באימונותרפיה מודרנית קיימות 3 גישות בסיסיות לטיפול בחולים עם שאת ממאירה:
1. הפעלה בלתי ספציפית של מערכת החיסון הכוללת:
א. הפעלת התאים במערכת החיסון שתפקידם לתקוף את התא הגידולי (Effector Cells), ע"י לימפוקינים כמו IL-2) Interleukin-2).
ב. דיכוי החלק במערכת החיסון שתפקידו לעכב את התגובה החיסונית ע"י השפעה על:
● T-Regs) T-Regulatory Cells). תאים אלה מהווים חלק אורגני ממערכת החיסון, כאשר תפקידם העיקרי לשלוט בהפעלת המערכת מבחינה כמותית ואיכותית, ולמנוע, לדוגמא, מחלות אוטואימוניות.
● דיכוי מנגנונים מולקולריים שונים כגון CTLA-4,
PD-1 ואחרים, הגורמים לעיכוב התגובה החיסונית.
2. חיסון ספציפי פעיל על מנת להגביר את התגובה האימונולוגית כנגד הגידול (Cancer Vaccine).
3. העברה פסיבית של תאי מערכת החיסון, שהם בעלי יכולת להכיר ולתקוף את התא הסרטני, לגופו של החולה (Adoptive Immunotherapy).
מערכת החיסון התאית, על מרכיביה השונים, היא המערכת העיקרית הפעילה כנגד התא הסרטני. הפעלת תאי ה-T מתבצעת באמצעות קישור של ה-TCR
(T-Cell Receptor), לאנטיגן הגידולי (TAA (Tumor Associated Ag המקושר למולקולת Major Histocompatibility Complex) MHC) אשר מוצג ע"י ה-Antigen) APC Presenting Cell) . קישור זה, מהווה את “אות" ההפעלה הראשוני של תא ה-T. האות המשני מתקשר למולקולת B7 על פני ה-APC והוא יכול להיות אות משני “מדכא" דרך מולקולת
ה-(Cytotoxic T-Lymphocyte) CTLA-4 (Antigen -4), או אות משני “מזרז" דרך CD-28.
טכנולוגיות חדשות
הגילוי, בשנים האחרונות, של המולקולה CD-152) CTLA-4) על פני תאי
ה-T-Lymphocytes, יחד עם גילוי חשיבותה של המולקולה כמעכב הפעילות החיסונית, הביאו למאמצים לפיתוח טכנולוגיות אשר יעכבו חסם קריטי זה, ויאפשרו למערכת החיסון תגובה הולמת ויעילה כנגד תאי הסרטן.
מולקולת ה-CTLA-4 היא חלבון טרנסממברנלי הנמצא על פני תאי הT-Lymphocytes ומתפקד, כאמור לעיל, כמעכב הפעלת תאי T. עיכוב זה קורה עם קישורו למולקולות (B7 (CD 80, CD 86 הנמצאות על פני ה-Antigen Presenting Cell) APC) שתפקידו להפעיל את תאי ה-T דרך ה-TCR
(T-Cell Receptor). ה-CTLA-4 משמש, אם כן, כבקר, השולט על משך ועוצמת התגובה החיסונית.
כבר ב-1996 הראו חוקרים שמתן נוגדנים כנגד מולקולת ה-CTLA-4 מעלה את התגובה החיסונית וגורמת לנסיגה בגידולים סרטניים במודלים ניסויים בעכברים. הטיפול בנוגדנים כאלה היה יעיל יותר (בעיקר בגידולים לא אימונוגניים), כאשר בנוסף לנוגדנים טופלו חיות המעבדה קודם לכן ב-Tumor Vaccine, או שנעשה גם סילוק של התאים המדכאים (T-Regs).
ממחקרים אלה היה ברור, שכדי להגביר את אפקטיביות האימונותרפיה, יש צורך בהפעלה של מערכת החיסון, אך גם בעיכוב החסמים המפריעים לה לפעול כנגד הגידול - למשל: עיכוב מולקולת ה-CTLA-4, ו/או עיכוב תאי ה-T-Regs.
