|
אצל קופי אדם, הטסטוסטרון הוא מרכיב מפתח החיוני להישרדות, הוא מפתח שרירים ומעורר תוקפנות ורצון לנצח. מחקרים בשנות ה-70 של המאה הקודמת הראו כי קיימים שינויים ברמות הטסטוסטרון אצל גורילות לאחר קרב על הנהגת השבט ועל הנקבות. אצל הזכר המפסיד חלה ירידה ברמת הטסטוסטרון, כשרמתו יורדת הוא מתרחק ומסתגר משאר הגורילות ואילו אצל הזכר המנצח, הזכר הדומיננטי, חלה עלייה ברמת הטסטוסטרון וכתוצאה מכך עלייה במצב הרוח ובפעילות.
נשאלת השאלה האם ניתן להסיק מתוצאות אלו לגבי התנהגות גברית בחברה המודרנית. חלק מהתשובה ניתן למצוא על ידי בדיקת רמות טסטוסטרון אצל גברים "מנצחים" או "מפסידים" במאבקים או אצל זכרים המגיעים לעמדות כוח כגון ספורטאים, פוליטיקאים ואנשי עסקים. מחקרים חדשים מנסים לענות על השאלה האם קיים קשר בין הסטטוס החברתי לבין רמות הטסטוסטרון וכן לגבי הקשר שבין אובדן סטטוס חברתי או אישי לרמות טסטוסטרון ולדיכאון. מחקר שבדק רמות טסטוסטרון אצל אוהדי כדורגל, לדוגמה, נמצאה עלייה ברמת הטסטוסטרון בשעות שלפני המשחק. לאחר המשחק. נמדדה עלייה נוספת ברמת הטסטוסטרון הממוצעת באוהדי הקבוצה שניצחה לעומת ירידה ממוצעת ברמת הטסטוסטרון אצל האוהדים שקבוצתם הפסידה. מחקרים דומים על שחקני שח, טניס או תחרויות מדומות שתוכננו לצורכי מחקר, הראו תוצאות דומות. בנוסף לעלייה או לירידה בטסטוסטרון לאחר ניצחון או הפסד, נצפו עליות טסטוסטרון אצל גברים בסביבה נשים, בגברים המגורים מינית וכן בגברים בעלי סטטוס חברתי גבוה.
מסתבר כי רמת הטסטוסטרון הבסיסית אינה אחידה בקרב הגברים. רמות הטסטוסטרון בתחום הנורמה יכולות להיות שונות מגבר לגבר. משערים כי לרמה בסיסית זו של הטסטוסטרון קיימת חשיבות רבה לגבי התנהגותו של הגבר, כיוון שהיא מכתיבה את התנהגותו של הגבר בחברה ואת המעמד החברתי שאליו הוא שואף. גברים עם רמות גבוהות של טסטוטרון רגישים יותר לשינויים ברמת הטסטוסטרון ולכן ישאפו למצבים של ניצחון ושליטה על מנת להעלות את רמת הטסטוסטרון שלהם (power motivated). לעומתם, גברים עם רמת טסטוסטרון בסיסית נמוכה ישאפו פחות הנאה מסטטוס ומנצחונות1.
היבטים ביולוגיים - פעולתו של הציר ההיפותלמוס-היפופיזה-גונדות - הורמוני המין הזכריים האנדרוגנים מופרשים בגופו של הגבר בעיקר על ידי האשכים אך גם על ידי בלוטות האדרנל. האנדורגנים הם סטרואידים, כלומר מכילים נגזרת של כולסטרול ושלד של ארבע טבעות פחמן המחוברות זו לזו. טסטוסטרון הוא האפקטיבי מבין האנדרוגנים. ההיפותלמוס מפריש GnRH אשר גורם להפרשת LH ו-FSH מההיפופיזה. LH גורם לשחרור טסטוסטרון מהאשך. הפרשת הטסטוסטרון מהאשך מתרחשת בפולסים, כשישה פולסים ביום, כאשר רמת הטסטוסטרון מגיעה לרמת שיא בבוקר ולשפל בשעות הערב המוקדמות. הפרשת הטסטוסטרון מווסתת על ידי איזון שלילי שלו על ההיפופיזה וההיפותלמוס.
במחזור הדם, 98 אחוז מהטסטוסטרון קשור לחלבוני פלזמה, מהם כשליש קשור באופן חלש לאלבומין והשאר קשור לחלבון הקושר הורמוני מין SHBG)). בתאי המטרה הטסטוסטרון הופך לשני מטבוליטים פעילים, דיהידרוטסטוסטרון ואסטרדיול. האנזים המפרקים את הטסטוסטרון לדיהידרוטסטוסטרון הוא 5 אלפא רדוקטז והאנזים המפרק טסטוסטרון לאסטרדיול נקרא ארומטז. כמויות אנזימים אלה יכולות להיות שונות מרקמה לרקמה ולגרום לרגישות שונה של הרקמה לטסטוסטרון. הטסטוסטרון והדהידורטסטוסטרון נקשרים לרצפטור לאנדרוגן ואילו האסטרדיול נקשר לרצפטור לאסטרוגן.
פעולתו של הטסטוסטרון מתרחשת בשתי דרכים, האחת על ידי קישור של הקומפלקס הרצפטורי לרצף בדנ"א ועל ידי השפעה על mRNA מתרחשת סינתזה של חלבונים ההופכים לאנזימים, רצפטורים וחלבוני מבנה. הדרך השנייה שבה פועל טסטוסטרון על הגוף היא על ידי השפעה על הפעילות התאית על ידי היקשרות לרצפטורים על הממברנה והפעלת מסנג'רים משניים, דבר הגורם לשינוים בממברנת התא עצמה. שינוי זה שלא בתיווך גנים חשוב במיוחד כיוון שהטסטוסטרון פועל כך במערכת העצבים המרכזית2.
שינויים ברמות הטסטוסטרון עם הגיל
למרות שידוע כי הפרשת טסטוסטרון מתחילה כבר בשלב העוברי ונמשכת בחצי השנה הראשונה לאחר הלידה, הפרשות אלו משפיעות בעיקר על המוח. ההעלייה המשמעותית בהפרשת הטסטוסטרון היא במהלך גיל ההתבגרות. עלייה זו גורמת לרבים מהשינויים הגופניים האופייניים לגיל זה. ליקוי בהפרשת ההורמון בגיל ההתבגרות ולפניו עלול לפגוע בצורה משמעותית בהתפתחות המינית ובגדילה נורמלית של העצמות.
ככל שמתקדם ועולה גילו של הגבר, מתרחשת ירידה הדרגתית של טסטוסטרון. בגיל 60, רמת הטסטוסטרון היא נמוכה ב-35 אחוז מרמתה אצל אדם צעיר וגדולה ב-25 אחוז מרמתה אצל אדם בן 75, כך שאדם בגיל 75 נחשב לבעל רמת טסטוסטרון נמוכה לפי המדדים המקובלים. הסיבה לכך היא שכיום לא משתמשים במדדי טסטוסטרון המנורמלים לגיל (דבר הנהוג בבדיקות הורמונים אצל נשים).
הסיבות לירידת רמת הטסטוסרון עם הגיל הן מגוונות. רמת הטסטוסטרון המופרשת קטנה עקב ירידה בתאים המייצרים טסטוסטרון באשך (תאי ליידיג). סיבה שנייה היא שינויים בהבדלים היומיים ברמת הטסטוסטרון (השיא ברמת הטסטוסטרון נמדד כאמור בשעות הבוקר). סיבה נוספת היא עלייה בכמות החלבון הקושר הורמוני מין (SHBG). מאחר שזהו החלבון העיקרי הקושר טסטוסטרון, רמתו החופשית של הטסטוסטרון יורדת עם הגיל. בנוסף לכך חלה ירידה בפעילות ההיפותלמוס וההיפופיזה ולכן אין תגובת משוב לרמת טסטוסטרון נמוכה בדם. הפולסים של GnRH מההיפותלמוס משתנים וכתוצאה מכך הם פחות משפיעים על הפרשת LH מההיפופיזה3.
תת פעילות של הגונדות (היפוגונדיזם) מוגדרת כאשר רמת הטסטוסטרון יורדת מתחת ל-300ng/dl. הטיפול הסטנדרטי להפרעה זו כולל מתן טסטוסטרון חיצוני. מחקרים מראים כי טיפול בטסטוסטרון במקרים אלה משפר את תופעות הלוואי שהופיעו בגלל רמה נמוכה של טסטוסטרון, כגון: ירידה בחשק ובתפקוד המיני, ירידה בחיוניות ובמצב הרוח, אי שקט, פגיעה בזיכרון, עלייה במשקל הגוף, ירידה במסת השריר, ירידה ברמות השיער בפנים, הפרעה בתפקוד המיני6-4.
הקשר בין הביולוגי והפסיכולגי
אצל גברים בעלי רמות בסיסיות של טסטוסטרון ובעלי מוטיבציה לרכישת סטטוס ונצחונות, הסיכוי בתחומים מסוימים להגיע למעמד הגבוה המיוחל יורד באופן טבעי, שכן הרי לא כולם מגיעים לעמדות הגבוהות שאליהן הם שאפו. אכזבה זו עלולה לגרום לתחושה של כישלון אשר יביא בעקבותיו לירידה ברמת הטסטוסטרון ולדיכאון. תהליך זה יכול לצבור תאוצה בצורה של איזון חוזר כאשר ירידה נוספת במצב הרוח מובילה לכשלונות נוספים ולירידה נוספת ברמת הטסטוסטרון וחוזר חלילה.
בנוסף לכך, עם הגיל, כפי שצוין קודם, חלה ירידה פיזיולוגית ברמת הטסטוסטרון. שילוב של גורמים פסיכולוגיים ופיזיולוגים יכול לתת תמונה של אדרנופאוזה, "בלות גברית", המתאפיינת בסימפטומים גופניים ונפשיים הנובעים מירידה ברמת הטסטוסטרון כפי שתוארו קודם. תהלך מקביל פסיכולוגי וכן כזה הנובע מירידת הורמונים גונדלים מתרחש גם אצל נשים. במקרים אלה, פעמים רבות מתחיל מצב משבר המוצא את ביטויו בדרך כלל בירידה במצב הרוח עד לדיכאון.
מסתבר שתהליך דומה קורה גם אצל גברים: במסגרת מחקר שערכנו בתל השומר, במהלכו סקרנו 200 גברים אשר הגיעו למרפאתנו עקב דיכאון, מצאנו כי אצל חמישית מהגברים שסובלים מדיכאון סביב גיל 50, נמצאה רמה מתחת לנורמה של טסטוסטרון.
טסטוסטרון ודיכאון
קיימת הסכמה בין רופאים המטפלים בטסטוסטרון כי הטסטוסטרון משפר את מצב הרוח8-7. אולם, עד לשנים האחרונות רק מעט מחקרים שעסקו בטיפול בטסטוסטרון בדקו את השפעת הטסטוסטרון על מצב הרוח. מחקרים שבדקו שינוי במצב הרוח למתן טסטוסטרון מצאו שיפור במצב הרוח ובתחושת הסיפוק וכן ירידה בתשישות ובאי שקט10-9.
מחקרים מבוקרים שנעשו לאחרונה והעלו את השאלה האם טסטוסטרון יכול לשפר דיכאון, העלו תוצאות סותרות. מחקרים אחדים הראו שיפור בדיכאון לעומת פלצבו11 ואילו מחקרים אחרים לא הראו שינוי לעומת פלצבו12. מחקר גדול, דו-מרכזי, שנעשה בבוסטון ובתל השומר ובו הוספנו טסטוסטרון למטופלים הסובלים מדיכאון ומהיפוגנדיזם הסתיים בימים אלה ואנו מקווים כי תוצאות מחקר זה ייתנו תשובה לשאלה זו.
האם יש מקום לטיפול בתסמונת
בשנת 1889 בראון סקרד דיווח על הזרקה עצמית של תמצית אשכי חיה לגופו. לפי עדותו, לאחר הזרקת תמצית זו הרגיש צעיר ונמרץ יותר וכן שיפור בכל הפעילויות הקשורות לפעילות שרירים ועצבים בגופו. לאחר פרסום זה, אלפי מטופלים קיבלו זריקות של טסטוסטרון על מנת להרגיש טוב יותר. למרות שהרבה מתמציות אלו בוודאי לא היו פעילות, נמסר דיווח על ידי מטופלים רבים שקיבלו תמציות אלו כי הם חשים אנרגטיים ובעלי מצב רוח טוב יותר.
בשנים האחרונות הצטבר ידע קליני התומך בפעולתו של הטסטוסטרון כמשפר מצב רוח. בנוסף לכך, במקרים שבהם רמת הטסטוסטרון נמוכה מהנורמה וכתוצאה מכך חלה ירידה בתפקוד המיני, מתן תוספת טסטוסטרון חיצונית משפר את המצב.
כיוון שהטסטוסטרון הוא חומר הקיים באופן טבעי בגוף ותחליף הטסטוסטרון ניתן לאנשים בעלי רמות נמוכות, בדרך כלל לא צפויות תופעות לוואי מיוחדות. למרות זאת, הדאגה הראשונית הנוגעת לתופעות לוואי של טיפול בטסטוסטרון היא לגבי הפרוסטטה. אנדרוגנים משחקים תפקיד חשוב בהתפתחות סרטן הפרוסטטה והגדלתה. אולם, אין עדויות שטסטוסטרון מעלה את השכיחות להופעת סרטן הפרוסטטה. לפני התחלת טיפול בטסטוסטרון כל המטופלים צריכים לעבור בדיקת PSA ובדיקה רקטלית של הפרוסטטה וכן בדיקת המטוקריט. הימצאות סרטן השד או סרטן פרוסטטה בעבר מהווה קונטראינדיקציה למתן טסטוסטרון14-13.
מתן טסטוסטרון פומי (oral) של טסטוסטרון טבעי אינו אפשרי כיוון שההורמון עובר מטבוליזם מהיר ויש לו תקופת מחצית חיים קצרה. לכן פיתחו במרוצת השנים נגזרות של טסטוסטרון, להגברת השפעתו האנדרוגנית, והארכת תקופת פעילותו בגוף, או לשיפור זמינותו של ההורמון הסינטתי הניתן פומית. מספר שינויים מבניים בוצעו במולקולת טסטוסטרון, כגון אסטריפיקציה או אלקילציה של שייר ההידרוקסיל בעמדה 17, הכנסת קבוצת מתיל בעמדה 1 או בעמדה 7 של המולקולה.
כך פותחו במרוצת השנים מגוון של תכשירי טסטוסטרון לשימוש בדרכים שונות: למתן פומי נוצר testosterone undecanoate, למתן על פני העור בדיסקיות כגון Andropatch, Viromone, Testoderm, Testogel, או Androgel לנטילה תת-לשונית terstosterone cyclodextrin, ולהזרקה לשריר-Sustanon וכן נבידו (Nebido). לאחרונה פותחה פורמולציה של טסטוסטרון בקפסולות המונעות את פירוק הטסטוסטרון במערכת העיכול.
לסיכום, הבנת תפקידו של ציר התלמו-גונדלי אצל הגבר והירידה בהפרשת ההורמונים במקביל לעלייה בגיל, מביאות ליצירת תסמונת מסוימת אשר בחלק מהמקרים כוללת דיכאון. תהליך זה דומה במידה מסוימת לשינויים הגופניים הקשורים למנופאוזה אצל נשים, שינויים המתאפיינים לעתים בירידה במצב הרוח שמגיעה עד דיכאון.
כאמור, גם אצל גברים עלולה תסמונת זו לגרום לדיכאון. ידע זה הוביל להתפתחות מחקר וטיפול בתחום חשוב זה. צריך עם זאת לזכור כי קיימים הבדלים בין הבלות הנשית לגברית וחשוב לזכור כי התסמונת המתפתחת היא שונה בין גברים לנשים. העמקת המחקר בתסמונת זו עשויה לשפר את הטיפול וכתוצאה מכך את איכות החיים בגילאים אלה ובכך למנוע תחלואה ותמותה.
ד"ר רויטל עמיעז, מרכזת מרפאת אופק לטיפול בדיכאון וחרדה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר |