כאב, עייפות, הפרעות בשינה ודיכאון הם סימפטומים שכיחים ובעלי השפעה שלילית על תפקוד ואיכות חיים של אנשים במצבי מחלה שונים ובראשם מחלת הסרטן (Cleeland et al., 2000; Given et al., 2001; Miaskowski & Lee, 1999; Portenoy, 1994; Walsh et al., 2000). המנגנונים העומדים מאחורי תופעות אלו והקשרים ביניהם עדיין אינם ברורים דיים.
דיווחים קליניים מתארים שסימפטומים מתרחשים לעתים קרובות באשכולות
(clusters). אשכולות סימפטומים מבוססים על שני סימפטומים או יותר הקשורים האחד לשני ומתרחשים בו זמנית. הסימפטומים לא בהכרח נובעים מאותה סיבה. אשכולות הסימפטומים עלולים להרע את מצב המחלה בכך שיפריעו לטיפול המתוכנן. לאחרונה נחקרת סוגיית אשכולות הסימפטומים בספרות בנושא הסרטן, מאחר שחולי סרטן חווים סימפטומים רבים הקשורים למחלה ולטיפול בה בשכיחות גבוהה (Dodd et al., 2001; Gift et al., 2003; Given et al., 2001; Miaskowski et al 1999; Walsh et al., 2000).
סימפטומים אלה הם בגדר בעיה עיקרית עבור המטופלים ונתפשים כמשפיעים על תפקוד איכות החיים של האחרונים. נכון להיום, קיימת התייחסות מועטה לגבי דרכי התערבות במצבים שבהם מתרחשים מספר סימפטומים בו זמנית. מכאן נובע הצורך להעריך את מידת ההשפעה של סימפטומים מרובים על תוצאי החולה (outcomes). נושא אשכולות סימפטומים בקרב חולי סרטן מהווה אתגר עתידי חדש בחקר ניהול סימפטומים. עם זאת, הגישה לפיה אשכולות סימפטומים משפיעים על תפקוד ואיכות חיי חולה הסרטן נמצאת עדיין בתחילת הדרך ומחקרים נוספים נחוצים כדי לבסס ולגבש גישה זו, בד בבד עם מחקרים נוספים שימשיכו לחקור כל סימפטום בנפרד.
מיאסקובסקי (Miakowski) וחבריה (2006) במחקרם זיהו תת קבוצות של חולי סרטן שחוו באופן שונה סימפטומים של כאב, עייפות, הפרעות בשינה ודיכאון. קבוצת החולים שדיווחה על דירוג נמוך של כל ארבעת הסימפטומים נמצאה כבעלת סטטוס תפקודי ואיכות חיים הטובים ביותר, בהשוואה לקבוצת החולים שדיווחה על דירוג גבוה של כל ארבעת הסימפטומים. בעקבות ממצאים חדשניים אלה, החוקרים ציינו כי קיימת חשיבות רבה בעריכת מחקרים נוספים ודומים, טרם ניתן יהיה להכליל מסקנות אלו על כלל האוכלוסיה. לאור זאת, נערך המחקר הנוכחי שמהווה מחקר רפליקציה המבוסס על מדגם של חולי סרטן בישראל, תוך שימוש בשיטות, בכלי מחקר ובניתוח היררכי של אשכולות הסימפטומים, באופן זהה לזה שנעשה על ידי מיאסקובסקי וחבריה (2006).
מטרות המחקר
1. זיהוי תת קבוצות של חולי סרטן המקבלים טיפול פעיל למחלתם והמבוססות על התנסותם בסימפטומים של עייפות, הפרעות בשינה, דיכאון וכאב.
2. בדיקה באם קיים שוני בין תת הקבוצות בכל הקשור למאפיינים דמוגרפיים, למחלה עצמה ולמאפייני הטיפול.
3. הגדרת המצב התפקודי ואיכות החיים של החולים בכל תת קבוצה.
הנחת העבודה היתה כי במידה שיודגמו ממצאים דומים למחקר המקורי, ניתן יהיה לשער כי השונות בין תת הקבוצות בעלות הדירוג הגבוה/ הנמוך של כל אשכולות הסימפטומים עשויה לנבוע מגורם המשותף למנגנונים הפיזיולוגיים השונים, שייתכן שאחראי לו מערך גנים אופייני (Dodd et al., 2001).
