אנטיביוטיקות חדשות - האומנם?

זיהומיים הנגרמים על ידי חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה ממשיכים להוות אתגר לרופאים הן בבית החולים והן בקהילה. חיידקים העמידים כמעט לכל התכשירים האניטיביוטיים הנמצאים בשוק הפכו למציאות יומיומית. זיהומים הנגרמים על ידי חיידקים בעלי עמידות נרחבת לאנטיביוטיקה
(Panantibiotic-resistant organisms) כגון: Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii ואחרים נמצאים כיום ברוב בתי החולים בישראל ושכיחותם עולה.

בחלק ניכר מהזיהומים הללו, האפשרויות הטיפוליות מוגבלות מאוד ולעתים קרובות הרופאים נאלצים להיעזר בתכשירים אנטיביוטיים ישנים כגון colistin, אשר נזנחו בעבר בשל רעילותם, בעיקר הכלייתית, ובשל העדר הוכחות מוצקות לגבי יעילותם ואף לגבי מינונם הנכון.

במשך 25 שנים האחרונות נצפתה ירידה ברורה במספר התכשירים האנטיביוטיים החדשים אשר פותחו על ידי החברות הפרמצבטיות ואושרו על ידי ה-FDA משנת 12007-1983. יתרה מזאת, הירידה במספר האנטיביוטיקות אשר אושרו על ידי ה-FDA אינה משקפת את מלוא התמונה של משבר העמידות של חיידקים לאנטיביוטיקה. תכשיר אנטיביוטי "חדש" אינו בהכרח נותן מענה לאפידמיה של החיידקים ה"חדשים" בעלי עמידות נרחבת לאנטיביוטיקה. מספר התכשירים האנטיביוטיים החדשים, במלוא מובן המילה, דהיינו אנטיביוטיקות בעלות מנגנוני פעולה חדשים, במיוחד כנגד חיידקים גרם שליליים, נשאר קטן ביותר2.

בסקירה זו אתייחס למרבית התכשירים האנטיביוטיים החדשים (טבלה מס' 1). חלק מאנטיביוטיקות אלו נמצא כבר בשימוש וחלק אחר נמצא עדיין בשלבים שונים של פיתוח ומחקר.



אנטיביוטיקות נגד חיידקים גרם חיוביים

1. Linezolid - (zyvox®) Linezolid הוא הנציג היחידי לקבוצת ה-Oxazolidinones והראשון שאושר על ידי ה-FDA לטיפול בחיידקים גרם חיוביים עמידים לאנטיביוטיקה כגון: MRSA
(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus) ו-VRE
(Vancomycin Resistant Enterococcus).

התרופה נמצאת בשימוש בארץ וניתנת הן בטבליות דרך הפה והן באופן פרנטרלי עם זמינות ביולוגית טובה מאוד. החדירות של התרופה לרקמות, כולל לריאות, היא טובה מאוד, דבר שמקנה לה יתרון על פני וונקומיצין בטיפול בדלקת ריאות הנגרמת על ידי MRSA.

ל-Linezolid יש בעיקר אפקט בקטריוסטטי כתוצאה מהפעולות שלו דרך דיכוי הסינתזה של החלבון ברמה של הרבוזום. תוארו כבר עמידות ללנזוליד של VRE בצפון אמריקה ובקרב זנים שונים של 3MRSA. תופעת הלוואי העיקרית היא דיכוי מח עצם אשר מתרחשת בשלושה אחוזים מהמטופלים, לרוב כעבור שבועיים של טיפול4.

2. (cubicin®) Daptomycin - זהו הנציג הראשון לקבוצה חדשה של לפופטידים ציקלים (Cyclic Lipopeptides). לדפטומיצין אפקט בקטריוצידי כתוצאה ממנגנון פעולה ייחודי אשר גורם לקריסה של החיידק ללא הרס של התא דרך קשירתו לממברנה הצטופלזמית ויצירת תעלות לפליטת האשלגן וגרימת דיפולרזציה של הממברנה3.

