סרטן בית הדיבור ובית הבליעה (larynx and hypopharynx) מהווה כשליש מגידולי ראש-צוואר. הפרוגנוזה תלויה בדרגת ההתפשטות המקומית של התהליך, אם כי אפילו במקרים של מחלה מקומית מתקדמת, ניתן באחוז גבוה של המקרים לרפא את המחלה בעזרת שילוב של כירורגיה וטיפול קרינתי.
בארץ, מתגלים מדי שנה כ-150 מקרים של סרטן בית הדיבור בגברים וכ-23 מקרים בנשים1. התחלואה בארץ היא 3.34 מקרים חדשים ל-100,000 איש בגברים, ו-0.43 מקרים חדשים ל-100,000 איש בנשים והיא זהה לתחלואה בארה"ב2 .
את החולים המאובחנים בשלב ראשוני של המחלה ניתן לרפא ע"י קרינה או ניתוח מקומי ב-90-95 אחוז של המקרים3.
בחלק ניכר מהמקרים, הגידול בבית הדיבור מאובחן כשהוא בשלב מקומי מתקדם (Stage III-IV) כאשר קיימת מעורבות של רוב חלקי הלרינקס, נגרם שיתוק של מיתרי הקול וקיימת אפילו חדירה דרך הסחוס (stage IV).
הטיפול בסרטן בית הדיבור
במשך שנים רבות, היה הטיפול בשאת קשקשית מתקדמת של בית הדיבור כריתה מלאה של בית הדיבור (total laryngectomy), אשר במרבית המקרים היתה משולבת עם טיפולי קרינה לאחר הניתוח. בגישה זו, שיעור ההישרדות לחמש שנים עמד על 50 אחוז, אך איכות החיים הייתה ירודה כאשר ההשלכות המרכזיות של הטיפול היו חוסר יכולת לדבר בקול רגיל וטרכאיוסטומיה קבועה4,5.
בשנת 1991 פורסמו ב-New England Journal of Medicine תוצאותיו של מחקר קליני שבוצע בניהולה של ה-Department of Veteran Affairs. מטרת המחקר הייתה לבדוק את יעילותו של טיפול משמר של איברי הגרון בחולים עם שאת בבית הדיבור, בהשוואה לניתוח המקובל6. 322 חולים שאובחנו כסובלים מסרטן גרון קשקשי בשלב III-IV הדורש כריתה מלאה, חולקו באופן אקראי ל-2 קבוצות. בקבוצה הראשונה קיבלו החולים 2 מחזורי כימותרפיה באמצעות מישלב התרופות 5FU and Cisplatin ואלו שהגיבו טוב לטיפול קיבלו מחזור נוסף ולאחר מכן טיפול קרינתי במנה ריפויית Gy 66-76. החולים שלא הגיבו לטיפול הכימותרפי עברו כריתת לרינקס מלאה. החולים בקבוצה השנייה עברו כריתת בית דיבור וקיבלו טיפול קרינתי משלים לאחר הניתוח. לאחר מעקב של שנתיים נמצא, כי 68 אחוז של החולים בכל קבוצה היו בין החיים. ב-64 אחוז מהחולים בקבוצת הכימותרפיה התאפשר שימור בית הדיבור.
מחקר זה מהווה אבן-יסוד בגישה הטיפולית בחולים הסובלים מסרטן מתקדם בבית הדיבור.
במהלך השנים שלאחר פרסום עבודה זו, שיטת טיפול המשלבת קרינה וכימותרפיה אומצה על ידי מרכזים רבים בעולם ובארץ ופורסמו עבודות רבות המדווחות על ניסיון בטיפול משמר גרון. כך לדוגמא, במרכז הרפואי M.D. Anderson בטקסס שבארה"ב בשנים 1986-1994טופלו 64 חולים עם סרטן גרון מקומי הדורש כריתה שלמה, על ידי טיפול כימי וקרינתי. בסיום הטיפול, 88 אחוז מהחולים שסבלו מסרטן הלרינקס ו-83 אחוז מהחולים שסבלו מסרטן ההיפופרינקס. לאחר מעקב ארוך טווח, נמצא כי 44 אחוז מהחולים עם סרטן לרינקס לא פיתחו הישנות ונשארו בריאים, ללא צורך בניתוח7.
