אספירין ותרופות נוגדות דלקת מקבוצת ה-NSAID (Non Steroidal
Anti-inflammatory Drugs) נצרכים באופן קבוע ע"י יותר מ-13 מיליון אמריקאים. למעלה מ-100,000 מהם סובלים מתופעות לוואי קשות בדרכי העיכול העליונות ו-16,500 מקרי תמותה מיוחסים ישירות לנזק מתרופות אלו. הוצאה כספית של כשני מיליארד דולר נגרמת לכלכלת הבריאות האמריקאית עקב בדיקות ואשפוזים על רקע זה.
דיספפסיה מתפתחת ב-10-20 אחוז מהמטופלים, כיב קיבה ב-15-30 אחוז וכיב תריסריון ב-5-8 אחוז מהם. הסכנה לסיבוכי מחלת הכיב, דימום מדרכי העיכול העליונות, ניקוב דופן הקיבה או התריסריון וחסימת מוצא הקיבה היא ב-2-4 אחוז מהם לשנה.
התמונה הקלינית של מחלת כיב על רקע שימוש בתרופות אלו שונה מזו של מחלת כיב פפטי בכך שהמחלה יכולה להסתמן לראשונה בסיבוכיה, דימום או פרפורציה, ללא תסמונת כאב מקדימה. זאת, עקב האפקט האנלגטי של התרופות. כמו כן, פעילותן בעיכוב הצמדותן של טסיות הדם יכולה להגביר דמום מכיב או ארוזיות בקיבה ובתריסריון.
מחקר ישראלי שבוצע בקרב 46 אנשים ללא תסמינים שטופלו במינון נמוך של אספירין למניעה ראשונית או משנית של מחלות קרדיווסקולאריות, הדגים כיבים או ארוזיות בגסטרוסקופיה בקרב כ-50 אחוז מהמטופלים1. כאשר הטיפול התרופתי כולל אספירין ואף במינון נמוך, יחד עם תרופה מקבוצת נוגדי הדלקת, קיים אפקט מתווסף שלילי על דרכי העיכול והסכנה לדימום היא פי 2.7 מאשר לכל תרופה לחוד2. על מנת למנוע סיכון זה, מומלץ לקחת תרופות אלו יחד עם תרופות מקבוצת מעכבי משאבת הפרוטונים (PPI), המעכבות באופן משמעותי את הפרשת החומצה בקיבה.
מנגנון גרימת הנזק
מנגנון גרימת הנזק ע"י התרופות נוגדות הדלקת והאספירין מיוחס לפעילותן בחסימת האנזימים ציקלואוקסיגנאזה 1 ו-2. אנזימים אלה פועלים על חומצה ארכאידונית לייצור פרוסטגלנדינים והחשוב מביניהם לעניין זה הוא הפרוסטגלנדין E2. פרוסטגלנדין זה אחראי על הפרשת מוצין וביקרבונאט במערכת העיכול העליונה, היוצרים שכבת מגן בסמוך לרירית (מוקוזה) ומונעים את פעילותם הפפטית של חומצה ופפסין (תמונה 1, תמונה 2).
עיכובו של ציקלואוקסיגנאז 1 מביא להתרחבות המרווחים בין תאי האפיתל, הצמדות תאי דם לבנים בנימי הדם שבתת הרירית והפרשה של רדיקלים חופשיים הגורמים לנזק רקמתי. בקשישים, המהווים חלק ניכר ממטופלי תרופות אלו, קיימת ממילא ירידה בהפרשת המוצין, הביקרבונאט והפרוסטגלנדינים, כמו גם הפרעה בהתחלקות תאי האפיתל וריפוי ארוזיות וכיבים, תהליכים המגבירים את הנזק.
השילוב של אינפקציה בחיידק הליקובקטר פילורי וטיפול באספירין או בתרופות נוגדות דלקת מגביר את הסכנה לכיבים באופן משמעותי. חיסולו של החיידק טרם התחלת הטיפול מספק הגנה יחסית3. מטהאנליזה של 25 מחקרים הדגימה עלייה של פי 6 בשכיחות הדימום בנוטלי תרופות אלו, שהיו נשאים של הליקובקטר פילורי4.
באנשים מעל גיל 70, מטופלים בהם היה בעבר סיבוך בדרכי העיכול העליונות כתוצאה מטיפול זה, בסובלים ממחלת כיב פפטי על רקע אינפקציה בהליקובקטר פילורי, בכאלה המקבלים מינון גבוה של התרופה או שילוב של שתי תרופות מקבוצה זו, או שילוב עם טיפול במעכבי קרישת הדם או סטרואידים, יש מקום להגנה על רירית דרכי העיכול באמצעות תרופה מקבוצת ה-PPI. במצבים בהם יש מניעה מלתת PPI אפשר להוסיף מיסופרוסטול (פרוסטגלנדין E1) או מעכבי רצפטורים H2. האפקטיביות של הטיפול להגנת רירית מערכת העיכול הוכחה במספר עבודות, אשר הראו יחס ישר למינון ולזמן הטיפול5.
קבוצת הקוקסיבים בטוחה יותר לרירית מערכת העיכול בהיות תרופות אלו מעכבות את האנזים ציקלואוקסיגנזה 2 בלבד. אנזים זה מופיע במצבי דלקת ובנוסף להיותו הגורם ליצירת פרוסטגלנדינים שונים הגורמים לחום וכאב, הוא גם מהווה גיבוי לציקלואוקסיגנזה 1 בייצור פרוסטגלנדין E2. תפקידו הדואלי מביא לכך שעיכובו מונע כאב כאפקט טיפולי רצוי, אך עיכובו יחד עם עיכוב הציקלואוקסיגנזה 1 יכול לגרום לכיבים. מתן קוקסיב עדיף על מתן NSAID החוסם את שני האנזימים וגורם לפחות סיבוכים משמעותיים בדרכי העיכול6,7. מטהאנליזה של 10 מחקרים פרוספקטיביים, מבוקרים ורנדומלים הראתה נזק כפול בדרכי העיכול בנוטלי NSAIDs קלאסיים לעומת בנוטלי קוקסיבים8. יש לזכור כי הקוקסיב, על אף עדיפותו, איננו תמים לחלוטין וגורם לכיבים ולדימומים מדרכי העיכול פי 5 מפלצבו9. כמו כן, חסימה ממושכת של ציקלואוקסיגנזה 2 יכולה לגרום לאירועים קרדיווסקולאריים כאשר תרופה זו נלקחת ללא אספירין, כיוון שאיננה מביאה למניעת הצמדות טסיות הדם כמו אספירין או חוסמי ציקלואוקסיגנזה 1 אחרים.
לסיכום, לאספירין ולתרופות נוגדות דלקת מקבוצת ה-NSAID חשיבות רבה בטיפול בחולי אוסטיאוארטריטיס, ארטריטיס ראומטואידית, כנגד כאבים ולמניעה ראשונית ומשנית של מחלות קרדיווסקולאריות. אולם, יש לזכור כי לתרופות אלו עלולות להיות תופעות לוואי קשות במערכת העיכול, נגדן יש להתגונן באמצעות טיפול מתאים לקבוצות בעלות סיכון גבוה.
פרופ' ירון ניב, המערך לגסטרואנטרולוגיה, המרכז הרפואי רבין, פתח תקוה ואוניברסיטת תל אביב