השתלת מח עצם פותחה כפרוצדורה המיועדת בעיקר לטיפול במחלות ממאירות כגון לויקמיה, לימפומה, ומחלות ממאירות אחרות של מח העצם. בנוסף, קיים שימוש בפעולה זו במחלות חסר מח עצם או תוצריו (מולדים או נרכשים). את ההשתלה ניתן לבצע עם תאים שנלקחו מהחולה המושתל (השתלה עצמית) או מתורם אחר (השתלה אלוגנאית).
באופן כללי, מינון הכימותרפיה הניתן לחולה, מוגבל על ידי יכולתם של האיברים החיוניים של החולה להתמודד עם הנזקים אותם גורמת הכימותרפיה. אחד מהאיברים הללו (המציג את המגבלה הראשונה במעלה) הוא מח העצם. מתן כימותרפיה במינון גבוה מדי לחולה, יגרום לנזק (לעיתים בלתי הפיך) למח העצם, דבר שיוביל לחסר בשלוש שורות הדם כולל התאים הלבנים, האדומים והטסיות. מצב זה המכונה פאנציטופניה (pancytopenia) מסכן את חיי החולה ועלול להוביל למותו בשל נטייה לזיהומים, דימום ואנמיה. עובדה זו מגבילה מאוד את מינון התרופות בפרוטוקולים הכימיים, ומורידה את סיכויי החלמת החולה.
מטרתה של השתלה עצמית היא לאפשר מתן כימותרפיה במינון גבוה מאוד לחולה ולקצר את זמן הפאנציטופניה. דבר זה מושג על ידי איסוף תאי אב המטופוייטים ממח העצם או מן הדם ההיקפי בזמן בו תפקוד מח העצם תקין, הקפאתם, מתן טיפול כימי רב עוצמה לחולה ללא התחשבות במגבלות מח העצם, ולאחריו עירוי תוך ורידי של תאי האב המופשרים (בהפרש זמן הנקבע על ידי קצב פינוי התרופות מגוף החולה). תאי האב מתמקמים במח העצם ומשקמים אותו לאחר כ-14-21 יום. באמצעות טיפול זה, ניתן להשיג הפוגה ממושכת ואף ריפוי בחולים שלא הגיבו לטיפול הכימי במינונים השגרתיים.
סיבוכי השתלת מח עצם עצמית
הטיפול בהשתלה עצמית אינו נטול סיכון. מרבית החולים יסבלו מתופעות לוואי קצרות טווח של הטיפול הכימי כולל פגיעה במערכת העיכול (בחילות, הקאות, שלשולים, אי יכולת לאכול), בריריות (בעיקר בפה עם הופעת מוקוזיטיס), נטייה לזיהומים ודימומים בשל נויטרופניה וטרומבוציטופניה בהתאמה, אנמיה, נשירת שיער ועוד. תופעות הלוואי ארוכות הטווח השכיחות הן הפרעות גדילה, הפרעות הורמונליות, עקרות וכו'.
ישנן תופעות נדירות יותר אבל משמעותיות ובכללן פגיעה בתפקוד איברים חיוניים כמו הריאות, הלב, הכליות והכבד והופעת סרטן שניוני (בדרך כלל של מח העצם). תוארה גם דיסרגולציה אימונית הגורמת להופעת מחלות אוטואימוניות לאחר השתלת מח עצם עצמית. בנוסף, קיימת לדאבוננו גם תמותה מרעילות הטיפול, בשכיחות שנעה בין 3 לכ-10 אחוז.
השימוש בהשתלות מח עצם במחלות אוטואימוניות
מחלה אוטואימונית נובעת מזיהוי של אנטיגניים עצמיים על ידי מערכת החיסון כ-non self, תגובה אימונית כנגדם והופעת נזק רקמתי. ישנם חולים שלא מגיבים לטיפול מדכא החיסון השגרתי וגורלם נחרץ לאי ספיקת האיבר המותקף ולעיתים אף למוות. בדומה למחלות ממאירות, גם במחלות אוטואימוניות משתמשים בשנים האחרונות בהשתלה עצמית1. מטרת הטיפול הניתן אינה חיסול תאי גידול, אלא חיסול תאי מערכת החיסון (באופן בלתי ספציפי) והשגת שליטה על הקלון(ים) האוטואימוניים. מטרה זו מסובכת יותר מכיוון שתאי זיכרון של מערכת החיסון אינם בפאזת חלוקה ורגישותם לכימותרפיה נמוכה.
במטרה להשיג immune ablation מעבר למגבלת שלב חלוקת התא, משולבים בפרוטוקולי ההכנה להשתלה במחלות אוטואימוניות גם נוגדנים נגד תאי T או אוכלוסיות תאים אחרות של מערכת החיסון. כיום משתמשים בשיטה בטיפול בחולים עם מחלות אוטואימוניות קשות (כגון multiple sclerosis, SLE, rheumatic arthritis, inflammatory bowel diseases ועוד) שאינם מגיבים לטיפול הסטנדרטי ונמצאים בסכנת איבר או חיים.
אין לבלבל טיפול זה עם טיפול בתאי אב שמטרתו לרתום את יכולת החידוש (renewal) של תאי אב מסוגים שונים וביניהם תאי אב ממח העצם לשיקום רקמות2 או בהשפעה האימונית של תאי אב מזנכימליים ממח העצם על מערכת החיסון3.
השתלת מח עצם עצמית במינון מופחת בחולים עם סוכרת סוג 1 בסמיכות לאבחנה
סוכרת סוג 1 הינה מחלה אוטואימונית המאופיינת באוכלוסיית תאי T התוקפת את תאי הבטא בלבלב. טיפולים המשפיעים על אוכלוסיית תאים זו - הן דרך דיכוי פעילות התאים או הפחתת מספרם והן דרך שינוי תכונותיה (אימונומודולציה) כגון מניעת פרוליפרציה, הראו יעילות בהאטת קצב התקדמות המחלה בעבר. מכאן ניתן להניח שקיים הגיון בטיפול אגרסיבי מדכא מערכת החיסון המביא ל"מחיקת" שורות תאי ה-T במחלה זו. לכן הועלה הרעיון של שימוש בכימותרפיה עם אפקט מדכא חיסון ונוגדנים נגד תאי T באופן שתואר לעיל בהשתלת מח עצם עצמית למחלות אוטואימוניות אחרות.
בשונה ממחלות אוטואימוניות אחרות, בסוכרת סוג 1, חלון הזמן להתערבות אימונית קצר. הטיפול צריך להינתן במהירות, לפני שהתהליך האוטואימוני יגרום לאי ספיקה בלתי הפיכה של תאי הבטא. ריצ'רד ברט (Richard Burt) מה-NIH וחוקרים נוספים מאוניברסיטת סן פאולו בברזיל, דיווחו בגיליון אפריל של JAMA על ניסיון קליני ראשוני בקבוצת חולים זו4.
בניסוי זה, טופלה קבוצה של 15 חולים עם סוכרת סוג 1 בין השנים 2003 ל-2006, בסמיכות לאבחנת המחלה (הגדרת החוקרים הייתה בתוך 6 שבועות (!) מהופעה קלינית של היפרגליצמיה ונוגדנים נגד GAD), במטרה לבחון את בטיחותה ויעילותה של השתלת תאי אב עצמיים. יש לציין, שהחוקרים הציעו את הטיפול לכ-100 חולים. מתוכם, נמצאו 52 מתאימים למחקר, אולם כאמור רק 15 הסכימו להשתתף בו. כצפוי, החולים היו צעירים (טווח גילאים 14 עד 31). כדי לאסוף את השתל, עברו כל החולים הכנה שגרתית להשתלה שכללה מתן ציקלופוסמיד (כימותרפיה עם אפקט לימפוליטי) במינון בינוני.
יום לאחר מכן הוחל במתן תת עורי של Granulocyte colony-stimulating factor (10 מקג'\קג'\יום) עד לביצוע איסוף תאי האב מן הדם ההיקפי. ההכנה להשתלה (המכונה immunoablative ומטרתה להשרות דיכוי חיסוני עמוק, בעיקר על ידי דיכוי תאי T) כללה טיפול שהינו יחסית מקובל בהשתלות עצמיות שכלל שוב ציקלופוספמיד, אך הפעם במינון גבוה (50 מג'\קג'\יום) למשך 4 ימים (החל מיום 5 ועד ליום 2 לפני ההשתלה) ונוגדנים פוליקלונליים המיוצרים בארנבת נגד תאי T מסוג טימוגלובולין במשך 5 ימים (החל מיום 5 ועד ליום 1 לפני ההשתלה). חמישה ימים לאחר ההשתלה, ניתן לחולים טיפול ב-Granulocyte colony-stimulating factor (5 מקג'\קג'\יום) כדי לזרז את קליטת השתל ולקצר את תקופת הנויטרופניה.
בתקופת המחקר, בוצע מעקב קליני אחר רעילות הטיפול וההשפעה על הסוכרת (כפי שבא לידי ביטוי בצריכת האינסולין, רמות C-peptide, המוגלובין A1c ושל הנוגדנים נגד GAD).
רמת הגלוקוז הממוצעת של החולים לפני הטיפול הייתה 391 מג'% (טווח 130-612) ולכולם הייתה הסתמנות קלינית אופיינית לסוכרת שכללה השתנת יתר, שתיית יתר וירידה במשקל. הזמן הממוצע מהאבחנה לתחילת הטיפול (איסוף תאי האב) היה 38.4 יום.
מהלך הטיפול היה אופייני להשתלה עצמית וכל החולים סבלו מתופעות הלוואי השגרתיות של טיפול כימי במינון גבוה כולל חום בתקופת הנויטרופניה (febrile neutropenia), הפרעות של מערכת העיכול (כולל בחילות, הקאות ושלשול) ונשירת שיער. רק חולה אחד פיתח סיבוך קשה יותר בזמן ההשתלה. חולה זה סבל מדלקת ריאות קשה דו צדדית, ללא צמיחה של גורם מזהם ברור, ונזקק לטיפול בחמצן ובאנטיביוטיקה רחבת טווח.
תופעת לוואי ארוכת טווח אחרת המדווחת, היא של חולה שפיתח לאחר זמן תת תריסיות אוטואימונית, אי ספיקת כליות זמנית ורבדומיוליזיס שטופלו בהצלחה בהורמון התריס. החוקרים מדווחים שלמרות הטיפול הכימי החזק, רמת הורמוני המין היו תקינים ב-14 מתוך 15 החולים ושלחולה אחד נולד ילד שנתיים לאחר ההשתלה. למרבית המזל, לא מת אף אחד מן החולים.
החולה הראשון שטופל היה חולה סוכרת שסבל מקטואצידוזיס. מאחר ואצלו לא הייתה תגובה לטיפול והוא המשיך להשתמש באינסולין, החליטו החוקרים להגביל את אוכלוסיית המחקר לחולים עם סוכרת סוג 1 חדשה ללא קטואצידוזיס והוציאו אותו מהאנליזה הסטטיסטית. כל החולים טופלו במשטר אינסולין אחיד, שכלל איזון קפדני ומתן אינטנסיבי של אינסולין במטרה לשמור את האינסולין בצום מתחת ל-120 מג'% ושעתיים לאחר ארוחה מתחת ל-140 מג'%. מינון האינסולין הופחת ביחידה או שתיים אם היה לחולה אירוע קליני היפוגליקמי או רמת סוכר מתחת ל-90 מג'%.
לאחר מעקב ממוצע של 18.8 חודשים (טווח 7-36), 14 חולים הגיעו לאיזון גליקמי ללא צורך באינסולין. מתוכם, אצל אחד מן החולים, התגובה הייתה זמנית והוא חזר להשתמש באינסולין לאחר שנה. אצל כל הקבוצה, רמת הנוגדנים נגד GAD ירדה באופן משמעותי סטטיסטי לאחר חצי שנה מההשתלה והייתה יציבה לאחר שנה ושנתיים. אצל חולה אחד, נעלמו הנוגדנים נגד GAD לחלוטין. רמות C-peptide לאחר ארוחה המשקפות את היצור האנדוגני של אינסולין עלו באופן משמעותי אצל רוב החולים. בהתאמה, הייתה ירידה ברמת ההמוגלובין A1c ול-13 מתוך 14 החולים הרמה הייתה מתחת ל-7% (עם דיאטה ופעילות גופנית כמומלץ לחולי סוכרת וללא כל טיפול תרופתי).
לסיכום, החוקרים הראו לראשונה בסוכרת סוג 1 השפעה ארוכת טווח של טיפול כימי ואימוני רב עוצמה המלווה בהשתלת תאי אב עצמיים בפרוטוקול ידוע שהיה בעל השפעה גם במחלות אוטואימוניות אחרות. הרעיון אינו חדש5, אך זו הפעם הראשונה שהוא מבוצע בחולי סוכרת סוג 1. התוצאות מרשימות גם בהשוואה לתרופות מדכאות חיסון אחרות החל מסטרואידים וכלה בנוגדנים מונוקלונליים שנוסו בחולים אלו. צריך לזכור שהתוצאות ראשוניות, יש צורך להגדיל את קבוצת החולים באופן משמעותי ועדיין אין מעקב ארוך טווח על התמדת ההשפעה של הטיפול כנגד הסוכרת ועל תופעות לוואי ארוכות טווח.
התמזל מזלם של החוקרים ואף חולה לא מת בתקופת ההשתלה, אך כאמור לעיל בהשתלה עצמית ישנה תמותה. ההתלבטות בהצעת טיפול כזה לחולים עם סוכרת טרייה מזכיר את ההתלבטות בהצעת השתלת מח עצם מתורם לחולים עם תלסמיה מאג'ור (ישנו כמובן הבדל משמעותי בין השתלה עצמית להשתלה מתורם). בשני המקרים מדובר מחד במחלה כרונית שעלולה לקצר את חיי החולה ולפגוע באיכות חייו אולם בעלת טיפול המונע את רוב הסיבוכים ומאפשר חיים של עשרות שנים בממוצע, ומאידך טיפול שעשוי לרפא את המחלה ולמנוע את סיבוכיה הכרוניים אך נושא עימו סכנת חיים מיידית ותופעות לוואי ארוכות טווח שונות.
ד"ר מיכאל שפירא, המחלקה להשתלת מח עצם ואימונוטרפיה של הסרטן, בית החולים הדסה עין כרם, ירושלים |