דיווח נוסף התקבל מאירופה מבית החולים Royal Marsden שבלונדון. בבית חולים זה, טופלו 73 חולים עם סרטן בשלב מתקדם שדרש כריתה שלמה של הגרון. הם קיבלו כימותרפיה וטיפול קרינתי מלא. ב-81 אחוז מהמקרים הושגה תפוגה מלאה. מעקב ארוך טווח של 12 שנים גילה כי 32 אחוז מהחולים היו בריאים ללא צורך בניתוח8.
בבית החולים האוניברסיטאי בפלורידה בשנים 1966-1994, קיבלו 75 חולים עם סרטן גרון מתקדם קרינה במנה ריפויית כטיפול בלבד וכעבור שנתיים נתגלה, כי ב-63 אחוז מהמקרים לא נצפתה הישנות מקומית ולא היה צורך בכריתת לרינקס. בשאר המקרים עברו החולים ניתוח עקב הישנות מקומית או שארית גידול וסך ההישרדות לחמש שנים בקבוצה זו עמד על 78 אחוז9.
גם בארץ אומצה שיטה זו של שמירת בית הדיבור. בקריה הרפואית רמב"ם בשנים 1993-1997 טופלו 21 חולים עם סרטן לרינקס מתקדם. החולים קיבלו 3 מחזורים של כימותרפיה בדומה לשיטה שתוארה במחקר של Department of Veteran Affairs ולאחר מכן, החולים בהם נצפתה תגובה מלאה או חלקית לטיפול כימי קיבלו קרינה במינון של 70Gy. לאחר מעקב של 40 חודשים, נמצא כי בשבעה מקרים בוצעה כריתת גרון (33 אחוז). מתוכם, שני חולים עברו כריתת גרון עקב היעדר תגובה לכימותרפיה וחמישה עקב הישנות מקומית. מעקב ממוצע של 40 חודשים העלה כי 17 חולים נותרו בחיים ללא מחלה פעילה (81 אחוז) ושימור הגרון התאפשר ב-11 מהם (65 אחוז)10.
כיום, אין יותר ספק שניתן למנוע כריתת גרון (במקרים של סרטן גרון מתקדם מקומי) ב-50-60 אחוז מהמקרים, על ידי שילוב של קרינה וכימותרפיה הכוללת Cisplatin. לפיכך, נשאלת השאלה מהו השילוב הטוב ביותר של קרינה וכימותרפיה ומהי הטכניקה הקרינתית היעילה ביותר (גם מבחינת בקרה מקומית וגם מבחינת תופעות לוואי לטווח ארוך)?
נושאים אלו נבדקו במספר מחקרים קליניים.
סיכום המחקרים
בשנת 2000 פורסמה בעיתון Lancet על ידי Pignon JP וחבריו מטא-אנליזה של 63 מחקרים קליניים אקראיים (phase III) שכללו 10,741 חולים שסבלו מסרטן קשקשי של ראש-צוואר שטופלו בשנים 1965-1993 ע"י קרינה וכימותרפיה11. בסך הכל, תרמה תוספת כימותרפיה לטיפול הקרינתי 4 אחוז לשיפור אבסולוטי בהישרדות לשנתיים ולחמש שנים. במטא-אנליזה זו בוצעה גם השוואה של טיפול כימי לפני קרינה עם טיפול כימי בו זמנית עם טיפולי קרינה (concomitant) על סמך 6 מחקרים שכללו 861 חולים. המסקנה הייתה לטובת טיפול כימי שניתן בו זמנית עם קרינה (hazard ratio=0.91). טיפול זה הביא ל-8 אחוז שיפור אבסולוטי בהישרדות.
ההבדלים בהישרדות לטובת שילוב של קרינה וכימותרפיה היו קטנים מאוד, מכיוון שבמטא-אנליזה של Pignon נכללו מחקרים מהשנים 1965-1993 ובחלק גדול מהם השתמשו בטיפולים כימיים מיושנים שלא כללו Cisplatin. למרות זאת, היה יתרון למתן כימותרפיה יחד עם קרינה.
בשנת 2003 פורסמו בעיתון New England Journal of Medicine תוצאות של מחקר קליני שבו השתתפו מספר מרכזים רפואיים גדולים בארה"ב, בניהולה של ה-Radiation Therapy Oncology Group21.
המחקר כלל 547 חולים עם סרטן גרון מתקדם שחולקו באופן אקראי ל-3 קבוצות. הקבוצה הראשונה קיבלה קרינה בו זמנית עם כימותרפיה הכוללת Cisplatin. הקבוצה השנייה, קיבלה ראשית כימותרפיה ולאחר מכן קרינה, בדומה למחקר של ה-Department of Veteran Affairs, חולים שלא הגיבו לכימותרפיה הופנו לכריתת גרון ואלו שהגיבו קיבלו טיפול קרינתי. בקבוצה השלישית טופלו החולים על ידי קרינה בלבד. גם עבודה זו הוכיחה שניתן לשמר את הגרון במקרים של סרטן מתקדם. כעבור שנתיים, ב-88 אחוז מהחולים בקבוצה הראשונה לא היה צורך בכריתת לרינקס, לעומת 75 אחוז בקבוצה השנייה ו-70 אחוז בקבוצה השלישית. ההבדל היה מובהק סטטיסטית. ההישרדות הכללית לשנתיים ולחמש שנים - 75 ו-55 אחוז הייתה זהה בכל הקבוצות.
יש לציין, ששילוב של קרינה וכימותרפיה היה יעיל יותר, אך גרם גם ליותר תופעות לוואי: 81.5 אחוז מהחולים שקיבלו כימותרפיה לפני או בו-זמנית עם קרינה, פיתחו תופעות לוואי קשות (חריפות בזמן מתן הטיפול ומאוחרות - חודשים ושנים לאחר סיום טיפול) לעומת 61 אחוז מהחולים שטופלו ע"י קרינה בלבד. המסקנה מעבודה חשובה זו הייתה, ששילוב בו-זמני של קרינה וכימותרפיה עם Cisplatin הוא היעיל ביותר להשגת שמירת הגרון ובקרה מקומית בחולים עם סרטן לרינקס מתקדם.
מאז פרסום מחקר זה, טיפול קרינתי משולב בו זמנית עם כימותרפיה הכוללת Cisplatin במטרה להשיג שימור הגרון, הפך לטיפול סטנדרטי.
ברוב העבודות השתמשו במתן Cisplatin שלוש פעמים במהלך הקרינה, כל שלושה שבועות, במינון של 100 מגנמר. יש לציין, ששילוב זה מצד אחד יעיל ביותר ומאפשר לשמור על הגרון כמעט ב-60 אחוז מהמקרים ואף יותר ומצד שני, הוא גורם לרעילות חריפה (acute toxicity) קשה במהלך הטיפול ב-70-75 אחוז מהמקרים. לאחר פרסום ב-2004 ב-New England Journal of Medicine, של מחקר משותף של קבוצה לרדיותרפיה מאירופה ומארה"ב, שבו שולבה קרינה עם תרופה ביולוגית בשם ,Cetuximab צצה אפשרות טיפולית נוספת: שילוב של קרינה עם תרופה ביולוגית, ושילוב זה גורם לפחות תופעות לוואי חריפות לעומת שילוב עם Cispaltin, וכמו כן נסבל טוב יותר על ידי החולים13.
התקדמות נוספת בטיפול כימי בחולים עם סרטן קשקשי של ראש-צוואר היא שילוב של תרופה Docetaxel בטיפול כימי נאו-אדג'ובנטי יחד עם Cisplatin and 5FU.
בחודש אוקטובר השנה פורסמו ב-New England Journal of Medicine שני מחקרים קליניים: אחד מאירופה והשני מארה"ב. בשניהם בוצעה השוואה אקראית בין טיפול כימי סטנדרטי לפני קרינה, הכולל Cisplatin and 5FU לעומת שילוב של אותן תרופות עם התרופה הציטוטוקסית Docetaxel. בשני המחקרים היו התוצאות זהות: תוספת Docetaxel שיפרה את סיכויי ההישרדות הכללית באופן מובהק סטטיסטית14,15.
השאלה הבאה הנשאלת היא, מהי שיטת הטיפול הקרינתית הטובה והיעילה ביותר לשימור בית הדיבור?
בשנת 2006 פורסמה ב-Lancet מטא-אנליזה שבוצעה על ידי Bourhis J61. מטרתה הייתה לבדוק איזה סוג של קיטוע קרינה הוא היעיל ביותר. המטא-אנליזה כללה 15 מחקרים בהן השתתפו 6,500 חולים שסבלו מגידולי ראש צוואר, כאשר רוב הגידולים היו של הלרינקס ושל האורופרינקס. שיטת הקיטוע מסוג hyperfractionation הביאה לתוצאה טובה יותר לעומת שיטות קיטוע אחרות. היתרון האבסולוטי בהישרדות היה בשיעור של 8 אחוז לחמש שנים.