התרופה יעילה נגד חיידקים גרם חיוביים כולל MRSA, VRE ו-VISA (Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus). דפטומיצין מאושרת לטיפול בזיהומים שונים כמו בקטרמיה, זיהומי עור ורקמות רכות, עצמות ופרקים - ואנדוקרדיטיס ימנית3,5.

התרופה אינה יעילה בטיפול לפנוימוניה, כנראה עקב נוכחות הסורפקטנט הריאתי6. דפטומצין ניתנת רק באופן פרנטרלי, במינונים בין 4 מ"ג ל-6 מ"ג לק"ג פעם ביום. תופעת הלוואי העיקרית היא הרס שרירים (רבדומיאוליזיס), במיוחד כאשר התרופה ניתנת במינונים גבוהים5. דווח כבר על התפתחות עמידות של 5S .aureus ואנטרוקוקים לדפטומיצין7.

3. (synercid®) Quinupristin - Dalfopristin - זה הנציג הפרנטרלי הראשון למשפחת הסטרפטוגרמינים (sterptogramin) אשר אושרה לטיפול בזיהומים הנגרמים על ידי חיידקים גרם חיוביים עמידים.

השילוב של שתי התרופות, קווינופרסטין ודלפופרסטין, נותן אפקט סנרגיסטי. שתי התרופות נקשרות לאתרים שונים של ה-50S בריבוזום ובכך גורמות לדיכוי שלבים שונים של ייצור החלבון בתא.

התרופה בעלת השפעה בקטריוסטטית כנגד E. faecium ורוב הגרם חיוביים האחרים, אך אינה פעילה נגד E. faecalis.

החיסרון הגדול של תרופה זו הוא ריבוי תופעות הלוואי כגון ארטרלגיות-מיאלגיות, גירוי ניכר לוורידים (ניתנת רק דרך וריד מרכזי) ב-70 אחוז מהחולים, צהבת והפרעה בתפקודי הכבד. כמו כן, היות שהתרופה גורמת לדיכוי מערכת הציטוכרום P450, קיימות אינטראקציות מרובות בין התרופה לתרופות אחרות (בעיקר ציקלוספורין) ועם תרופות אחרות אשר גורמות להארכת מקטע ה-QT בא.ק.ג 8-9.

4. גליקופפטידים חדשים - Oritavancin, Dalbavancin ו-Telavancin הם נגזרות שונות של הגליקופפטידים הקיימים, הוונקומיצין והטייקופלנין (ראו ציור 1). שלושת התכשירים ניתנים באופן פרנטרלי ופעילים אך ורק כנגד חיידקים גרם חיוביים.




ה-Oritavancin אינו מושפע מהעמידות של S. aureus או Staphylococcus coagulase negative למטיצילין או מנוכחות Van A, B, C בקרב האנטרוקוקים, מה שמקנה לו את האפשרות להוות אלטרנטיבה טיפולית ל-VRE.

ה-Telavancin, בדומה ל-Oritavancin, גם פעיל כנגד כל החיידקים הגרם חיוביים, כולל VRE נושאי הגן Van-A.

ה-Dalbavancin הוא נגזרת של הטייקופלנין. בדומה לטייקופלנין, יש לו פעילות טובה in-vitro נגד הVRE- נושאי הגן Van B. כיוון לתרופה מחצית חיים ארוכה (כ-140 שעות), היא ניתנת פעם בשבוע.

שלוש התרופות אושרו רק לאחרונה לשימוש על ידי ה-FDA בעיקר לטיפול בזיהומי עור וברקמות רכות הנגרמים על ידי חיידקים גרם חיוביים10-13.

5. Ceftobiprole - זהו ספלוספורין חדש ("דור חמישי") בעל פעילות
in-vitro, לראשונה נגד MRSA, פנוימוקוקום עמידים לפניצילין ואף (על פי נתוני חברת התרופות Johnson and Johnson) נגד Enterococcus faecalis, תוך שימור הפעילות של הספלוספורינים כנגד חיידקים גרם שליליים.

זהו למעשה ה-β-lactam הראשון שיש לו פעילות בקטריוצידית נגד MRSA.

Ceftobiprole אינו פעיל נגד אנטרובקטריאציאה המייצרים ESBL
(Extended Spectrum β-lactamases). התרופה נמצאת בהליכי אישור של ה-14FDA.

Ceftaroline היא תרופה נוספת, בעלת טווח פעולה דומה של חברת
Cerexa/Forest ונמצאת כעת בשלבי מחקר פאזה III.

6. - Iclaprim דומה במבנה ובמנגנון הפעולה שלה ל-Trimethoprim. דהיינו, פועלת דרך דיכוי אנזים ה-DHFR) dihydrofolate reductase) הנחוץ לסינתזה של הפולט ולרפלקציית ה-DNA בתוך התא.

התכשיר נמצא בפורמולציה פומית ופרנטרלית עם זמינות ביולוגית טובה. למרות הדמיון ל-Trimethoprim, ל-Iclaprim פעילות in-vitro פוטנטית יותר נגד סטפילוקוקים (כולל MRSA) סטרפטוקוקים כולל פנוימוקוקים רגישים ועמידים לפניצילין ואף לחלק מהאנטרוקוקים. בנוסף, לתכשיר יש פעילות נגד חיידקים גרם שליליים כגון­­: Haemophillus influenzae וגם Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis. התרופה נמצאת עדיין במחקרים פאזה II ו-III על זיהומי עור ורקמות רכות ועל פנימוניה15.

אנטיביוטיקות רחבות טווח

1. (Tygacil®) Tigecycline - זו האנטיביוטיקה הראשונה השייכת לקבוצת ה-glycylcyclines. ה-glycocides הם בעצם נגזרת של הטטרציקלינים. כמו הטטרציקלינים, טיגציקלין נקשרת באופן הפיך לתת יחידה S30 של הריבוזום וגורמת לדיכוי יצירת החלבון. התרופה היא בקטריוסטטית ובעלת פעילות נרחבת, in-vitro, כנגד מגוון רחב של חיידקים גרם חיוביים, גרם שליליים, אנאאירוביים וחיידקים אטיפיים, כגון: מיקובקטריות אטיפיות (Mycobacterium chelonae, abscessus, fortuitum, and marinum), מיקופלסמה וכלמידיה.

כמו כן, התרופה יעילה in-vitro נגד חיידקים גרם חיוביים עמידים, כולל MRSA ,VRE, וכנגד חיידקים גרם שליליים כמו Klebsiella sp. העמידים לקרבפנמים. יש לציין שלתרופה אין פעילות נגד פסוידומונס ודווח כבר על עמידות בשיעורים לא מבוטלים של זני אצניטובקטר לתרופה.

טיגציקלין מאושרת לטיפול בזיהומים תוך-בטניים ועור ורקמות רכות מורכבים.

לתרופה קיים פוטנציאל טיפולי בזיהומים של דרכי הנשימה התחתונות, אשר נגרמים הן על ידי חיידקים גרם חיוביים ו/או גרם שליליים והן על ידי חיידקים אטיפיים. דרושים מחקרים קליניים לבדיקת פוטנציאל זה. למרות הטווח הרחב של התרופה, טיגציקלין כנראה לא תהווה אופציה טובה לטיפול בזיהומים של דרכי השתן, כי היא לא מגיעה לרמות מספקות במערכת זו.

התרופה נמצאת בשימוש בישראל וניתנת אך ורק דרך הווריד. תופעות הלוואי, בדומה לטטרצקלינים, במיוחד בחילות והקאות בשיעור גבוה יחסית (כ-30 אחוז מהחולים) 13,16.