הממצאים הנ"ל הביאו לפיתוח טכנולוגיות שתפקידן לשלוט ב"בקר" זה ובכך להגביר את התגובה החיסונית כנגד התא הסרטני. שתי חברות מסחריות “הרימו את הכפפה" ופיתחו נוגדן חד-שבטי (מונוקלונאלי) אנושי, כנגד ה-CTLA-4: האחת היא חברת Medarex שפיתחה עם חברת BMS את ה-Ipilimumab, והשנייה היא חברת Pfizer שפיתחה את ה-Tremelimumab.
הניסויים הקליניים במלנומה גרורתית ב-2 התרופות דלעיל החלו בתחילת שנת 2000. 2 התרופות הראו פרופיל פעילות/רעילות דומה שהיה, בין היתר, תלוי במינון.
שיעור התגובה הכולל לתרופה בחולי מלנומה גרורתית נע בין 15-20 אחוז. בהקשר לכך, יש לציין מספר עובדות חשובות וייחודיות לטיפול בתרופה זו:
● בחלק מהחולים שבהם הושגה הפוגה מהמחלה, היא הייתה ארוכה ונמשכה חודשים רבים. ייתכן גם שבחלק מהחולים שבהם הושגה הפוגה שלמה הושג, למעשה, ריפוי.
● קינטיקת התגובה לתרופה הינה ייחודית ומתאפיינת בתגובה מאוחרת - כ-3 חודשים ויותר לאחר תחילת הטיפול.
● לעיתים, התגובה המאוחרת מופיעה לאחר סימנים ראשונים של התקדמות המחלה. המשמעות היא שסימנים ראשוניים של התקדמות המחלה לאחר טיפול ב-Anti-CTLA-4 לא מחייבים הפסקת הטיפול, ובחלק מהחולים נצפית במשך הזמן תגובה חיובית אובייקטיבית לטיפול האימונולוגי.
● יש מיתאם (קורלציה) גבוה בין שכיחות תופעות הלוואי האוטואימוניות של הטיפול, לתגובה נגד-גידולית קלינית. תגובה קלינית לטיפול שכיחה יותר בקרב המטופלים המפתחים תופעות לוואי בעלות אופי אוטו-אימוני.
תופעות לוואי
כאמור, פרופיל הרעילות של התרופה בנוי בעיקר ממגוון תופעות שהן פועל יוצא של הפעלת יתר של מערכת החיסון וכתוצאה מכך תופעות אוטואימוניות.
התופעות השכיחות ביותר הן:
● שילשול על רקע קוליטיס, המופיע בכ-40-50 אחוז מהמטופלים, ובכ-10 אחוז מחייב גם אשפוז עקב סיבוכים מהפרעות במאזן הנוזלים, עד ניקוב או דמם מהמעי הגס. הטיפול הוא, כמובן, סימפטומטי ותומך. במקרים קשים טיפול הבחירה הינו מתן סטרואידים.
● גרד ופריחה בעור המופיעים גם הם בכ-50 אחוז מהמטופלים. ניתן לשלוט על התופעה עם תרופות אנטיהיסטמיניות בדרך כלל.
● דלקת כבד אוטואימונית עם עלייה באנזימי הכבד. גם כאן הטיפול הוא תסמיני בלבד ואין צורך באשפוז.
● תופעות אוטואימוניות אחרות פחות שכיחות הן: Thyroiditis, Hypophysitis, Vitiligo, Pancreatitis, Uveitis, Rheumatoid Arthritis, Autoimmune Thrombopenia.
לסיכום: ניתן לומר, שה-Anti-CTLA-4 הינה תרופה יעילה למדי במלנומה גרורתית ויש לבחון אותה בשילובים עם תרופות אחרות בניסויים קליניים שלב III. מגוון תופעות הלוואי, האופייני וייחודי לתרופה, מחייב פיתוח גישה חדשנית ונועזת על מנת לנצל את היתרונות הגלומים בה.
ד"ר יעקב שכטר, סגן מנהל המערך האונקולוגי ומנהל מכון אלה לטיפול ומחקר במלנומה, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר |