תסמונות נוירופסיכיאטריות בגיל המבוגר הינן מורכבות מבחינה קלינית וביולוגית1.פסיכופתולוגיה מתפתחת על פי רוב על רקע תחלואה פיזית, נוירולוגית, ריבוי תרופות ואובדנים רבים בחיים. בקונסטלציה זו, קשה לייחס סימפטום או סימן קוגניטיבי, מוטורי, רגשי או התנהגותי לתהליך בודד.
מורכבות זו באה לידי ביטוי בהתייחסות לשינויים התנהגותיים ורגשיים בדמנציה, המזוהה על פי רוב כמחלה בה נפגעות היכולות הקוגניטיביות. בין ההפרעות ההתנהגותיות/רגשיות השכיחות ביותר ניתן למנות דיכאון ואפאתיה. שתי ההפרעות קשורות עם ירידה תפקודית, ירידה קוגניטיבית ועלייה בעומס הטיפולי על הגורם המטפל. ההתייחסות האבחנתית והטיפולית למצבים אלו מוגבלת היום בהיעדר הסכמה לגבי מקורן מבחינה אטיולוגית ופנומנולוגית.
אפאתיה (Apathy):
במחלות נוירו-פסיכיאטריות רבות, ביניהן דמנציה, מצב לאחר שבץ מוחי, מצב לאחר חבלת ראש, דיכאון וסכיזופרניה, ניתן לראות ירידה במוטיבציה, ירידה בפעילות מונחית מטרה ואדישות כלפי התנסויות שבעבר עוררו בחולה
התרגשות2. כל אלו מהווים מרכיבים של אפאתיה, ובמחלות שונות מכונים אפאתיה, אבוליה (abulia) או סימנים שליליים. על אף הסימפטומטולוגיה הדומה בהקשרים הקליניים השונים, לא ברור האם המנגנון הפתולוגי הוא זהה.
הגדרה: במהלך ההיסטוריה השתנו ההגדרות של אפאתיה. הפילוסופים היווניים הסטואים התייחסו למצב של היעדר תשוקה -Apathěs)2 ), המהווה אפשרות יחידה לחיים מאושרים. מצבים רגשיים קיצוניים נחשבו אז למצבים הפוגעים ביכולת החשיבה ומובילים להתנהגויות בלתי הגיוניות. באותה תקופה התנהגות הגיונית נחשבה לתכונה האנושית החשובה ביותר.
בעידן החדש, הגדרות של אפאתיה נבדלות ביניהן בדגשים: בחלקן מודגשת האטיולוגיה הנפשית ובאחרות התוצאות ההתנהגותיות. בין ההגדרות שפותחו בעשורים האחרונים חשוב לציין:
אובדן ראשוני של מוטיבציה שלא ניתן לייחסו לשינוי במצב הכרה, הפרעה קוגניטיבית או רגשית3. הגדרה זו עשויה להיות בעייתית ליישום במחלות כגון דמנציה, בהן הפרעה קוגניטיבית מהווה את ליבת המחלה.
ירידה במוטיבציה המובילה לירידה בתגובה לגירויים וירידה בפעולות המאותחלות על ידי האדם4,5. כלפי הגדרה זו נטען כי ירידה במוטיבציה הינה רק השערה לגבי מקורה הנפשי של תצפית קלינית6.
ירידה כמותית בהתנהגויות שהאדם מתחיל אותן ושמובילות למטרה מסויימת6.
בהגדרות השונות ובסולמות המדידה שפותחו במשך השנים6-8, ניתן לראות כי לאפאתיה כמה מרכיבים: המרכיב הראשון הוא ירידה בפעילות מונחית מטרה שביטוייה ירידה במאמץ, יוזמה ופרודוקטיביות; המרכיב השני הינו ירידה בקוגניציה מונחית מטרה שביטוייה ירידה בעניין, היעדר תוכניות ומטרות והיעדר דאגה לגבי בריאותו או מצבו התפקודי של האדם; והמרכיב השלישי הינו ירידה במרכיב הרגשי של פעילות מונחית מטרה שביטוייה אפקט שטוח, אדישות רגשית ותגובה מופחתת לאירועי חיים חשובים. אין הסכמה כיום לגבי איזה משלושת המרכיבים הוא המרכיב הראשוני.
אפידמיולוגיה של אפאתיה: אפאתיה מופיעה בעד כ-80%
מחולי אלצהיימר9, 50% מחולי מחלת פרקינסון10,11 ובכ-60% מחולים לאחר חבלת ראש12,13. שכיחות אפאתיה בדמנציה גדלה ככל שחומרת המחלה עולה14,15. במחקרי אורך אפידמיולוגים, קיומה של אפאתיה באוכלוסיות קשישות שאינן סובלות עדיין מדמנציה מנבאת הפיכה לדמנציה16,17, ובאנשים הסובלים מדמנציה אפאתיה מנבאת מהלך אלים יותר של המחלה18.
השלכות של אפאתיה: אפאתיה אומנם כרוכה בירידה ביכולתו של האדם ליהנות, אולם על פי רוב אינה כרוכה בסבל. בנוכחותה, היכולות הקוגניטיביות והתפקודיות קטנות גם באנשים שאינם סובלים מדמנציה כגון בעלי ירידה קוגניטיבית קלה - MCI)) או קשישים המוגדרים נורמאלים מבחינה
קוגניטיבית15. עבור האדם המטפל בחולה האפאתי, אפאתיה קשורה עם עלייה במספר שעות הטיפול ביום, עלייה בעלות הטיפול ובתסכול רב יותר לאור היעדר הכרת תודה על הטיפול 19,20.
טיפול: מספר אסטרטגיות טיפוליות נחקרו בעבר לטיפול באפאתיה, ביניהן פסיכוסטימולנטים, חומרים דופאמינרגים22,23 ומעכבי כולין אסטראז24,25. תוצאות מחקרים אלו מוגבלות בשל מספר המשתתפים הקטן ואוכלוסיות מחקר שונות (אלצהיימר, פרקינסון, חבלת ראש). במחקרים קליניים גדולים, אפאתיה לא הייתה קריטריון הכללה ועל פי רוב לא הוגדרה כמטרת הטיפול אלא נמדדה כחלק ממעקב אחרי סימפטומים התנהגותיים רבים שאינם בהכרח בעלי מכניזם פעולה משותף26. כמו כן, לא נמדדו ההשלכות של אפאתיה לכשעצמה והטיפול בה על המצב התפקודי ואיכות החיים.
מכשולים בדרך לפיתוח גישות טיפוליות באפאתיה:
קריטריונים לאבחנה וסולמות הערכה: אין כיום הסכמה לגבי קריטריונים לאבחנה של אפאתיה ועדיין לא בוצעה ולידציה מספקת של סולמות ההערכה שלה במחלות נוירופסיכיאטריות שונות2.
כימות ההשלכות של אפאתיה: אפאתיה מופיעה על פי רוב בשילוב עם סימפטומים התנהגותיים נוספים, ירידה קוגניטיבית, דיכאון ושינויים מוטוריים. בקונסטלציה קלינית זו קיים קושי לכמת את תרומת הטיפול באפאתיה לכשעצמה לאיכות החיים ולתפקודו של החולה.
הבדלה של אפאתיה מדיכאון. דיכאון בקשישים או בחולים דמנטים שונה באיכותו ובחומרתו מדיכאון במבוגרים צעירים27-29, וכפי שיידון בהמשך, הבדלתו מאפאתיה קשה.
אפאתיה כחלק מהפרעות התנהגות אחרות: בחלק מההפרעות הנוירופסיכיאטריות כמו דמנציה, קיימת נטייה לאגד את כל הפרעות ההתנהגות תחת מונח אחד: BPSD
(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia), זאת על אף שלא ברור אם לכולן מנגנון פעולה משותף. נטייה זו מוצאת את ביטוייה בכך שבחלק ניכר מן הפרסומים על תוצאות טיפול בדמנציה ניתן ציון כולל המאגד את כלל בעיות ההתנהגות ומצב הרוח26 (Neuro Psychiatric Inventory-NPI). קבוצות שונות חוקרות האם ניתן לחלק את כלל הפרעות ההתנהגות בדמנציה לקבוצות נפרדות, כשלכל קבוצה קורלציה ביולוגית ופסיכוסוציאלית משותפת. באחד המחקרים העוקב אחר למעלה מ-2300 חולים הסובלים ממחלת אלצהיימר נמצא כי אפאתיה ודיכאון אינן משתייכות לאותה קבוצה של הפרעות התנהגות30,31. ממצא זה חשוב לאור הקושי להבדיל בין השתיים.
סוגי אפאתיה: אזורי מוח המיוחסים על פי רוב למוטיבציה הינם: אונה קדמית, אזורים סוב-קורטיקלים, אמיגדלה ו-Cingulate gyrus. במחקרי הדמייה סטרוקטורלים ופונקציונלים בחולים אפאתים אכן נמצאה תת פעילות באזורים אלו. נשאלת השאלה: האם הפרעה תפקודית בכל אחד מאיזורים אלה (או מסלולים אליהם שייך) מובילה לפנוטיפ דומה של אפאתיה?
לאחרונה הוגדרו שלשה מנגנונים לאפאתיה, כל אחד מהם מיוחס לפגיעה באזור מוח שונה6: מנגנון ראשון הוא אפקטיבי-רגשי, בו החולים נעדרי רצון לבצע פעילות מונחית מטרה או אינם מסוגלים לסיים אותה. מנגנון זה מיוחס לאיזור פרונטלי אורביטו-מדיאלי וחיבוריו עם הסטריאטום.
מנגנון שני הינו קוגניטיבי, בו החולה אפאתי בגין ליקויים ביכולת התכנון, בזיכרון עבודה וביכולת הפשטה. מנגנון זה מיוחס לפגיעה באזור פרה-פרונטלי לטרלי.
מנגנון שלישי הינו מנגנון הפעלה עצמי (Autoactivation mechanism) בגינו החולה אינו יכול לאתחל פעולות או מחשבות, אולם יכול להגיב לדחף חיצוני. מנגנון זה מיוחס לפגיעה בגרעיני הבסיס וקישוריהם עם איזור דורסו-מדיאלי של קורטכס פרה-פרונטלי.
פיתוח טיפול יעיל עבור אפאתיה מותנה בין היתר ביכולת להגדיר האם אפאתיה הינה ישות קלינית אחידה מבחינה פנומנולוגית, נוירוטרנסמיטורית ואזורי מוח מעורבים או שמא במחלות שונות קיימים סוגים שונים של אפאתיה המחייבים אסטרטגיות טיפוליות שונות.
בדרך לפיתוח טיפולים לאפאתיה יש לתת מענה על שאלה אתית - והיא הצידוק לטיפול תרופתי באדם שאינו סובל מן הסימפטומים ואינו מסכן את עצמו או את סביבתו כתוצאה מהם? האם עומס הטיפול על המטפל והשאיפה להגביר את יכולת האדם ליהנות מצדיקים טיפול תרופתי? שאלה זו רלוונטית במיוחד באוכלוסיות קשישות המועדות יותר מאחרות לתופעות לוואי לטיפול תרופתי.
אפאתיה בדמנציה מופיעה פעמים רבות יחד עם או כחלק מדיכאון. לשני המצבים הקליניים מאפיינים משותפים וההבדלה ביניהם קשה.
דיכאון בדמנציה:
אפידמיולוגיה: דיכאון תואר ב-0-87% מהחולים במחלת אלצהיימר32-34. הסיבות האפשריות לוריאביליות הגבוהה בין דיווחים הן: אוכלוסיות מחקר שונות מבחינת סוג ההפרעות הקוגניטיביות וחומרתן, אופן סיווג חומרת הדמנציה (התרשמות קלינית או ציון MMSE), אוכלוסיות שונות מבחינת חומרת דיכאון וכלים בהם משתמשים לאבחון דיכאון, חלקם פותחו ועברו ולידציה באוכלוסיות צעירות או כאלו שאינן סובלות מהפרעה קוגניטיבית35,36. יעילותם של כלי מדידה אלו בחולים דמנטים יכולה להיות מושפעת מהפרעות במודעות לסימפטומים הדכאוניים, קשיים בדיווח והבדלים באופי וחומרת הסימפטומים הדכאוניים בין חולים דמנטים לכאלו שאינם דמנטים. כך למשל, באנשים הסובלים מדמנציה, סולם הערכה ע"ש המילטון לדיכאון Hamilton Depression 37Rating Scale עשוי להעריך בחסר את מספר מקרי הדיכאון בשל אופיו האטיפי בדמנציה. בדומה לכך, עשויה להיות הערכה חסרה של דיכאון תוך שימוש בסולם ה-Geriatric Depression Scale-GDSֿ38, שפותח אומנם לאוכלוסיות קשישות, אולם אינו מותאם לאנשים הסובלים מכשלים קוגניטיביים.
דיכאון בחולי דמנציה נמצא בקורלציה עם ירידה ביכולות התפקודיות39,40, עלייה בהפרעות התנהגות40 ועלייה בעומס על המטפל41. במחקר שכלל למעלה מ-650 חולי אלצהיימר, דיכאון בדרגות חומרה שונות (הן דיכאון מאג'ורי והן דיכאון מינורי) היה קשור עם רמות גבוהות יותר של אפאתיה, בכי פתולוגי, איריטביליות, ירידה בתפקוד יומיומי וחברתי ועם יותר סימפטומים
פרקינסוניים42. לא ניתן היה לייחס ממצאים אלו למשתנים נוספים כגון גיל, שנות לימוד, מצב קוגניטיבי כולל או חומרת דמנציה.
יחסי דיכאון- דמנציה: קיימות השערות רבות לגבי הקשר בין דיכאון לדמנציה:
דיכאון יכול להיות תגובה רגשית לירידה הקוגניטיבית והתפקודית, גורם סיכון לדמנציה43,44 או סימפטום הנובע מאותה נוירופתולוגיה הגורמת לירידה הקוגניטיבית45 חלק מהתרופות האנטי דיכאוניות עשויות לגרום לירידה קוגניטיבית46,47. קשר אפשרי נוסף הוא ירידה קוגניטיבית הנצפית בנוכחות דיכאון, בפרט בקשישים - תופעה המכונה פסוידודמנציה48. במחקרים שונים נמצא כי חלק גדול ממקרים אלו מפתחים דמנציה לאורך זמן, גם אם טיפול יעיל בדיכאון הוביל לשיפור המצב הקוגניטיבי בטווח הקצר49.
תמונה קלינית. לעומת אוכלוסיות קשישות דיכאוניות שהן תקינות מבחינה קוגניטיבית, דיכאון בחולים הסובלים מדמנציה מתאפיין בשכיחות גבוהה יותר של הפרעות במוטיבציה, עייפות, אפאתיה והאטה פסיכומוטורית, בעוד סימפטומים הקשורים למצב רוח כגון עצבות, חרדה, אובדנות, הפרעות שינה והפרעות תיאבון פחות בולטים27,28. תחושות אשמה ומחשבות על ערך עצמי ירוד פחות שכיחות מאשר בדיכאון ללא דמנציה29. ככל שהדמנציה חמורה יותר, מצב רוח ירוד (עצבות) כסימפטום של דיכאון פחות בולט42. קיימת לפיכך חפיפה פנומנולוגית משמעותית בין דיכאון ואפאתיה בחולי דמנציה.
קריטריונים לדיכאון בדמנציה: קריטריון (A) לדיכאון על פי ה-DSM-IV מחייב מצב רוח ירוד או ירידה בהנאה או עניין. כלומר, מצב רוח ירוד אינו הכרחי לאבחנה של דיכאון. בחולה הדמנטי קיים קושי להבדיל בין היעדר עניין והנאה הנובעים מאפאתיה ובין היעדר עניין והנאה הנובעים מדיכאון, בפרט לאור העובדה שתכני חשיבה דכאוניים (ערך עצמי ירוד, תחושת אשמה, אובדנות) פחות בולטים. גורם נוסף המקשה על האבחנה הוא העובדה שסימפטומים וגטטיביים (שינוי בתיאבון או בדפוסי שינה) האופייניים לדיכאון, יכולים לנבוע מהדמנציה לכשעצמה, גם בהיעדר דיכאון50. האם מאפיינים אלו מחייבים שינוי בקריטריונים לדיכאון בדמנציה?
למעשה, אין כיום הסכמה לגבי קריטריונים לאבחון דיכאון בחולי דמנציה. הוצעה רוויזיה של הקריטריונים לדיכאון מאג'ורי על פי ה-DSM-IV51-53. על פי הקריטריונים החדשים שהוצעו, דרוש מספר קטן יותר של סימפטומים (שלושה במקום חמישה), והסימפטומים צריכים להתקיים שבועיים לפחות, אולם אין התייחסות למשך הזמן בו הם מתקיימים (בניגוד ל-DSM-IV הדורש קיומם במרבית שעות היום ברוב הימים). במקום ירידה בעניין או בהנאה בכל או רוב הפעילויות, נדרשת על פי הרוויזיה ירידה באפקט החיובי כתגובה למגעים חברתיים ופעילויות רגילות. על פי הקריטריונים הדיאגנוסטים המוצעים, ירידה ביכולת החשיבה והריכוז אינה מהווה יותר קריטריון אבחנתי. לעומת זאת, הוספו קריטריונים של נסיגה/בידוד חברתי ואיריטביליות. הקריטריונים המוצעים הם כוללניים יותר ומורידים את הסף הדרוש לאבחון דיכאון בחולי דמנציה.
מאידך, יש טענות כי הקריטריונים הנוכחיים לאבחון דיכאון מאג'ורי ומינורי על פי DSM-IV, רלוונטיים גם באוכלוסיות דמנטיות וכי הקלה בהם עלולה להוביל לאבחון יתר של דכאון, בפרט בחולים הסובלים מדרגות חומרה גבוהות של דמנציה42.
טיפול
השימוש בתרופות אנטי דכאוניות בחולים דמנטים נרחב54,55, זאת, על אף שאין הסכמה בספרות לגבי יעילותן54. במטאנליזה של מחקרים קליניים נמצא כי תרומת הטיפול צנועה או לא קיימת54,56. ייתכן וניתן לייחס תוצאות מאכזבות מניסויים קליניים בעבר לכשלים מתודולוגיים: מספר קטן של חולים, הטרוגניות מבחינת החומרה והאופי של ההפרעה הקוגניטיבית, הטרוגניות מבחינת חומרת הדיכאון ושימוש בסולמות הערכה לדיכאון שאינם מתאימים לאוכלוסיה דמנטית. במחקרים עתידיים יהיה גם צורך לשקול הוספת משתנים מעבר למצב רוח למדידת יעילות הטיפול, כגון תפקוד יומיומי ועומס על גורם מטפל.
לסיכום: אפאתיה ודיכאון הן שתי הפרעות התנהגות שכיחות בדמנציה ובעלות השלכות על המצב התפקודי והקוגניטיבי. שתיהן קשורות עם עומס מוגבר על הגורם המטפל. קיימים קשיים בהתייחסות האבחנתית והטיפולית אליהן. קשיים אלה נובעים בין היתר מההקשר המורכב בו הן מופיעות, כאשר קיימים בכפיפה אחת סימפטומים קוגניטיביים, רגשיים, התנהגותיים ומוטוריים כמו גם תחלואה גופנית וטיפולים תרופתיים נוספים. יעילותם של הטיפולים הקיימים היא מוגבלת. בדרך לפיתוח אסטרטגיות טיפול יעילות דרוש להגיע להסכמה לגבי ההומוגניות/ הטרוגניות של הפרעות אלו בדמנציה, קביעת המנגנון האחראי, הגעה להסכמה לגבי הגדרתן, קביעת קריטריונים אבחנתיים והסכמה לגבי הכלים האופטימליים לאבחון ולמעקב אחר יעילות טיפולים.
הרשימה הביבליוגרפית שמורה במערכת
ד"ר רמית רבונה-שפרינגר, מרפאת זכרון, בית החולים ע"ש שיבא, תל השומר, דוא"ל: ramit.ravona@sheba.health.gov.il |