותרפיה.  לאחרונה, התרופות מכוונות כנגד גורמי גדילה לכלי דם והקולטן שלהם - Nintedanib  ו-Ramicirumab (מחקרי LUMELUNG 1 ו-REVEL) הדגימו שיפור בהישרדות בחולים בקו טיפול שני עם תוספת לתרופה הכימותרפית Docetxel בחולים עם NSCLC גרורתי בכל הסוגים ההיסטולוגים^8,9.

 

סרטן ריאה עם מוטציה בקולטן לגורם הגדילה האפידרמלי - EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) משפחת הקולטנים לגורם הגדילה האפידרמלי EGFR מונה ארבעה קולטנים מסוג tyrosine-kinase receptors - EGFR (HER1/ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) and HER4 (ErbB4). קולטנים אלו הם אונקוגנים, ועם הפעלתם יוצרים הומודימרים והטרודימרים, המפעילים מסלול העברת אותות המוביל לגדילה והתמיינות התא¹⁰. שני מסלולים אונקוגניים מוכרים מופעלים ע“י ה-EGFR - מסלול ה-PIK3CA/AKT1 ומסלול ה-RAS-RAF-MEK-ERK, וכאשר מסלולים אלו מופעלים ביתר בשל מוטציה בקולטן, עולה קצב התרבות התאים, הישרדותם ומתאפשרת יצירת גרורות¹¹. 

 

באוכלוסיה המערבית, כ-15%-20% מממאירויות הריאה מסוג תאים לא קטנים נושאות מוטציה בגן ל-EGFR, כאשר 95% מהמוטציות נמצאות בממאירויות עם הסטולוגיה בלוטית (אדנוקרצינומה). באוכלוסיה האסייתית, שיעור המוטציות עולה ל-50% מממאירויות הריאה¹². שתי המוטציות הנפוצות ביותר בגן ל-EGFR הן מוטציית מחיקה באקסון 19 ומוטציה נקודתית באקסון 21 הגורמת להחלפה של החומצה האמינית לוצין בארגינין בקודון 858 (L858R)¹³.

המוטצייה נפוצה יותר בקרב נשים, בקרב חולים שלא עישנו או מעשנים קלים, ובקרב אסייתים. בדיקת הבחירה לאיתור המוטציה הינה בדיקת polymerase chain reaction) PCR) המבוצעת בתאי הגידול¹⁴.

 

תרופות מסוג מולקולות קטנות המעכבות את מרכיב הטירוזין קינאז של קולטן ה-EGF הראו יעילות רבה בטיפול בחולי NSCLC הנושאים מוטציה ב-EGFR. קיימות שלוש תרופות פומיות המאושרות לטיפול בקו הראשון בסרטן ריאה מתקדם מקומי או גרורתי הנושא מוטציה ב-EGFR - גפיטיניב (IRESSA), ארלוטיניב (TARCEVA) - מעכבים הפיכים של קולטן ה-EGF, ו-AFATINIB - מעכב בלתי הפיך של הקולטן. 

 

מספר מחקרי פאזה שלישית רנדומליים הדגימו את יעילות הטיפול במעכבי טירוזין קינאז לעומת הטיפול הכימותרפי המקובל. המחקר הגדול הראשון שהראה את יעילות הטיפול הוא IPASS, מחקר בפאזה 3 שבוצע באסיה, בו נבחן הטיפול בגפיטיניב לעומת טיפול כימותרפי בקרבופלטין וטקסול כקו טיפול ראשון בחולי סרטן ריאה בלוטי, שאינם מעשנים או מעשנים קלים לשעבר. מחקר זה הראה כי הזמן על להתקדמות המחלה היה ארוך יותר באופן משמעותי ומובהק סטטיסטית בתת הקבוצה של החולים הנושאים מוטציה ב-EGFR, ואילו חולים שאינם נושאים מוטציה ב-EGFR הרוויחו יותר מהטיפול הכימותרפי¹⁵.

מחקרים נוספים שבדקו את הטיפול בגפיטיניב לעומת כימותרפיה, בהם השתתפו רק מטופלים הנושאים מוטציה ב-EGFR, חיזקו את הממצאים הללו, ומצאו כי הזמן להתקדמות המחלה ארוך יותר עם טיפול בגפיטיניב ב-3-5 חודשים^16,17. 

 

במחקר הראשון שבדק את הטיפול במעכבי EGFR באוכלוסיה המערבית (EURTAC)¹⁸, בדקו רוסל וחבריו את הטיפול בארלוטיניב לעומת כימותרפיה עם ציספלטין וטקסוטר על בסיס פלטינום בשילוב עם docetaxel או gemcitabine כטיפול ראשון בחולי NSCLC הנושאים מוטציה ב-EGFR. גם במחקר זה  נמצא כי הזמן עד להתקדמות המחלה היה ארוך יותר עם טיפול בארלוטיניב - 9.7 חודשים, לעומת כימותרפיה - 5.2 חודשים. 

 

תרופה נוספת, אפטיניב (GIOTRIF), מולקולה קטנה, המעכבת באופן בלתי הפיך את ה-EGFR, נבדקה מול טיפול כימותרפי בשני מחקרים גדולים, האחד בין לאומי והשני אסייתי^19,20, ומצאה יתרון של 4 ו-5 חודשים בזמן עד להתקדמות המחלה בטיפול באפאטיניב, כמו גם יתרון של 3 חודשים בהישרדות הכללית של החולים עם מוטציה באקסון 19 של EGFR, המטופלים באפטיניב כטיפול ראשון (הישרדות כללית 27.3 עם אפטיניב לעומת 24.3 חודשים עם כימותרפיה, HR=0.81). תופעות הלוואי של התרופות כוללות בעיקר תפרחת עורית אקניפורמית ושילשולים, וכן רעילות אוקולרית, פנואומוניטיס ועליה באנזימי כבד. 

מחקרים אלו הביאו לאישור שלוש התרופות ברוב מדינות העולם ולשימוש קליני נרחב בהן בחולי NSCLC עם מוטציה ב-EGFR. המכשול העיקרי בטיפול במעכבי טירוזין EGFR הינה העמידות הנרכשת לטיפול, המתפתחת ברוב המוחלט של המטופלים. הגורם העיקרי לעמידות הינו מוטציה שניה בגן ה-EGFR, לרוב מוטציה באקסון 20, T790M, המתרחשת בכ-60% מהחולים. מנגנוני עמידות נוספים הינם הפעלת מסלולי הולכת אותות נוספים, כמו אמפליפיקציה של MET, HER-2 או MAPK1, מוטציה ב-PI3K או PTEN, או שינוי היסטולוגיה לסרטן ריאה מסוג תאים קטנים¹⁶.

 

תרופות נוספות, CO-1686, ו-AZD9291, מולקולות קטנות, מעכבות באופן בלתי הפיך את EGFR, הדגימו במחקר פאזה 1 פעילות כנגד המוטציות השכיחות של EGFR, כמו גם נגד מוטציה נרכשת ב-T790M. תרופות מסוג זה יכולות להוות פתרון לעמידות הנרכשת לטיפול^22,21. 

 

מחקר בפאזה שניה שבדק השפעת מתן נוגדן כנגד MET (מסלול עמידות נוסף ל-EGFR) - (MetMab) onartuzumab בשילוב עם erlotinib, הראה שיפור בהישרדות לעומת חולים שטופלו רק ב-erlotinib בקו טיפולי מתקדם²³. מחקר המשך של פאזה שלישית בחולים המבטאים את החלבון MET, לא חזר על התוצאות של המחקר שקדם לו.