מדובר בטיפול קרינתי שניתן פעמיים ביום במקטעים קטנים בהפרש של שש שעות לפחות ממקטע למקטע. שיטה זו מאפשרת לתת מנה כוללת גבוהה יותר ללא סיבוכים מאוחרים ברקמות הבריאות, אבל בגלל הלוגיסטיקה המורכבת (צורך באשפוז או אשפוז יום) לא נעשה בשיטה זו שימוש נרחב כיום בארץ. ניתן לשקול לטפל בשיטה זו במקרים בהם לא ניתן לשלב קרינה עם Cisplatin עקב, לדוגמה, תפקודי כליות ירודים או כאשר לא ניתן לטפל ב-Cetuximab.
טכנולוגיות חדשות
בשנים האחרונות, התפתחו טכנולוגיות קרינה חדשות, המאפשרות מתן טיפול מדויק יותר.
הטיפול הקרינתי בתכנון תלת מימדי נמצא, מזה כ-15 שנים, בשימוש נרחב בעולם, ובכל מכוני הקרינה בארץ. להבדיל מטיפול רגיל בתכנון דו מימדי, אשר בו שדות הקרינה מתוכננים על סמך שיקוף וצילום רגיל, תכנון תלת מימדי מתבצע על בסיס CT. התכנון מבוסס על דימות באמצעות CT, המאפשר הדגמה תלת ממדית של הגידול וכפועל יוצא מכך דיוק טוב יותר של הטיפול עצמו.
בשנים האחרונות, תופסת תאוצה טכנולוגיה חדשה בשם IMRT - intensity modulated radiotherapy ומתחילה להיכנס לשימוש יום יומי גם במספר מרכזים בארץ. בשיטה זו התפלגות מנת הקרינה טובה יותר וניתן להקרין הגידול תוך פגיעה מזערית באיברים הבריאים הנמצאים בסמוך לגידול (ראו כתבה נפרדת על טכנולוגית IMRT).
כידוע, טיפול קרינתי לגידולי ראש צוואר גורם לתופעות לוואי קשות לטווח ארוך, בעיקר עקב פגיעה בבלוטות הרוק. פגיעה זו גורמת ליובש כרוני בפה (xerostomia) על השלכותיו: עששת בשיניים, דלקות כרוניות בחניכיים, הפרעות בליעה, היעדר טעם, הרגשת יובש בפה, וכתוצאה מכל זאת- תזונה ואיכות חיים ירודות.
טיפול קרינתי בטכניקת IMRT, מאפשר, בחלק ניכר מהמקרים, להקרין את הגידול תוך פגיעה מינימלית בבלוטות הרוק ובאיברים סמוכים אחרים. לאחרונה פורסמו מחקרים קליניים, המדווחים על תופעות הלוואי של הטיפול הקרינתי בשיטת IMRT, בעיקר מבחינת xerostomia71-20. החולים שטופלו בטכניקה זו סבלו פחות מיובש בפה. בנוסף, נצפו פחות תופעות לוואי אחרות, כגון21 osteoradionecrosis.
הכנס האחרון של ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) שהתקיים בלוס-אנג'לס בחודש אוקטובר, הוקדש לשימור איברים ושיפור איכות החיים של חולי סרטן ע"י טיפול קרינתי בשילוב עם כימותרפיה. בין היתר נאמר שם שאפילו במקרים של גידול בגרון בשלב מתקדם מאד (stage IV) עם חדירה לרקמות הצוואר, ניתן בחלק מהמקרים לרפא את החולה ע"י קרינה עם כימותרפיה ללא צורך בכריתת גרון מלאה, ובדרך זו לשמור על איכות החיים של החולה.
לסיכום: יש להדגיש, שההחלטה על הטיפול המועדף בסרטן קשקשי של בית הדיבור, מתבצעת בשיתוף פעולה מלא בין מנתח א.א.ג., רופא קרינה (radiation oncologist) ואונקולוג קליני (medical oncologist), במסגרת של מרפאה משותפת multidisciplinary clinics)).
דר' סווטלנה זלמנוב-פיירמן, היחידה לרדיותרפיה, אסותא מרכזים רפואיים |