שימוש מושכל באנטיביוטיקה

כבכל שנה, עם בוא החורף, חלה עלייה במחלות הילדים, בעיקר במחלות דרכי הנשימה. עובדה זו מובילה לעלייה ניכרת ברישום תרופות אנטיביוטיות לילדים, לעתים שלא לצורך. ידוע, ששימוש מרובה באנטיביוטיקה באוכלוסייה מוביל לעלייה בעמידות החיידקים לתרופות אלו. עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה בולטת מאוד בבתי חולים ובעיקר ביחידות לטיפול נמרץ, בהן מאושפזים חולים קשים העוברים טיפולים פולשניים ומטופלים לעתים בתרופות אנטיביוטיות רחבות טווח לאורך זמן.

כיוון שכמות החולים המטופלים באנטיביוטיקה בקהילה גדולה בהרבה מזו של החולים המטופלים בבתי החולים, הרגלי רישום האנטיביוטיקה בקהילה הם אלה שישפיעו על עיקר צריכת האנטיביוטיקה באוכלוסייה כולה. ואכן, קיימת עלייה מתמדת בעמידות חיידקים המבודדים מחולים מהקהילה כגון פנאומוקוקים עמידים לפניצילינים ולצפלוספורינים, סטרפטוקוקים העמידים למקרולידים וסטאפילוקוקים העמידים למתיצילין שמקורם בקהילה (CA-MRSA, Community acquired methicillin resistant staphylococcus aureus). במאמר זה אתמקד בגורמים המובילים לשימוש מוגבר באנטיביוטיקה בקהילה, בקשר שבין רישום אנטיביוטיקה בקהילה לעמידות החיידקים ובדרכים להלחם בתופעת העמידות.

גורמים לשימוש המוגבר

ראשית, נשאלת השאלה, מדוע קיים שימוש נרחב כל כך באנטיביוטיקה בקהילה, כאשר מרבית הזיהומים הנרכשים בקהילה הם ויראליים? מה מוביל את הרופאים לרשום אנטיביוטיקה בקלות כה רבה? קבוצת מומחים שדנה בנושא בארה"ב בשנות ה-90 הגיעה למסקנה שהגורמים המביאים לרישום הם כפולים: גורמים הקשורים לרופא וגורמים הקשורים לחולה (או להורי החולה, כאשר מדובר בילדים). לגבי הרופא העובד במרפאה בלחץ של זמן, כאשר חולים רבים ממתינים לתורם - האפשרות של מתן אנטיביוטיקה עשויה להיות פשוטה וקצרה יותר מאשר הסבר על משמעות זיהומים ויראליים ושימוש יתר באנטיביוטיקה. יתרה מזאת, הימנעות ממתן אנטיביוטיקה תחייב את הרופא להמשיך במעקב קליני אחר החולה בימים הבאים, עם צורך בביקורים נוספים במרפאה והסברים חוזרים, דבר שקשה לעמוד בו במציאות של התורים הארוכים בקופות החולים בחודשי החורף.

רופאים רבים מעריכים שלקוחותיהם מעדיפים לקבל אנטיביוטיקה ואם ייצאו מהרופא ללא תרופה, יתאכזבו מהטיפול ויפנו לרופא אחר. גורם נוסף הקשור לקלות הבלתי נסבלת של רישום האנטיביוטיקה הוא חוסר הוודאות באבחנה. דוגמא טובה לכך מהווה אבחנת דלקת אוזן תיכונה בילדים. זוהי למעשה האבחנה החיידקית השכיחה ביותר בפעוטות המובילה לרישום אנטיביוטיקה, ואבחנתה אינה תמיד פשוטה. לעתים לא קיימת הדגמה טובה של התופית בשל פקק שעווה, בעיה אנטומית או חוסר שיתוף פעולה ולעתים התופית מעט אדומה בשל זיהום ויראלי או אפילו בשל בכי בעת הבדיקה. חוסר הוודאות באבחנה עלול להוביל את הרופא לרישום מיותר של אנטיביוטיקה. לעתים, החולה עצמו (או הורי הילד החולה) דורש מהרופא טיפול אנטיביוטי: להורה נוח יותר כאשר ניתנת אבחנה ברורה המצריכה טיפול ומשנרשמה לילד אנטיביוטיקה, ההורה מרגיש שהרופא הגיע לאבחנה ונוסף על כך, מעצם המתן שלה, יש לו כהורה תפקיד פעיל בריפוי. חלק מההורים חוששים מזיהום חיידקי משני (לדוגמא כאשר נזלת הופכת למוגלתית) או שהם מצפים שהטיפול יקצר את משך המחלה וכך יוכלו לשוב מהר יותר לעבודה.

מכלול הגורמים הללו מוביל, פעמים רבות, לרישום אוטומטי, מהיר מדי, של אנטיביוטיקה במקרים בהם מדובר בזיהום ויראלי או בזיהום חיידקי שאינו מצריך אנטיביוטיקה.

 כיצד, אם כך, ניתן להשתמש באנטיביוטיקה באופן מושכל?

יש לקחת בחשבון שני מרכיבים עיקריים בקבלת ההחלטה. המרכיב הראשון הוא הצורך, משמע, האם אכן מדובר בזיהום חיידקי, שהרי מרבית הזיהומים בעטיים פונים החולים לרופא הם ויראליים ואינם מצריכים טיפול אנטיביוטי. גם במקרה של חשד לזיהום חיידקי, לא תמיד יש צורך במתן אוטומטי של אנטיביוטיקה. אם נחזור לדלקת אוזניים, אמנם בכ-2/3 מהמקרים מדובר בזיהום חיידקי ואנטיביוטיקה עשויה לקצר את משך המחלה ולמנוע סיבוכים, אולם ידוע ש-80 אחוז מהמקרים חולפים גם ללא טיפול אנטיביוטי ושיעור הסיבוכים נמוך, כך שבארצות רבות (הולנד, סקנדינביה ואחרות) מקובלת מזה שנים הגישה לפיה אין מתחילים טיפול ב-24-28 שעות הראשונות, תוך מעקב קליני. בשנים האחרונות, המלצת החוג למחלות זיהומיות בילדים בנוגע לדלקת אוזן תיכונה היא שבילדים מעל לגיל 6 חודשים, במקרה שהילד אינו טוקסי, ניתן להשהות את הטיפול האנטיביוטי, תוך מעקב קליני. המרכיב הנוסף המהותי בהחלטה על טיפול אנטיביוטי מתייחס לבחירת התרופה המתאימה ואופן המתן שלה. מעבר להחלטה על סוג האנטיביוטיקה, שמחד תיתן כיסוי טוב לחיידקים הנחשדים בגרימת המחלה ומאידך לא תהיה רחבת טווח מדי, קיימת גם חשיבות בהחלטה על המשטר הטיפולי: יש צורך להכיר את הפרמקוקינטיקה/פרמקודינמיקה של התרופות השונות על מנת להחליט על אופן המתן, המרווח בין המנות ומשך הטיפול. כישלון בבחירת משטר נכון עלול להוביל לכישלון טיפולי.

מדוע חשוב כל כך להקפיד על שימוש מושכל באנטיביוטיקה בקהילה?

לגבי הפרט הבודד, כישלון בבחירת הטיפול הנכון עלול לא רק לגרום לכישלון טיפולי, אלא שטיפול מיותר הטומן בחובו אפשרות של תופעות לוואי וכידוע, אין תרופה ללא תופעות לוואי. הבעיה הנוספת היא הבעיה הגלובאלית של העלייה המתמדת בעמידות החיידקים לטיפולים אנטיביוטיים. מעבודות רבות ממדינות שונות בעולם, ידוע ששימוש מופרז באנטיביוטיקה מעודד פיתוח של עמידות לאנטיביוטיקה אצל חיידקים. ההסבר לכך הוא פשוט: כשחולה נוטל אנטיביוטיקה, הגורמת להרג של החיידקים הרגישים, נוצרים תנאים המקלים על אוכלוסיית החיידקים העמידים, גם אם היא קטנה, לשגשג. בקנה המידה של אוכלוסייה שלמה, בעיקר באוכלוסיית הילדים, העובדה שילדים רבים מקבלים טיפולים אנטיביוטיים, גורמת לכך שהם נושאים בלוע-האף שלהם חיידקים עמידים למשך תקופות ארוכות.

הצפיפות במעונות ובגני הילדים, הזיהומים הוויראלים הגורמים לפגיעה באפיתל דרכי הנשימה ובעיקר תנאי הסניטציה הירודים, כל אלה מאפשרים העברה של זני חיידקים עמידים מילד לילד ובהמשך, אותם חיידקים מועברים לשאר בני המשפחה. כך נוצר מצב שבו כאשר באוכלוסיה מסויימת קיים שימוש רב באנטיביוטיקה, שיעור החיידקים העמידים באוכלוסיה גבוה. עובדה זו, כמובן, מקשה עלינו, הרופאים, בבואנו לטפל בחולה הזקוק לטיפול אנטיביוטי. בנוסף, מסתבר שתרופות אנטיביוטיות מקבוצות שונות, משפיעות באופן שונה על התפתחות עמידות.

בעבודה שבוצעה בנגב בין השנים 1998-2003 נערכה השוואה בין שיעור עמידויות חיידקים שבודדו מילדים מתחת לגיל 5 שנים עם דלקת אוזן תיכונה, לבין שיעור מרשמי האנטיביוטיקה שנרשמו לילדים בגילאים אלה ממרפאות מייצגות בהן מבוטחים כ-20 אחוז מילדי הנגב. לאורך השנים, נצפתה עלייה מרשימה בעמידות פנאומוקוקים הגורמים לדלקות אוזניים לפניצילינים ולמקרולידים, יחד עם עלייה ברב-עמידות (עמידות ל-3 קבוצות אנטיביוטיות ויותר). במקביל, נצפתה בשנים אלה דווקא ירידה של כ-30 אחוז בשימוש הכולל בתרופות אנטיביוטיות בילדי הנגב, אולם הנתון המעניין הוא שבשנים הראשונות למחקר הוכנסו לשימוש בקהילה מקרולידים ארוכי טווח והעלייה בעמידות החיידקים נצפתה ממש במקביל לעלייה בשימוש בתרופות אלו. בשנתיים האחרונות של המחקר החלה מגמת ירידה קלה בשימוש במקרולידים ארוכי הטווח ובמקביל נצפתה גם ירידה בעמידות הפנאומוקוקים לתרופות האנטיביוטיות השונות.

הקשר שבין שימוש בתרופות אנטיביוטיות בעלות משך פעולה ארוך דוגמת אזיתרומיצין לבין אינדוקציה לעמידות, תואר גם בעבר. בנוסף, כשנבדקו ההבדלים ברישום האנטיביוטיקה לאורך חודשי השנה, נצפתה עונתיות ברורה ולא מפתיעה, עם ירידה ברישום התרופות האנטיביוטיות בחודשי הקיץ בהשוואה לחודשי החורף. כשנבדקו עמידויות החיידקים לאורך חודשי השנה, נצפתה ירידה מקבילה בעמידויות לאורך חודשי הקיץ בהשוואה לחורף. תופעה זו חזרה על עצמה לאורך כל שנות המחקר. התופעה של עונתיות מקבילה בין שימוש באנטיביוטיקה ועמידות חיידקים בקהילה, נתנה פתח למחשבה שעלייה בעמידות היא תופעה הפיכה ואכן ניתן, על ידי הורדה בשימוש באנטיביוטיקה, להוריד עמידויות בקנה מידה של אוכלוסייה שלמה.

 מהם, אם כך, האמצעים להורדת השימוש באנטיביוטיקה בקהילה?

אין דרך פעולה בודדת שתוביל לתוצאה, אלא נחוצה גישה רב-תחומית לטיפול בבעיה. בארה"ב, לאור ההכרה באיום הרציני של עליית עמידות חיידקים לתרופות אנטיביוטיות, הוקם בשנת 1999 "כוח משימה" (Task force) המורכב מהארגונים הרפואיים הגדולים ביותר כגון ה-FDA, ה-WHO, ה-NIH ואף גופים נוספים כגון משרד ההגנה ומשרד החקלאות. מטרתו היחידה של הארגון הייתה להלחם בתופעת עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה, בקנה מידה לאומי, כאשר הורדת השימוש באנטיביוטיקה היוותה רק נדבך קטן בתכנית. בארץ, אין עדיין פעילות בנושא ברמה לאומית, אבל קיימות מספר דרכים בהן ניתן לפעול לצורך הורדת השימוש באנטיביוטיקה:

• הגבלות של קופות החולים על רישום תרופות על ידי רופא הילדים או הכוונה לרישום של תרופות מסוימות. לדוגמא, צורך באישור מומחה במחלות זיהומיות בשימוש באנטיביוטיקות מסוימות, הופעת רשימה של תרופות-בחירה בהקשת האבחנה במחשב, התראה על שימוש מרובה בתרופות מסוימות ועוד.
• המלצות קליניות לטיפול - Practice Guidelines: בארה"ב, לאור העובדה שמרבית האבחנות המובילות לרישום אנטיביוטיקה הן מחלות דרכי הנשימה, יצאו לאורך השנים הנחיות קליניות לטיפול במחלות הנשימתיות השכיחות כגון: דלקת אוזניים, זיהום בדרכי הנשימה העליונות, סינוסיטיס ועוד. ההמלצות מתמקדות הן בתחום האבחון המדוייק והן בטיפול האופטימלי. דרך המלצות אלו ניתנת לרופא הקהילה גושפנקא להימנע מבדיקות מיותרות ומטיפולים מיותרים וכשיש צורך בטיפול אנטיביוטי, טיפול הבחירה יהיה בדרך כלל בעל ספקטרום צר (לדוגמא: טיפול הבחירה בדלקת לוע סטרפטוקוקלית הוא עדיין פניצילין למשך 10 ימים). גם בארץ הופיעו בשנים האחרונות המלצות לטיפול בדלקת אוזניים, דלקת ריאות, דלקת ראשונה בדרכי השתן ועוד.
• הדרכה של הרופאים והמטופלים. בארה"ב, דאג ה-FDA להפצת חומר הסברה לרופאים במרפאות. מדובר בחומר הדרכה על דרך ההסבר למטופלים וכן בדפי הסבר פשוטים וברורים לציבור הרחב. בארץ קיימות פעולות הסברה נקודתיות, עדיין אין מספיק פעילות מאורגנת בנושא.
• שימוש במדיה התקשורתית: אין ספק שרדיו, טלוויזיה ושלטי חוצות הם אמצעים יעילים ביותר בהגדלת מודעות האוכלוסייה לכל נושא ושימוש במדיה עשוי לסייע רבות בהורדת השימוש באנטיביוטיקה, אם כי לטווח קצר.

ניתן לסכם בכך שקיים מגוון של טקטיקות אותן ניתן לנקוט, על מנת להפחית שימוש באנטיביוטיקה. מיותר לציין, שלקופות החולים קיים גם אינטרס כלכלי בעניין ולכן הן ישמחו להירתם למשימה. דרוש, ככל הנראה, שילוב של מספר גישות על מנת להשיג השפעה משמעותית על הרישום בקנה מידה ארצי.

האם כל המאמצים להורדת השימוש באנטיביוטיקה אכן יהיו יעילים?

משמעות שאלה זו היא האם הפחתה ברישום האנטיביוטיקה, תוביל לירידה בעמידות החיידקים. תשובה, חלקית לפחות, ניתן לקבל מהניסיון שהצטבר בפינלנד. לאחר שבתחילת שנות ה-90 של המאה הקודמת נצפתה עלייה הדרגתית בעמידות סטרפטוקוקים למקרולידים (גם שם, ההתלהבות מנוחות השימוש במקרולידים ארוכי הטווח שהוכנסו לשוק בסוף שנות השמונים, הובילה לעלייה ניכרת בשימוש בהם), יצא משרד הבריאות הפיני בתעמולה להורדת השימוש במקרולידים בדלקות לוע, עם קביעת Clinical guidelines, שימוש במדיה התקשורתית והפעלת מערך הסברה לרופאים ולמטופלים. התוצאה לא איחרה להגיע. לא זו בלבד שנצפתה ירידה של 50 אחוז בשימוש במקרולידים תוך שנה בלבד, אלא שחלה ירידה בעמידות הסטרפטוקוקים לתרופות אלה בכמחצית: מ-16.5 אחוז בשנת 1992 ל-8.6 אחוז ב-1996. המסקנה הייתה שאכן, תעמולה טובה עשויה להשפיע (לפחות במדינה ממושמעת כמו פינלנד) על הרגלי השימוש באנטיביוטיקה בקהילה ואף חשוב מכך, התערבות מסוג זה יכולה להוביל לירידה בעמידות החיידקים בקהילה.

לסיכום: בעיית עמידויות החיידקים לאנטיביוטיקה היא בעלת חשיבות ממעלה ראשונה ודורשת התייחסות רצינית, בקנה מידה לאומי. לאור העובדה ששימוש מוגבר באנטיביוטיקה בקהילה הוא הגורם המשמעותי להתפתחות העמידות, דרושה פעילות משולבת לצורך הורדת השימוש המופרז בתרופות אלה. כדי לעשות זאת באופן מושכל, יש לקחת בחשבון את ההבדלים ביכולת האינדוקציה לעמידות של התרופות השונות. אין ספק שמדובר באינטרס בריאותי וכלכלי של משרד הבריאות וכל קופות החולים ולכן דרוש מאמץ משותף על מנת להגיע לתוצאות הרצויות.

ד"ר גליה ברקאי, היחידה למחלות זיהומיות בילדים, בית החולים לילדים ע"ש ספרא, המרכז רפואי שיבא, תל השומר