הטיפול התרופתי בסכיזופרניה

סכיזופרניה היא מחלה מוחית, המתאפיינת במהלך כרוני הכולל אפיזודות של החרפה וביניהן תקופות של הפוגה. לכך מתלווה ליקוי מתמשך בתחומים קוגניטיביים וחברתיים.

ב-50 השנה האחרונות, מאז נכנסו הטיפולים התרופתיים לשימוש, התגבשה התפיסה אשר שמה במרכז את המרכיב הביולוגי בטיפול במחלה. המרכיבים הפסיכו-סוציאליים אשר שימשו אמצעי עיקרי להבנת מחוללי המחלה בעבר, החלו מקבלים משמעות שונה והפכו לכלי טיפולי במרכיבים השונים של המחלה.

התרחבות השימוש בטיפול הפרמקולוגי אפשרה לקצר את אורך האשפוזים בבתי החולים הפסיכיאטרים ולאפשר לחולים לחזור ולתפקד בקהילה.

הופעת המחלה מתאפיינת בהתחלה הדרגתית המסתמנת בגיל ההתבגרות כצמצום חברתי, הסתגרות וקשיי תפקוד, אשר יגיעו לשיאם מספר שנים לאחר מכן במצב פסיכוטי הכולל מחשבות שווא, הזיות והפרעות חשיבה. עם זאת, ההתקף הפסיכוטי יכול להתפרץ בצורה חדה גם ללא תקופת הסתגרות כזו, בגילאים של הבגרות המוקדמת, כאשר מעל גיל 40 התפרצות ראשונה נדירה יותר. בעשורים האחרונים אנו עדים לכך כי שימוש בסמים שונים יכול להיות גורם מאיץ להתפרצות המחלה.

המהלך המתמשך של סכיזופרניה מביא לקושי ממשי בהקמה או בשמירה של מערכת יחסים זוגית ומשפחתית וכן בשמירה על תפקוד יציב במעגל התעסוקה, כמו גם במעגל החברתי.

בקצוות קשת אוכלוסיית החולים, ניתן לפגוש חולים אשר מחלתם התפרצה בגיל ילדות מוקדם ומהלכה קשה ביותר, בדומה לאחוז קטן של חולים אשר הינם עמידים לטיפול תרופתי. יחד הם מהווים קבוצת חולים אשר הכרחי להשאירם במסגרת אשפוז ממושך.

מנגד, ישנם חולים אשר התקף פסיכוטי יחיד או שניים יהיו הביטוי למחלה ובהמשך הם יצליחו להגיע לרמות תפקוד והישגים נורמטיביים ולעתים אף למעלה מזה¹.

ההתבטאות של סימני המחלה, כפי שמתוארים  ב-DSM-IV-TR:²

קריטריון A כולל לפחות 2 מהבאים:

- מחשבות שווא

- הזיות

- הפרעת חשיבה

- התנהגות בלתי מאורגנת או קטטונית

- סימנים שליליים: ליקוי אפקטיבי, א-לוגיה (דלות בתכנים), חוסר רצייה.

קריטריון B: ירידה בתפקוד חברתי או תעסוקתי:

גורמים השוללים את אבחנת המחלה הם העובדה שמצב זה לא נגרם עקב מחלה גופנית או תוך שימוש בתרופות/סמים.

משך כלל המחלה לפחות 6 חודשים, מתוכם לפחות חודש בו נצפו סימפטומים מקריטריון A.

Crow סיווג סימנים אלו לחיוביים (מחשבות שווא והזיות) ולסימנים שליליים (פגיעה באפקט, דלות דיבור וחוסר רצייה)³.

הטיפול המקובל כיום במחלה, כולל לבד מתרופות נוגדות פסיכוזה גם טיפול פסיכולוגי תמיכתי וכן למידת מיומנויות חברתיות. בנוסף, הטיפול על ידי המערכת הסוציאלית כולל התאמת מסגרות שיקום תעסוקתיות, חברתיות וכן מגורים מוגנים. שני אלה מהווים נדבך חשוב בהשבת החולה לקהילה.

בסקירה זו אתמקד בטיפול הפסיכו-פרמקולוגי במחלת הסכיזופרניה.

נוגדי פסיכוזה מהדור הראשון

(תרופות טיפיות או חוסמי קולטני דופאמין)

הכנסתו לשימוש של הכלורפרומאזין בראשית שנות ה-50 של המאה הקודמת הביאה לעידן חדש בתחום הטיפול בסכיזופרניה. עד ל-1975 הופיעו כ-15 נוגדי פסיכוזה בארה"ב וכ-40 נוגדי פסיכוזה נוספים ברחבי העולם⁴.

קבוצת תרופות אלו מכונה כיום תרופות טיפיות או תרופות נוגדות פסיכוזה מהדור הראשון.

מנגנון הפעולה העיקרי של תרופות אלו, כולל חסימה של קולטנים מוחיים מטיפוס D2 של המתווך התוך מוחי, דופאמין. השפעה זו מביאה ברוב המקרים לשיפור, עד כדי היעלמות של מחשבות השווא, ההזיות, הפרעות החשיבה ואי השקט הפסיכומוטורי.

יחד עם זאת, השפעות התרופות על קולטנים אלו באזור הגרעינים הבזאליים במוח מביאה לתופעות לוואי תנועתיות אשר כוללות¹:

- דיסטוניות באיזורי גוף שונים (כיווץ קבוצות שרירים בלתי רצוני המביא לכאב ועיוות) - טיפול יעיל אפשרי על ידי תרופות מקבוצת האנטי כולינרגים 

- סימנים פרקינסונים הכוללים רעד, נוקשות תנועתית והיפומימיה. טיפול יעיל באמצעות תרופות מקבוצת האנטי כולינרגים.

- דיסקינזיות: תנועות לא רצוניות. הידועה שבהן היא Tardive Dyskinesia המתבטאת בתנועות מחזוריות לא רצוניות סביב הפה, בלשון או בגפיים. זו אופיינית בקרב חולים אשר קיבלו מינונים גבוהים של נוגדי פסיכוזה לאורך זמן. שינוי המדיניות במינון נוגדי הפסיכוזה הביא להפחתה ניכרת בתופעה זו. בנוסף, פותחו תרופות המסייעות להתמודד עמה (Dopamine depletors) כך שהיום היא נפוצה פחות מבעבר.

הטיפול המומלץ: כאשר יש סימנים להתחלת התופעה מומלץ להפחית מינון נוגדי פסיכוזה ולשקול החלפתם.

- אקטיזיה: תחושת אי שקט פנימי מלווה בהליכה נמרצת ותנועות הליכה גם בזמן עמידה. הסבל ממצב זה יכול להביא עד כדי אובדנות. טיפול יעיל באמצעות נוגדי בטא דוגמת פרופרנולול החודר מחסום דם- מוח או אנטי כולינרגים.

תופעת לוואי נוספת וחשובה ביותר היא:

NMS = Neuroleptic Malignant Syndrome. תופעת לוואי זו עשויה לסכן חיים בעד 20 אחוז מהמקרים. היא מאפיינת בעיקר תרופות מהדור הראשון, אך תיתכן גם בתרופות מהדור השני. התופעה נפוצה בעיקר בגברים צעירים. מאפייניה כוללים: עלייה בטמפרטורת הגוף, נוקשות שרירים והפרעות תנועתיות אחרות, מוטיזם (סירוב לדבר כחלק מהמחלה), בלבול, אגיטציה, עלייה בקצב הלב ובלחץ הדם.

בדיקות המעבדה מגלות: עלייה בשיעור כדוריות דם לבנות, עלייה באנזים שמקורו בפירוק שריר (CPK), באנזימי כבד וכן מיוגלובינוריה בשל פירוק השרירים עד כדי אי ספיקת כליות.

הטיפול: הפסקת נוגדי פסיכוזה, מתן נוזלים דרך הווריד, טיפול תומך ובעת הצורך Dantrium, אשר הינו מרפה שרירי שלד.

תופעות לוואי נוספות של תרופות אלו הן:

- הפחתת סף הפרכוס.

- ישנוניות: עקב חסימת קולטן Histamine H1.

- השפעות אנטי כולינרגיות מרכזיות: אי שקט, בלבול, הזיות, חום גבוה.

- השפעות קרדיאליות: הארכת מקטעי א.ק.ג המשקפים איטיות בהובלה החשמלית בלב עד כדי הפרעות קצב קטלניות. לדוגמה: הארכת מקטע QT עשויה להביא להפרעת קצב מסוג Torsade de pointes המביאה לאי סדירות בהתכווצות חדרי הלב.

- תת לחץ דם: עקב חסימה אדרנרגית. מאפיין את ימי הטיפול הראשונים. הנפילות עשויות להביא לפציעות. לפיכך יש לתדרך מטופלים ולהנחותם לשתות לפחות 2 ליטר נוזלים ליום.

- השפעות המטולוגיות: לויקופניה זמנית. אגרנולוציטוזיס נדירה מאוד
 (1:10,000).

- השפעות אנטי כולינרגיות היקפיות: יובש בפה, טשטוש ראיה, עצירות, עצירת שתן, הרחבת אישונים.

- השפעות אנדוקריניות: עלייה בהפרשת פרולקטין. מתבטא אצל נשים בגודש בשדיים וגלקטוריאה (הפרשת חלב), הפסקת מחזור וקושי להגיע לאורגזמה. אצל גברים הדבר יתבטא באימפוטנציה.

- הפרעות מיניות אחרות יכולות להתבטא כירידה בליבידו, קושי להגיע לזקפה ושפיכה לאחור.

- השפעות עוריות: דרמטיטיס ורגישות גבוהה לשמש, עד כדי כוויות.

למרות היעילות הטובה יחסית של תרופות אלו בטיפול בסימנים חיוביים (כ-70 אחוז לאחר 6-8 שבועות טיפול במינון טיפולי), הרי שתופעות הלוואי התנועתיות והקושי להתמודד עם הסימנים השליליים הדגישו את הפגיעה באיכות חיי המטופל⁵.



נוגדי פסיכוזה מהדור השני

(תרופות א-טיפיות או חוסמי סרוטונין-דופאמין)

חסרונות אלו הביאו לקידום פיתוחן של תרופות הדור השני של נוגדי הפסיכוזה, הידועות גם בשם "תרופות א-טיפיות". כניסתן לשימוש בעולם ובישראל החלה בסוף שנות השמונים של המאה הקודמת וממשיכה עד לעצם ימים אלו.

Clozapine כאבטיפוס לתרופות א-טיפיות

את פיתוחן של תרופות אלו הקדים השימוש ב-Clozapine, תרופה ייחודית אשר נכנסה לשימוש בתחילת שנות ה-70 של המאה הקודמת. תרופה זו הציגה יעילות רבה בקרב חולי סכיזופרניה כאשר לא ניכרו תופעות לוואי תנועתיות. עם זאת, בעקבות שרשרת אירועי מוות של חולים אשר קיבלו תרופה זו במהלך אותן שנים, נאסר השימוש בה בארצות המערב. התברר, כי גורם המוות נבע מדיכוי מח העצם (בשיעור של 1-2 אחוז) וזיהומים שנבעו מכך. בעקבות הנחיות חדשות שגובשו בעשור לאחר מכן, אשר כללו ניטור ספירות דם שבועיות בחודשים הראשונים לשימוש בתרופה, חודש הטיפול ב-Clozapine תוך נקיטת אמצעי זהירות אלו^7,6.

תופעות לוואי מסכנות נוספות של תרופה זו הן הורדת סף הפרכוס ביחס הפוך לעליית המינון.

תופעות הלוואי האנטי כולינרגיות עשויות לגרום לעצירות קשה עד ל-Paralytic ileus, אשר עשוי להביא למוות. מעבר לכך, תופעת לוואי נפוצה אחרת היא עלייה במשקל יחד עם התפתחות סוכרת ודיסליפידמיה (ראו סינדרום מטבולי בהמשך). כמו כן, קיימות תופעות לוואי הכוללות גרימת ישנוניות וריור יתר.

מחקרים במהלך השנים הדגימו יעילות גדולה יותר של תרופה זו, יחסית לנוגדי פסיכוזה אחרים בחולים אשר מחלתם הייתה עמידה לטיפול בתרופות אחרות. הדבר נמצא נכון הן לגבי סימני המחלה החיוביים והשליליים והן לגבי הארכת משך ההפוגות בין ההתקפים. בנוסף נמצא כי היא מביאה להפחתת האובדנות בקרב חולי סכיזופרניה^8,7.

לנוכח תופעות הלוואי מסכנות החיים, התרופה מאושרת לשימוש בישראל כקו טיפול שני או שלישי.

בחינת פרופיל הקולטנים אשר עליהם משפיעה תרופה זו, הראה כי בשונה מהתרופות מהדור הראשון, הפרופיל הפרמקולוגי שלה רחב יותר. לבד מחסימת קולטנים מטיפוס D2 קיימת גם חסימה של קולטנים סרוטונרגים מסוג 5HT2Aוכן אינטראקציות נוספות עם סוגים נוספים של קולטנים דופאמינרגיים וסרוטנרגיים, כמו גם היסטמינרגים, אדרנרגיים וכולינרגים.

יתרונות התרופה יחד עם המידע שהצטבר לגבי מנגנוני פעילותה, הביאו לניסיונות הנמשכים עד היום לפתח תרופות נוספות המבוססות על פרופיל פרמקולוגי דומה.

במהלך השנים, מחקרים מוחיים הדגימו כי חסימת הקולטנים הדופאמינרגים מתרחשת במספר אתרים מוחיים ומביאה להשפעות שונות בכל אתר, כפי שמודגם בטבלה ⁹2.



כדי להתמודד עם בעיות אלו, התרופות מהדור השני מאופיינות ב¹:

- אפיניות גבוהה יותר לחסימת קולטנים סרוטונרגים מאשר קולטנים דופאמינרגים. 

- ספיציפיות גבוהה יותר להשפעה על המערכת הלימבית מאשר על הגרעינים הבזאלים.

- בחלק מהמקרים דיסוציאציה מהירה יותר מקולטני D2.

למרות השוני הרב בין תרופות אלו במבנה, בהשפעה על הקולטנים השונים ובפרופיל תופעות הלוואי, הרי שהמאפיינים המשותפים להן הם:

- עוצמה נמוכה יותר של חסימת קולטני D2 מאשר תרופות בנות הדור הראשון.

- סיכוי מופחת לתופעות אקסטרא פירמידליות ובהן Tardive Dyskinesia.

- יעילות מוכחת בטיפול בסכיזופרניה ובמאניה חריפה.

שמן של קבוצת תרופות אלו מעיד כי הן גורמות לחסימת קולטני סרוטונין בשיעור גבוה מאשר חסימת קולטני דופאמין. הרעיון העומד מאחורי מנגנון זה נעוץ בכך שחסימת קולטנים סרוטונרגים אשר נמצאים על גבי תאי עצב דופאמינרגים תביא להגברת שחרור דופאמין. הדבר ימנע במסלולים השונים, כפי שפורט בטבלה 2, את תופעות הלוואי כתוצאה מעודף חסימת דופאמין, אך יאפשר פעילות נוגדת פסיכוזה בו זמנית⁹.

התרופות מקבוצה זו משפיעות גם על קולטנים אחרים וגורמות עקב כך לתופעות לוואי מטבוליות. קבוצת תופעות אלו מכונה גם "הסינדרום המטבולי"¹⁰, הכולל עלייה בתיאבון המביאה למשקל עודף (בעיקר השמנה מרכזית), עמידות לאינסולין אשר עשויה להביא להיפרגליקמיה ולהתפתחות סוכרת, יתר לחץ דם ודיסליפידמיה. אלו מהווים גורמי סיכון לאירועים לבביים ובסופו של דבר לתחלואה גופנית מוגברת ומוות מוקדם מהצפוי בקרב חולי הסכיזופרניה.

בנוסף, עשויה להיגרם ישנוניות, אשר אומנם מהווה לעתים מטרת טיפול ראשונית כאשר החולה עוין ותוקפני או סובל מהפרעות שינה, אך בהמשך עשויה להוות תופעת לוואי מגבילה המפחיתה את ההיענות לטיפול.



יעילות סוגי התרופות

מהדורות השונים

קיימות דעות שונות האם קיים שוני ביעילות בין סוגי התרופות השונים. מקובל כיום לראות את ה-Clozapine כיעיל בכ-30 אחוז מקרב חולי הסכיזופרניה אשר נחשבים עמידים לטיפול תרופתי. כמו כן הוא בעל יתרונות בלעדיים בטיפול בסימנים שליליים.

התרופות מהדור השני נחשבות ברוב המקרים כבעלות יעילות שווה לאלו מהדור הראשון. בכל מקרה, לשקלול היעילות נוספות תופעות הלוואי בעלות ההשפעה לטווח ארוך. כך, למשל, במחקר ה-CATIE נמצא יתרון מסויים ל-Olanzapine על פני שאר התרופות שנבדקו במדד היענות לתרופה. אולם מנגד, קיימות תופעות לוואי כהשמנה והתפתחות סינדרום מטבולי^13,12,11.

טיפול בשילובי תרופות

היתרונות הגלומים בטיפול על ידי תרופה יחידה ברורים לכל (היענות טובה יותר, מיעוט תופעות לוואי ומיעוט תופעות בין תרופתיות). עם זאת, לא פעם יש הכרח להתמודד עם חולים העמידים לטיפול תרופתי, דבר הגורם לצורך בשילובי תרופות, במטרה להביא לשיפור במצבם. מוכרים מספר סוגי שילובי תרופות, אשר רק חלקם נבדקו במחקרים מבוקרים והוכחו כיעילים. כך, למשל, בקרב חולים אשר הגיבו חלקית ל-Clozapine נצפתה ירידה משמעותית בסימנים חיוביים ושליליים בקבוצה אשר הוסף לה ¹⁴Sulpiride.

מחקר המתבסס על עיקרון דומה בדק שילוב של נוגדי פסיכוזה מהדור השני עם Amisulpiride וניכרה הטבה במצב החולים¹⁵. רוב השילובים האחרים מתבססים על עקרונות תיאורטיים ללא תיקוף ממשי או שילובים זמניים שלא הופסקו. מעבר לכך, מוכרים שילובים עם מייצבי מצב רוח כגון ליתיום¹⁶ או חומצה וולפרואית¹⁷ אשר יכולים להביא לתגובה משופרת לטיפול.

בנוסף, יש קבוצה של מטופלים אשר בזמן ההחרפה יש צורך בשילוב של תרופות בעלות אפקט מרדים או תרופות מרגיעות לתקופה קצרה, כדי להתמודד עם התנהגותם התוקפנית או הסוערת. באלו, כאמור, השילוב בדרך כלל הינו זמני.

מבט לעתיד

במסגרת המחקר העתידי נבדקות תרכובות רבות, כאשר בין הרעיונות המעניינים ניתן לציין את ה-D2 Partial Agonists: חומרים אלו מאפשרים חסימה חלקית של קולטני דופאמין ובכך מחד מונעים פסיכוזה ומאידך אינם גורמים לתופעות לוואי תנועתיות.

מתן חומר מסוג זה מאפשר שליטה על הסימנים הפסיכוטיים, בעוד שתישמר השפעה חיובית של דופאמין על המסלולים האחראים לסימנים אפקטיבים, קוגניטיבים ושליליים.

קיימים חומרים רבים מקבוצה זו אשר נמצאים בפיתוח. מביניהם, רק Aripiprazole משווק בארה"ב אך אינו משווק בישראל⁹.

Cholinergic agonists: חומרים אלה הם בעלי פוטנציאל טיפולי בסכיזופרניה הן בסימנים החיוביים והן בשליליים. מדובר בעיקר בהשפעה על קולטנים כולינרגים מוסקרינים באמצעות תרופות שפותחו כטיפול באלצהיימר. הממצאים הראשונים הדגימו שיפור התנהגותי, קוגניטיבי וכן במדדים שונים של המחלה. עם זאת, יש צורך בהגדלת המדגמים כדי לקבל תמונה רחבה יותר¹⁸.

ד"ר שי קונס, ס. מנהל מחלקה א', המרכז לבריאות הנפש גהה מקבוצת הכללית, פתח תקוה