 

anaplastic lymphoma kinase) ALK) הוא קולטן טירוזין קינאז, חלק ממשפחת הקולטנים לאינסולין, המקודד ע“י גן ה-ALK על כרומוזום 2p239. טרנסלוקציה של גן זה נמצאה במספר סוגי סרטן, כמו לימפומה וניורובלסטומה. ב-2007, Soda וחבריו מצאו כי אירגון מחדש של גן זה יחד עם EML4 יוצר EML4–ALK rearrangement בכ-4%-7% מחולי NSCLC הבלוטי, וטרנסלוקציה זו משחקת תפקיד מרכזי בהתפתחות הגידול בחולים אלו23. טרנסלוקציה זו שכיחה יותר בגברים צעירים והיסטולוגיה של אדנוקרצינומה מסוג אצינרי או תאי חותם (acinar and signet ring cells)²⁴.

 

לאחר שלא נמצאה מוטציה בבדיקת EGFR בגידול, ניתן לבצע בדיקה לטרנסלוקציית ALK-EML4. בדיקה זו מבוצעת ע“י Break-Apart FISH (fluorescent in-situ hybridization) assay, אולם גוברות העדויות כי ניתן לאתר את הטרנסלוקציה גם בבדיקת אימונוהיסטוכימיה זולה ופשוטה יותר. 

 

קריזוטיניב, מולקולה קטנה המעכבת את מרכיב הטירוזין קינאז של קולטן ה-ALK (וכן מעכבת ROS ו-MET), הראתה יעילות רבה בטיפול ב-NSCLC עם ALK REARRANGMENT, ובמחקר PROFILE1007, הטיפול בקריזוטיניב העלה את שיעור התגובה ושיפר את הזמן להישנות המחלה ב-4 חודשים לעומת טיפול כימותרפי²⁵. 

תופעות הלוואי העיקריות של התרופה הן בחילות, שילשולים, הפרעה בתפקודי כבד, רעילות אוקולרית ופנאומוניטיס.  כמו במעכבי EGFR, גם בטיפול במעכבי ALK, אבן הנגף העיקרית בטיפול היא העמידות לתרופה, המתפתחת בדרך כלל בשנה הראשונה לטיפול במספר מנגנונים-אמפליפיקציה של ALK, מוטציה שניה ב-ALK או הפעלה של מסלולי הולכת אותות נוספים- כמו EGFR, KRAS. 

 

תרופות נוספות מעכבות ALK מנסות לתת מענה לעמידות לטיפול - CERITINIB היא מולקולה קטנה מעכבת טירוזין קינאז של ALK, שהראתה פעילות בחולי NSCLC עם ALK-rearrangment  שפיתחו עמידות לטיפול בקריזוטיניב, כמו גם בחולים נאיבים לקריזוטיניב²⁶. 

 

ALECTINIB הינו מולקולה קטנה מעכבת טירוזין-קינאז של ALK, שהדגימה פעילות כנגד ALK-REARRANGED NSCLC, בחולים שטופלו בקריזוטיניב וכן בחולים נאיבים לטיפול. כעת מתנהלים מחקרים בפאזות מתקדמות בשתי התרופות. 

 

מוטציה באונקוגן KRAS היא המוטציה השכיחה ביותר בסרטן הריאה, כ-30%, ובדרך כלל מופיעה ללא מוטציות אחרות, כמו ALK EGFR,  REERANGEMENT ((mutual exclusivity.

 

עד עתה לא  היה טיפול מוצלח למוטציה זו, אך כעת נערכים מחקרים בפאזות שונות עם תרופה פומית- Selumetinib (AZD6244; ARRY-142886).

תרופה זו מעכבת את אנזים ה-MEK שהוא חלק ממסלול ה-Ras/RAF/MEK/ERK pathway ונבדקת בשילוב עם docetaxel במחקר פאזה שלישית, לאחר שהפאזה השניה של המחקר הראתה יעילות של הטיפול²⁸.