שיטה וכלים
אוכלוסיית המחקר - המדגם כלל 228 חולים אונקולוגים שטופלו במכונים לאשפוז יום, המטופלים בשבעה מרכזים רפואיים ברחבי הארץ (multi center study). הקריטריונים להכללה היו מטופלים מגיל 18 ומעלה, מטופלים שאובחנו כסובלים ממחלת הסרטן ומקבלים טיפול במכוני אשפוז יום אונקולוגיים או המטולוגיים ואשר אינם מאושפזים, דוברי עברית ללא בעיות קוגניטיביות ידועות, שביכולתם להבין את המחקר ומטרותיו וחתמו על טופס הסכמה מדעת.
כלים - שאלון פרטים אישיים: בשאלון זה מולאו פרטיו הדמוגרפים של הנבדק כמו גם פרטים רלבנטיים הקשורים לסוג מחלתו, משך המחלה, מהלך המחלה והטיפולים שמקבל.
שאלון עייפות, Lee Fatigue Scale) LFS): שאלון המונה 18 היגדים האומדים עייפות. על החולה היה לדרג כל היגד על סולם מ-0 (בכלל לא) עד 10 (בצורה קיצונית). לאחר סיכום השאלון, דירוג גבוה העיד על רמת עייפות גבוהה. השאלון קל ונוח לשימוש, ידוע, מתוקף ומקובל, ונמצא בשימוש במחקרים רבים, הן בבריאים והן בחולי סרטן, או בחולים במחלות אחרות (Lee et al., 1991).
הפרעות בשינה, General Sleep) GSDS Disturbance Scale): השאלון מבוסס על 21 היגדים המעריכים היבטים שונים של הפרעות בשינה (כגון איכות וכמות השינה, בעיות בהרדמות, מספר יקיצות בלילה, שימוש בתרופות ועוד). כל היגד מדורג על סולם שבין 0 (אף פעם) ל-7 (בכל יום). לצורך צינון מסכמים את כל הדירוגים. טווח הציונים שניתן לקבל נע בין 0 (ללא הפרעות שינה כלל) ל-147 (הפרעות חמורות בשינה). שאלון זה נמצא תקף ומהימן, מוכר היטב בספרות הרלבנטית, נוח וקל לשימוש (Dorsey et al., 2004).
שאלון דיכאון CES-D,
(Center for Epidemiological Studies-Depression Scale): השאלון מבוסס על 20 היגדים נבחרים, המייצגים סימפטומים עיקריים של תסמונת הדיכאון. הנבדקים התבקשו לדרג כל היגד על סולם מ 0 (לעתים נדירות או כלל לא) עד 3 (רוב או כל הזמן), לגבי מידת התכיפות הנחווית על ידם בשבוע האחרון עבור כל סימפטום. טווח ציוני השאלון נע בין 0 ל- 60. השאלון מוכר, נמצא תקף ומהימן בשימוש בעבודות קודמות (Carpenter et al., 1998).
שאלון מאפייני הכאב - השאלון כולל שאלות ספציפיות בנושא הכאב לגבי הרגשת הכאב, מיקום הכאב, התחלת הכאב, תדירות ומשך הכאב, טיפול תרופתי נגד הכאב, אופי-איכות הכאב ועוצמת הכאב, בסולם מ-0 (ללא כאב כלל) עד 10 (כאב בעוצמה חזקה ביותר) (Cleeland et al., 1994).
שאלון קרנופסקי לססטוס תפקודי KPS ,Karnofsky Performance Status score-) Karnofsky et al., 1948).
שאלון המודד איכות חיים אצל חולי סרטן, MQOLS-CA
(Multidimensional Quality of Life
Scale Cancer) שאלון המבוסס על 33 שאלות המודדות ארבעה ממדים של איכות חיים אצל חולי סרטן: רווחה פיזית, רווחה נפשית, רווחה חברתית וסימפטומים. כל פריט בשאלון ניתן לדרג על פי סולם מ-0 עד 10. ככל שהדירוג המתקבל הכולל יותר גבוה, כך איכות החיים נחשבת לגבוהה יותר (Ferrel et al, 1989).
כל השאלונים עברו תהליך של תרגום חוזר -cross translation (כלומר, מעברית לאנגלית ובחזרה) כמקובל בספרות. נערכו מבחני סטטיסטיקה תיאורית לאפיון דמוגרפי של המדגם. בנוסף, נערך ניתוח אשכולות היררכי (Cluster analysis) לזיהוי תת קבוצות של חולים. הציונים של שאלוני הסימפטומים עברו תהליך סטנדרטיזציה על מנת שניתן יהיה להשוות ביניהם.
תוצאות
טבלה מס' 1 מסכמת את המאפיינים הדמוגרפיים, מאפייני המחלה והטיפול של כל אוכלוסיית המחקר.
ניתוח אשכולות סימפטומים - מניתוח אשכולות היררכי ניתן היה לזהות ארבע תת קבוצות של חולים, על פי דירוג ארבעת הסימפטומים ובכך ליצור ארבע תת קבוצות של חולים (ראה תרשים מס' 1).
תרשים 1: התפלגות החולים בתת הקבוצות על פי פתרונות של 2, 3 ו-4 אשכולות
בשלב ראשון נמצא כי 93.4 אחוז מהחולים סווגו כקבוצה שחוותה את כל ארבעת הסימפטומים יחדיו, ברמה נמוכה עד בינונית (low to moderate on all symptoms) בעוד ש-6.6 אחוזים חוו את כל ארבעת הסימפטומים יחדיו ברמה גבוהה (all high). בשלב הבא, הקבוצה שחוותה את כל הסימפטומים ברמה נמוכה עד בינונית נחלקה לשתי תת קבוצות:
א. קבוצת חולים (42.5 אחוז) שדיווחו על רמת כאב גבוהה ועל רמה בינונית של עייפות.
ב. קבוצת חולים (50.9 אחוז) שדיווחה על רמה נמוכה עד בינונית של כל ארבעת הסימפטומים (low to moderate on all symptoms).
בהמשך, תת קבוצה ב' (low to moderate on all symptoms), נחלקה לשתי תת קבוצות נוספות:
1. חולים שדיווחו על רמה נמוכה בכל ארבעת הסימפטומים (32.9 אחוז), all low.
2. חולים שדיווחו על רמת כאב נמוכה ועל רמת עייפות גבוהה (18 אחוז), low pain & high fatigue.
כך למעשה קיבלנו ארבע תת קבוצות של חולים על פי דירוג ארבעת הסימפטומים שנבדקו - ארבעה אשכולות סימפטומים, ואלה הם (ראה תרשים מס' 2):
all low - רמה נמוכה של ארבעת הסימפטומים.
low pain & high fatigue - רמה נמוכה של כאב ורמה גבוהה של עייפות.
high pain & moderate fatigue - רמה גבוהה של כאב ורמה בינונית של עייפות.
all high - רמה גבוהה של ארבעת הסימפטומים.
עיבוד הנתונים על פי אשכולות הסימפטומים - בטבלה מס' 2 ניתן לראות את דירוג ממוצעי הסימפטומים השונים כפי שהם באים לידי ביטוי בכל אשכול ואשכול. בנוסף ניתן לראות בטבלה זו האם השוני בין ערכי עוצמת כל סימפטום וסימפטום מובהק סטטיסטית. לצורך כך נערך מבחן ANOVA
קבוצת all low - חולים בקבוצה זו דיווחו על עוצמה נמוכה באופן משמעותי בכל הסימפטומים שנבדקו: עייפות (all p<.001), הפרעות שינה (all p<.001) ודיכאון (p<.005), בהשוואה לשלוש תת הקבוצות. לא נמצא הבדל מובהק בעוצמת הכאב בין תת הקבוצות all low וה-low pain & high fatigue.
קבוצת low pain & high fatigue - חולים בתת קבוצה זו דיווחו על עייפות בעוצמה גבוהה באופן משמעותי, בהשוואה לתת קבוצות all low & high pain & moderate fatigue, אך נמוכה באופן משמעותי בהשוואה לתת הקבוצה all high (p<.001). תת קבוצה זו התאפיינה בהפרעות שינה בעוצמה גבוהה באופן משמעותי (p<.001), בהשוואה לתת קבוצה all low.
תת קבוצה זו דיווחה על רמת דיכאון נמוך באופן משמעותי בהשוואה לתת הקבוצה all high.
רמת הכאב שדווחה על ידי תת קבוצה זו היתה נמוכה באופן משמעותי לעומת תת קבוצת high pain & moderate fatigue, ובהשוואה לתת קבוצה all high (both p<.0001).
קבוצת high pain & moderate fatigue - חולים בתת קבוצה זו דיווחו על עייפות ברמה נמוכה לעומת חולים בקבוצת low pain & high fatigue או בקבוצת all high, אך גבוהה יותר מאשר בקבוצת ה-all low (all p<.0001). חולים בתת קבוצה זו דיווחו על פחות הפרעות בשינה בהשוואה לקבוצת all high (p<.00001) וגבוהה יותר בהשוואה לקבוצת ה-all low (p<.0001). חולים בתת קבוצה זו דיווחו על רמת דיכאון נמוכה באופן משמעותי (both p <.005) לעומת תת הקבוצה all high ו-low pain & high fatigue. חולים בתת קבוצה זו דיווחו על פחות כאב באופן משמעותי בהשוואה לקבוצת ה-all high (p<.0001), אך על רמה גבוהה יותר של כאב בהשוואה לקבוצת ה-all low
קבוצת all high - חולים בקבוצה זו דיווחו על עייפות, הפרעות שינה, דיכאון וכאב בעוצמה גבוהה באופן משמעותי, בהשוואה לכל תת הקבוצות האחרות (all p<.001).
רמת תפקוד - דירוג רמת התפקוד, כפי שבאה לידי ביטוי ממילוי שאלון קרנופסקי, KPS, לכלל המדגם ובארבע תת הקבוצות, מודגם בתרשים מס' 3.
במבחן ANOVA נמצאו הבדלים משמעותיים בדירוג רמת התפקוד בין ארבע תת הקבוצות (F(3,218)=22.9, p<.0001). חולים בתת קבוצה all low דירגו ב-KPS דירוג גבוה בהשוואה לשלוש תת הקבוצות האחרות (all p<.0001). חולים בתת קבוצה all high נמצא דירוג KPS נמוך משמעותית, לעומת שלוש תת הקבוצות הנותרות (all p<.002).
איכות חיים - במבחן ANOVA נמצאו הבדלים משמעותיים בדירוג רמת איכות החיים QOL בארבע תת הקבוצות (F(3,220)=28.5, p<.0001). חולים בתת קבוצה all low דיווחו על רמה גבוהה של איכות חיים בהשוואה לשלוש תת הקבוצות הנותרות (all p<.0001). חולים בתת קבוצה all high דיווחו על ניקוד נמוך משמעותי באיכות החיים, לעומת שלוש תת הקבוצות האחרות (All p<.003) (ראה תרשים מס' 4).
דיון
בעבודה זו ניתן היה לזהות ארבע תת קבוצות שונות של חולים, על פי דירוג ארבעת הסימפטומים שנבדקו: רמה נמוכה בכל ארבעת הסימפטומים (32.9 אחוז), רמה נמוכה של כאב וגבוהה של עייפות (18 אחוז), רמה גבוהה של כאב ובינונית של עייפות (42.5 אחוז), רמה גבוהה של כל ארבעת הסימפטומים (6.6 אחוזים). לא נמצאו הבדלים בנתונים דמוגרפיים ובמאפייני המחלה, כמו גם הטיפול בין ארבע תת הקבוצות. בנוסף, קבוצת החולים שדיווחה על רמות גבוהות של ארבעת הסימפטומים (= אשכול all high) נמצאה כבעלת איכות חיים נמוכה ביותר ולהפך.
תוצאות מחקר זה, שנערך בישראל, דומות ביותר ואף כמעט זהות לממצאי המחקר של Miakowski et al (2006). כלומר, המחקר הנוכחי, שבו נעשה שימוש בדיוק באותם כלים ושיטות כמו אלה בזה של Miaskowski, אכן הצליח להדגים אותם ממצאים ובכך להוות רפליקציה לעבודה המקורית.
בשני המחקרים זוהו שתי תת קבוצות קיצוניות של חולים שדיווחו על עוצמת סימפטומים נמוכה או גבוהה של ארבעת הסימפטומים. קבוצה דומה שלישית שנמצאה משותפת בשני המחקרים היא של חולים שדיווחו על רמות נמוכות של כאב ועל רמה גבוהה של עייפות. ההבדל הקל היחידי שנמצא בין שני המחקרים היה בזיהוי תת הקבוצה הרביעית. בעוד ש-Miakowski et al (2006) זיהתה קבוצה המכילה חולים שמדווחים על high pain & moderate fatigue, במחקר הנוכחי זיהינו קבוצה זו כמדווחים על high pain & low fatigue (ראה תרשים מס' 5). ייתכן שהבדל זה מקורו בהבדלי גיל, מגדר, אבחנה ספציפית של הסרטן וטיפול בין שתי הקבוצות בשני המחקרים. המשמעות הקלינית של ממצאים אלה היא חשובה ביותר.
תרשים 5: אשכולות הסימפטומים שזוהו במחקרה של Miakowski et al (2006) ובמחקר הנוכחי
ממצאי שני המחקרים מעלים את הצורך למחקרים נוספים שיבדקו את המנגנונים העשויים להיות התורמים להבדלים בחוויית הסימפטומים, כפי שנמצאו בארבע תת הקבוצות. שתי הקבוצות הקיצוניות (all low ,all high) עשויות להוות אוכלוסיה אופטימלית כדי לבדוק האם החולים הם בעלי גורמי סיכון שונים הקשורים לאופן שבו הפרט חווה סימפטומים (כמו למשל פרופיל גנטי שונה) (Kelley et al, 2003; Lee et al, 2004; Watkins & Maier 1999). העובדה שהממצאים הראו דמיון כה רב, גם כשנבדקה קבוצת חולים שונה לגמרי מבחינת מקום גיאוגרפי וגישות טיפול, מחזקת השערה זו.
נקודה חשובה נוספת שמעלים מחקרים אלה היא השימוש בשיטה הסטטיסטית הספציפית לניתוח הממצאים והיא שיטת ניתוח אשכולות היררכי. שיטה זו נמצאה כטובה ביותר בזיהוי ובסיווג תת הקבוצות.
לסיכום, ממצאים אלה מצביעים על הצורך המשמעותי וההכרחי בהערכת סימפטומים מרובים בקרב חולי הסרטן. הערכה מורכבת זו עשויה לסייע בהתאמת תכנית התערבות אישית לחולים החווים סימפטומים באופן כה אינדיבידואלי וזאת על מנת לשפר את איכות הטיפול ובכך להעלות את איכות החיים.
ד"ר דורית פוד, RN,PhD, החוג לסיעוד, אוניברסיטת חיפה. שרה בן עמי, RN ,MA, מרכז הסרטן, המרכז הרפואי ע"ש שיבא. פרופ' ברוס קופר, PhD, החוג לסיעוד, אוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו, ארה"ב. פרופ' ברדלי אאוזרט, PhD, החוג לסיעוד, אוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו, ארה"ב. דורית כהן, RN ,BA, מרכז דוידוב, המרכז הרפואי רבין, פתח תקוה. רות רדיאנו, RN BSn, המחלקה להשתלות מוח עצם, המרכז הרפואי הדסה ירושלים. פנינה נווה, RN ,MA, מכון אונקולוגי, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים. רבקה ניקחו-אבלס, RN ,BA, המרכז הרפואי שערי צדק, ירושלים. ורד חג'בי, RN ,MA, מכון יום אונקולוגי, המרכז הרפואי סורסקי, תל אביב. אורלי קחטא, RN, MA, מחלקה גניקואונקולוגית, המרכז הרפואי העמק, עפולה. עליזה יפה, RN, MA, האגודה למלחמה בסרטן. פרופ' קריסטין מיאסקובסקי,RN, PhD, FAAN, החוג לסיעוד, אוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו, ארה"ב
RNPhDRN ,MAPhDPhDRNBARN BSnRN ,MARN ,BARN ,MARN, MARN, MARN, PhD, FAAN,
תודות: מחקר זה נערך במסגרת סדנת מחקר מטעם העמותה לקידום הסיעוד האונקולוגי, בהנחיית ד"ר דורית פוד. המחקר נתמך על ידי: חברת ROCHE בארץ. NIH (National Institutes of Health) תמך במענק מחקר לפרופ' מיאסקובסקי.
בעיתון ניתן לראות פרסום עבודה זו במקור הבא: Pud et al.(2008). The Symptom Experience of Oncology Outpatients Has a Different Impact on Quality-of-Life Outcomes, Journal of Pain and Symptom management, 35 (2), 162-170.