2. קרבפנמים חדשים

א. Doripenem - קרבפנם הדומה במבנהו ל-Meropenem ולכן יציב לנוכחות אנזים דהדרופפטידאזה הכלייתי בבני אדם. Doripenem בעל פוטנטיות in-vitro גבוהה יותר מהקרבפנמים האחרים נגד פסוידומונס. פרט לכך, יש לו טווח פעילות דומה מאוד למרופנם. התרופה ניתנת אך ורק דרך הווריד ואושרה לאחרונה על ידי ה-FDA בעיקר לזיהומים של דרכי השתן, זיהומים תוך-בטניים ופנומוניה נוזוקומיאלית17.

ב. Tomopenem - קרבפנם חדש, נמצא בשלבי מחקר פזה שנייה, בעל פעילות מתונה נגד 17(MIC90= 4-8 μg/ml) MRSA.

ג. Faropenem - קרבפנם אשר ניתן דרך הפה. בעל פעילות in-vitro נגד גרם שליליים וגרם חיוביים, כולל מחוללים של דרכי הנשימה. נמצא עדיין במחקר, פאזה 3. לא מאושר על ידי ה-17FDA.

אנטיביוטיקות אחרות

קווינולונים חדשים - באופן כללי, כול הקווינולונים החדשים דומים לקווינולונים הרספרטוריים Moxifloxacin [Megaxin])
ו-Levofloxacin] Tavanic]) עם פעילות גבוהה יותר נגד פנוימוקוקים, כולל פנוימוקוקים עמידים לפניצילין, ואף אלה בעלי רגישות ירודה ל-Levofloxacin. ל-Sitafloxacin ול-Garenoxacin יש פעילות משופרת לעומת Ciprofloxacin נגד MRSA. כל התרופות הנ"ל נמצאות עדיין בשלבי מחקר שונים בין פאזה 1-173.

מקרולידים חדשים - Cethromycin הוא מקרוליד חדש השייך לקבוצת הקטולידים, Ketolides, ניתן פומית ונמצא במחקר בשלבי פאזה 3. התרופה בעלת פעילות משופרת נגד פנוימוקוקים העמידים לפניצילין ומקרולידים17. Telithromycin הוא קטוליד נוסף, כנראה פחות פוטנטי ויותר טוקסי מהסיטרומיצין. דווח על הפטוטוקסיות והפרעות בראייה מטלתרומיצין17 .

לסיכום, באופן כללי יש האטה מדאיגה בפיתוח אנטיביוטיקות חדשות בשנים האחרונות. אמנם אנו עדים לפיתוח ולאישור של מספר תרופות "חדשות", שמהווה בעצם שדרוג של תרופות קיימות עם שיפור בפעילותן, בעיקר כנגד חיידקים גרם חיוביים עמידים, אולם עדיין קיימות שתי בעיות עיקריות שיש להדגישן: העדר פיתוח תכשירים אנטימיקרוביאליים בעלי מנגנוני פעולה חדשים. אנטיביוטיקות "חדשות באמת".

קיימת חשיבות רבה לתת מענה הולם לאחת הבעיות הגדולות שאנו ניצבים מולה היום בבתי החולים, והיא טיפול יעיל נגד חיידקים גרם שליליים בעלי עמידות רחבה, כגון חיידקים המייצרים קרבפנמזות.

לצערנו הרב, למרות שתרופות אלו דרושות באופן דחוף, עדיין לא נראה פתרון הולם באופק לחיידקים גרם שליליים בעלי עמידות נרחבת לאנטיביוטיקה, כולל לקרבפנמים. עד אז, מה שניתן לעשות הוא להקפיד יותר על שימוש מושכל באנטיביוטיקות "חדשות" וישנות כאחד ולהיצמד יותר לכללי מניעת זיהומים.

ד"ר ג'יהאד בשארה, מנהל היחידה למחלות זיהומיות, בית החולים בילינסון, המרכז הרפואי רבין, פתח תקוה; הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב