על פי הדיווחים, כמחצית מכל הגברים וכשליש מהנשים בארצות הברית יפתחו סרטן במהלך חייהם. בקרב הנשים, מחלת סרטן השד היא הסיבה השנייה בשכיחותה לתמותה מסרטן (אחרי סרטן הריאות). סרטן השחלות הוא הסיבה הרביעית למוות.
לפי נתוני ה-(NCI (National Cancer Institute, הסיכון לאישה לחלות בסרטן שד במהלך חייה הוא כ-12.8 אחוז (אחת משמונה נשים) ולכ-1.4 אחוז יש סיכוי לחלות בסרטן השחלות. נתונים אלה משקפים את הממוצע אך יש לזכור כי חלק מהנשים נמצא בקבוצת סיכון מוגברת שמקורה במספר סיבות.
ההכרה בקיומו של מרכיב תורשתי בסרטן השד קיימת זה שנים רבות. מעריכים כי כחמישה עד עשרה אחוזים מכלל מקרי סרטן השד מתפתחים על רקע גורם סיכון תורשתי ואחוז גבוה אף יותר מוגדר כסרטן שד "משפחתי". ככלל, ניתן לאפיין את סוג הסרטן כסרטן תורשתי, סרטן משפחתי או סרטן ספורדי בהתאם לקריטריונים המובאים להלן (זאת למרות שניתן למצוא שינוי גנטי תורשתי גם בפרטים הנכללים בקריטריונים של "משפחתי" ו"ספורדי").
סרטן תורשתי - אישה עם שני מקרים ראשוניים של סרטן שד (באותו השד, או סרטן דו צדדי) או אישה שחלתה הן בסרטן שד והן בסרטן השחלה.
סרטן שד בזכר - לפחות שני מקרים של סרטן שד או סרטן שחלה במשפחה.
סרטן משפחתי - יותר ממקרה אחד של אותו סוג סרטן במשפחה, אולם ללא דפוס הורשה ברור. גיל תחלואה דומה לממוצע באוכלוסיה הכללית וכן גילאי תחלואה שונים. אינו מתאים לתסמונת סרטן תורשתית מוגדרת.
סרטן ספורדי - גיל תחלואה ממוצע. בדרך כלל חולה יחיד במשפחה.
גנים ומוטציות חשודים
בתחילת שנות ה-90 הצביעו מחקרים על קיומה של נטייה אוטוזומית דומיננטית המגבירה את הסיכון לחלות בסרטן השד והשחלה. כך התגלו באמצע שנות ה-90 הגנים BRCA1 בכרומוזום 17 והגן BRCA2 בכרומוזום 13. לגנים אלה מספר תפקידים תאיים, כולל השתתפות בתהליכי תיקון נזקים בדנ"א.
בקרב האוכלוסיה הכללית בעולם, שכיחות הנשאים של מוטציה בגן BRCA1 או בגן BRCA2 היא יחסית נמוכה ונעה בין 1:300 ל-1:800. אולם, בקרב החולות בסרטן השד, מוטציות בגנים אלה אחראיות לכשבעה אחוזים מהמקרים ולפחות לכעשרה אחוזים ממקרי סרטן השחלה. הסיכוי לאתר מוטציה עולה בפרטים ממשפחות המדגימות את המאפיינים שתוארו לעיל לגבי סרטן שד תורשתי. מוטציות בגנים BRCA1/2 מאותרות ביותר מ-90 אחוז מהמשפחות עם מספר מקרי סרטן שד ושחלה, אולם מכסות רק כ-40 אחוז מהמשפחות עם מקרי סרטן שד בלבד.
בקרב מקרי סרטן שד ושחלה תורשתי, תוארו תסמונות גנטיות נוספות, נדירות יותר, שאינן קשורות למוטציות בגנים BRCA1/2, הכוללות בין מאפייניהן גם סרטן שד או שחלה.
מבין התסמונות האלו, יש לציין את:
Cowden Syndrome - נגרמת בשל מוטציות בגן PTEN. תבנית ההורשה היא אוטוזומית דומיננטית. התסמונת מאופיינת בסרטן שד, סרטן בלוטת התריס, סרטן רירית הרחם וגידולים שפירים מסוג המרטומות ובנוסף ממצאים עוריים אופייניים.
Li Fraumeni Syndrome - תסמונת אוטוזומית דומיננטית נדירה. מאופיינת במספר סוגי סרטן, כולל: ממאירויות בילדות, סרקומה, סרטן שד, לוקמיה, מלנומה, סרטן המעי הגס, סרטן הלבלב, ממאירויות בבלוטת האדרנל וסרטן מוח. סרטן השד בתסמונת זו מופיע בגילאים צעירים במיוחד (בתחילת שנות ה-20). תסמונת זו נגרמת בשל מוטציות בגן TP53.
Peutz Jeghers Syndrome - תסמונת אוטוזומית דומיננטית נדירה. מאופיינת בהתפתחות פוליפים מסוג המרטומה לאורך מערכת העיכול, אזורי היפר-פיגמנטציה בעור, ובסיכון מוגבר לסרטן במערכת העיכול, בשד, וגידולים בשחלות מסוג sex-cord ובגברים גידולים באשכים. הגן המרכזי המעורב בתסמונת הוא STK11.
תוארו תסמונות נוספות, בגנים שונים, שבהן תוארה עלייה מסוימת בסיכון לסרטן השד: תסמונת HNPCC Hereditary Non Polyposis) Colon Cancer), נשאים לתסמונת (AT (Ataxia Telangiectasia, הגן CHEK2 ועוד.
BRCA1/2 - גנים בעייתיים לסרטן
כאמור, הגנים BRCA1/2 מהווים את התרומה המרכזית למקרי סרטן שד ושחלה תורשתיים. שכיחות המוטציות בגנים אלה אמנם נמוכה יחסית במרבית האוכלוסיות, אולם תוארו מספר קבוצות אתניות שבהן קיימת שכיחות יתר של מוטציות ייחודיות בגנים אלה. מוטציות אלו נקראות מוטציות מייסד/אב קדמון והן עוברות בתורשה במשך דורות רבים באותן אוכלוסיות. בקרב יהודים, קיימות מספר עדויות שבהן ניתן למצוא מוטציות מסוג זה. העדה המרכזית היא הקבוצה האשכנזית, שבה נפוצות שלוש מוטציות מייסד בשכיחות משותפת של 2.5 אחוזים. כלומר, ניתן למצוא אחת משלוש המוטציות באחד מ-40 אשכנזים.
שתיים מתוך שלוש מוטציות האב הקדמון ביהודים אשכנזים נמצאות בגן (BRCA1 (185delAG, 5382insC, ומוטציה שלישית נמצאת בגן BRCA2 (6174delT). שלוש המוטציות האלו מסבירות את מרבית המקרים של משפחות אשכנזיות עם מקרי סרטן שד ושחלה. ניתן למצוא אחת מהמוטציות בקרב כעשרה אחוזים מכלל הנשים האשכנזיות שחלו בסרטן השד. לעומת שכיחות מוטציות אלו בקרב חולות סרטן השד, ניתן לאתר אחת מהמוטציות בלפחות שליש מחולות סרטן השחלה האשכנזיות.
הנתונים לגבי נשים מעדות אחרות הם בשכיחות משתנה. השכיחות הגבוהה ביותר (1:100) תוארה בקרב יהודים יוצאי עיראק, בהם מאותרת המוטציה 185delAG בגן BRCA1 (מוטציה משותפת גם לאשכנזים). בקרב יהודים יוצאי איראן-אפגניסטן תוארה המוטציה Tyr978X בגן BRCA1, ובקרב מספר משפחות תימניות תוארה המוטציה 8765delAG בגן BRCA2.
על מנת לבצע בירור בעדות שאינן משתייכות לרשימה שתוארה, יש לבצע בדיקת רצף מלאה של הגנים BRCA1 ו-BRCA2. יש לציין כי בדיקה זו אינה מתבצעת באופן שגרתי במכונים הגנטיים בארץ ולרוב בירור זה מתבצע במעבדות בחו"ל.
רמת הסיכון
הסיכון לפתח סרטן בקרב נשאי מוטציה בגנים BRCA1/2 מבטא את מידת החדירות (Penetrance) של המוטציות בגנים אלה. החדירות היא המדד עם ההשלכות הקליניות החשובות ביותר לנשאי מוטציה באחד הגנים. נכון להיום, אין מספר אחד המבטא את החדירות וקרוב לוודאי שמדובר בחדירות משתנה שניתן להעריכה בטווח סיכון מסוים.
על פי המחקרים השונים, הסיכון לפתח סרטן שד בקרב נשאיות של מוטציה בגנים BRCA1/2 נע בין 50 ל-80 אחוז לאורך החיים (בממוצע עד גיל 80-70).
הסיכון לסרטן השחלה נע בין 20 ל-50 אחוז. סיכונים אלה מושפעים הן מגורמים שאינם גנטיים (סביבתיים, אורח חיים וכו') ומגורמים גנטיים (genetic modifiers) וכן תלויים באופי ובמיקום המוטציה בגן. מספר מחקרים הדגימו מגמה של עלייה בסיכון, בפרט לסרטן השד, בקרב נשים משנתוני לידה מאוחרים יותר.
יש לציין כי זכר הנושא מוטציה בגן BRCA2 נמצא אף הוא בסיכון מוגבר לפתח סרטן השד לאורך חייו, המוערך בכשבעה אחוזים. לגבי הסיכון לזכרים עם מוטציה ב-BRCA1, קיים גם כן סיכון יתר נמוך לסרטן השד.
תוארו מספר סוגי סרטן נוספים הקשורים לנשאי מוטציות בגנים BRCA1/2, שניתן לאתרם במשפחות הנושאות מוטציה באחד מהגנים הללו, כגון: סרטן הלבלב, סרטן הערמונית וסרטן המעי הגס, אולם גודל הסיכון המדויק שנוי במחלוקת בין המחקרים השונים.
מעקב ומניעת סרטן השד בנשאיות מוטציה ב-BRCA1/2
בשל הסיכון המוגבר לפתח סרטן השד והשחלה בקרב נשאיות ולאור הגיל הצעיר שבו מתחילים לראות עלייה בסיכון, מומלצת לנשאית תכנית מעקב ומניעה החל מגיל 30-25.
כריתת שד מניעתית - למרות האופי הפולשני והיקף הניתוח בפרוצדורה זו, כריתת שד מניעתית היא האפשרות הטובה ביותר למניעת סרטן השד. המחקרים הראשונים שפורסמו לגבי ההפחתה בסיכון לסרטן השד בנשים בקבוצת סיכון גבוה (לא בהכרח נשאיות) הצביעו על הורדת הסיכון בכ-90 אחוז. מספר פרסומים הדגימו מגמה דומה גם בקרב נשאיות מוטציות בגנים BRCA1/2, המדגימה הפחתה בסיכון של לפחות 90 אחוז. בפועל, מרבית הנשים אינן בוחרות באפשרות זו בשל סיבות שונות (קוסמטיות, דימוי הגוף ועוד) ונוקטות כאלטרנטיבה במעקב לאיתור מוקדם של סרטן השד ובכריתת שחלות מניעתית המקטינה באופן משני גם את הסיכון לחלות בסרטן השד (יפורט בהמשך).
מעקב לאיתור מוקדם של סרטן השד - תכנית המעקב לסרטן השד כוללת: בדיקת שד עצמית, בדיקת שד על ידי כירורג והדמיה של השד. יש להתחיל את המעקב לא יאוחר מגילאי 30-25.
הדמיה - יש לערוך מדי שנה בדיקת ממוגרפיה בקרב אוכלוסיית הנשאיות עם רגישות נמוכה באיתור גידולים בשלבים מוקדמים; סיבה חלקית לכך נעוצה בצפיפות השד הגבוהה יותר אצל נשים צעירות אך יש גם סיבות נוספות. שימוש בטכניקה זו בלבד הביא לאיתור גידולים בשד בשלבים מתקדמים יחסית.
מספר מחקרים פרוספקטיביים בשנים האחרונות הראו כי הוספה של בדיקת MRI שנתי של השד (contrast-enhanced MRI) בשילוב עם ממוגרפיה הביאה לרגישות של לפחות 90 אחוז של הבדיקה (יותר מכפליים יחסית לממוגרפיה בלבד). בחלק מן המחקרים נעשה בנוסף גם שימוש באולטרסאונד.
לאור העדויות שנאספו לגבי השימוש ב-MRI להדמיה של השד, עולה כי טכניקה זו בשילוב עם ממוגרפיה יכולה לאתר גידולים בשלבים מוקדמים יותר בקרב נשאיות מוטציה בגנים BRCA1/2 ומכאן ההערכה כי בדיקה זו היא גם cost-effective (ראו גם מאמרה של ד"ר לוי).
בדיקת שד על ידי כירורג - יש לקיים פעמיים בשנה. יש לציין כי גם לזכרים הנושאים מוטציה בגנים אלה מומלצת בדיקת שד על ידי כירורג פעם בשנה.
בדיקת שד עצמית - פעם בחודש.
מניעה תרופתית (Chemoprevention) - קיים מידע מצומצם לגבי השימוש בטמוקסיפן לשם מניעה תרופתית של סרטן השד בנשאיות מוטציות בגנים BRCA1/2. מנתונים ראשוניים ניתן לראות ירידה בסיכון לסרטן שד דו צדדי בנשאיות שחלו בסרטן השד ושקיבלו טמוקסיפן למניעת הישנות המחלה. יש להמתין לאיסוף נתונים נוספים לצורך גיבוש עמדה בנושא.
מעקב ומניעה של סרטן השחלה בנשאיות מוטציה ב-BRCA1/2
כריתת שחלות מניעתית - מספר רב של מחקרים הראה באופן חד משמעי כי כריתת שחלות מניעתית BSO (bilateral salpingo-oophorectomy) בנשאיות מוטציה בגנים BRCA1/2 מפחיתה את הסיכון ללקות בסרטן השחלות בלפחות 90 אחוז. בחלק מהסדרות המחקריות התגלה בבדיקה פתולוגית שגרתית, שנערכה בעקבות כריתת השחלות המניעתית, סרטן שחלה ראשוני (occult ovarian cancer stage 1) וכן גידולים בחצוצרות. לכן, יש חשיבות רבה לבדיקה פתולוגית דקדקנית של השחלות והחצוצרות המוסרות בעת הניתוח המניעתי, על מנת לשלול קיומו של גידול חבוי ברקמות אלו.
לאור הנתונים שתוארו, קיימת כיום אינדיקציה רפואית לכריתת שחלות מניעתית בנשאיות, בדרך כלל בסביבות גיל 40-39, או אף מוקדם יותר (בין גיל 35 ל-40), עם השלמת הילודה. גם לאחר הוצאה מניעתית של השחלות, נותר בעינו סיכון של כשני אחוזים עד ארבעה אחוזים לסרטן ראשוני בקרום הצפק (primary peritoneal cancer) ולכן קיימת חשיבות להמשך מעקב גם לאחר הניתוח.
הפחתת הסיכון לסרטן השד בעקבות כריתת השחלות - לכריתת השחלות שבוצעה בגיל שבו טרם הפסיק המחזור (premenopausal women) קיימת השפעה מגנה נוספת המתבטאת בהפחתת הסיכון לפתח סרטן שד בנשאית בריאה. לדוגמה, הפחתה בסיכון של עד 50 אחוז לפתח סרטן שד צפויה אצל נשאיות בריאות שעברו כריתת שחלות עד גיל 40 שנה.
מעקב לסרטן השחלה - לאמצעי המעקב הקיימים לסרטן השחלות רגישות וסגוליות מוגבלות. אמנם טרם הוכח כי מעקב זה יעיל בהפחתת התמותה מסרטן השחלות, אך כל עוד לא קיימת אפשרות אחרת למעקב, תכנית המעקב המומלצת (החל מגילאי 35-25) כוללת בדיקה גניקולוגית אחת לחצי שנה, אולטרסאונד וגינלי עם דופלר אחת לחצי שנה ומדידת רמת CA-125 בסרום אחת לחצי שנה.
לסיכום, האפשרות לאתר נשאיות ונשאים של מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 בחלק נכבד של האוכלוסיה היהודית בישראל אפשרית על ידי בדיקה פשוטה, אמינה, זולה וזמינה, המהווה צעד משמעותי בכיוון של מניעת סרטן השד והשחלה והפחתת התחלואה והתמותה ממחלות אלו.
פרופ' אבי אור-אורטרגר, מנהל המכון הגנטי, המרכז הרפואי ע"ש סוראסקי תל אביב והפקולטה לרפואה ע"ש סקלר, אוניברסיטת תל אביב. שרון שמחוני, MSc יועצת גנטית |