 

לאחרונה, הובילו ההתפתחויות בהבנת המסלולים האימונולוגיים ופיתוח תרופות אימונומודולטוריות לתקווה לשינוי מהלך המחלה במספר רב של מחלות ממאירות, כולל בסרטן ריאה. בעבר הדגים טיפול מסוג זה יעילות רק בטיפול במלנומה וסרטן הכליה, אך כעת נראית יעילות של טיפול זה במחלות בהן לא הודגמה יעילות של טיפול אימונולוגי בעבר. 

 

בתהליך החיסוני כנגד תאים זרים, כולל תאי הסרטן, משתתפים מספר גורמים של מערכת החיסון, כולל תאי T שונים (CD4, CD8, NKC, CDTL4, TIL)  קולטנים שונים על גבי התאים (PD1, PDL1, PDL2) וחלבונים (ציטוקינים, אימונוגלובולינם). הקולטן PD-1 (programmed death-1) נמצא על פני תאי T ואחראי לסילוק של תאי גידול, כאשר הליגנדים שלו - PDL-1 + PDL-2 (programmed death ligand-1 and 2), נמצאים על פני תאי הגידול והקשירה ביניהם גורמת לעיכוב פעילות המערכת החיסונית כנגד תאי הגידול. נוגדנים מונוקלונליים כנגד חלבונים אלו מונעים את העיכוב ומאפשרים למערכת החיסון של החולה לפעול כנגד הגידול.  טיפול זה יעיל יותר כאשר קיים ביטוי מולקולרי חזק של החלבון PD-1 בתאי הגידול. כיום קיימים מספר נוגדנים מונוקלונליים  כנגד PD-1: BMS-936558/MDX-1106, ONO-4538, CT-011, ²⁹MK-3475 או כנגד PDL-1: MDX-1105/BMS-936559 ,MedI-4736 ,MPDL-3280A. התכשירים נמצאים בשלבים שונים של מחקר, מפאזה ראשונה ועד שלישית, כאשר MK-3475 ((pembrolizumab ו-BMS-936558 (nivolumab) הראו יעילות במלנומה, וכעת נמצאים בתהליך רישום של התרופה למחלה זו^30,31. תרופות אלו הראו יעילות בסרטן הריאה במחקרים מוקדמים, בעיקר בחולים מעשנים וחולים עם ממאירות קשקשית, וכעת מתנהלים מחקרים גדולים יותר המשווים את הטיפול כנגד טיפול סטנדרטי. הדבר דורש כמות של רקמה לבדיקה ולעיתים ביופסיות חוזרות, לכן חשוב לתכנן לחולים הללו אבחון בגישה מתאימה מראש.

ד"ר מור מושקוביץ, שירות גידולי ריאה, הקריה הרפואית רמב"ם, חיפה

רשימת מקורות

1. http://www.old.health.gov.il/Download/pages/Trends_cancer1990-2010.pdf
2. Schrump DS, Altorki NK, Henschke CL. et al. Non-small cell lung cancer. In: (ed.) DeVita VT. Cancer: Principles and Practices of Oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2005:753-810
3. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non–small-cell lung cancer.
N Engl J Med 2002;346:92-8.
4. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, Biesma B, Gandara D, et al  Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3543-51.
5. Folkman J. Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumors. Ann Surg. 1972 Mar;175(3):409-16.
6. Sandler A, Gray R, Perry MC, Brahmer J, Schiller JH, Dowlati A, Lilenbaum R, Johnson DH. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2006 Dec 14;355(24):2542-50. N Engl J Med. 2007 Jan 18;356(3):318
7. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, Ramlau R, Gorbounova V, Hirsh V, Leighl N, Mezger J, Archer V, Moore N, Manegold C.
Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil.J  Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1227-34.
8. Reck M, Kaiser R, Mellemgaard A, Douillard JY, Orlov S, Krzakowski M, von Pawel J, Gottfried M, Bondarenko I, Liao M, Gann CN, Barrueco J, Gaschler-Markefski B, Novello S; LUME-Lung 1 Study Group. Docetaxel plus nintedanib versus docetaxel plus placebo in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (LUME-Lung 1): a phase 3, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):143-55.
9. Maurice Perol, Tudor-Eliade Ciuleanu, Edward B. Garon et al. REVEL: A randomized, double-blind, phase III study of docetaxel (DOC) and ramucirumab (RAM; IMC-1121B) versus DOC and placebo (PL) in the second-line treatment of stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) following disease progression after one prior platinum-based therapy. ASCO 2014, LBA8006
10. Normanno N, De Luca A, Bianco C. et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in cancer. Gene. 2006;366:2-16
11. Pao W, Girard N. New driver mutations in non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology. 2011;12:175-180
12. Sequist LV, Bell DW, Lynch TJ. et al. Molecular predictor of response to epidermal growth factor receptor antagonists in non-small-cell lung cancer. J ClinOncol. 2007;25:587-595.
13. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T. et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancer. J Natl Cancer Inst. 2005;97:339-346
14. Keedy VL, Temin S, Somerfield MR, Beasley MB, Johnson DH, McShane LM, Milton DT, Strawn JR, Wakelee HA, Giaccone G.
American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation Testing for PatientsWith Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer Considering First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy J Clin Oncol. 2011 May 20; 29(15):2121-7. Epub 2011 Apr 11.
15. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S. et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361:947-957
16.  Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K. et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR.
N Engl J Med.  2010;362:2380-2388
17. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, Negoro S, Okamoto I, Tsurutani J, Seto T, Satouchi M, Tada H, Hirashima T, Asami K, Katakami N, Takada M, Yoshioka H, Shibata K, Kudoh S, Shimizu E, Saito H, Toyooka S, Nakagawa K, Fukuoka M; West Japan Oncology Group. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8.
18. Rosell R, Carcereny E, Gervais R. et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13:239-246
19.  Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al.(2013) Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol 31:3327–3334
20. Wu YL, Zhou C, Hu CP, Feng J, Lu S, Huang Y, Li W, Hou M, Shi JH, Lee KY, Xu CR, Massey D, Kim M, Shi Y, Geater SL.
Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22
21. Sequist et al First-in-human evaluation of CO-1686, an irreversible, highly selective tyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR (activating and T790M). ASCO MEETING ABSTRACTS 2014:8010
22. Pasi A. Janne, et al. Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor–resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) ASCO MEETING ABSTRACTS 2014:8009
23. Spigel DR1, et al. Randomized phase II trial of Onartuzumab in combination with erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2013 Nov 10;31(32):4105-14.
24. Soda M, Choi, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4–ALK fusion gene in non-small cell lung cancer. Nature 2007;448:561–6
25. Shlomi et al.Better Selection Model for EML4-ALK Fusion Gene Test in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer.Journal of Cancer Therapy, 2013, 4, 54-58
26. Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K, et al. Crizotinib versus Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med; Jun 1, 2013
27. Shaw et al.Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2014; 370:1189-1197
28. Jänne PA1, Shaw AT, Pereira JR, Jeannin G, Vansteenkiste J, Barrios C, Franke FA, Grinsted L, Zazulina V, Smith P, Smith I, Crinò L
Selumetinib plus docetaxel for KRAS-mutant advanced non-small-cell lung cancer: a randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 2 study Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):38-47
29 Cancer Control. 2014 Jul;21(3):231-7. PD-1 Pathway Inhibitors: Changing the Landscape of Cancer Immunotherapy.
Dolan DE, Gupta S.
28. Brahmer JR, Tykodi SS, Chow LQ, et al: Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med 366:2455-65, 2012
30. Deeks ED.Nivolumab: a review of its use in patients with malignant melanoma. Drugs. 2014 Jul;74(11):1233-9
31. Richard Wayne Joseph et al
Baseline tumor size as an independent prognostic factor for overall survival in patients with metastatic melanoma treated with the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475 ASCO MEETING ABSTRACTS 2014:3015