טיפול באסתמה בתינוקות ובילדים. תמונת מצב

אסתמה היא מחלה כרונית דלקתית של דרכי הנשימה, המאופיינת על ידי אירועים חוזרים של שיעול, קושי בנשימה, צפצופים, לחץ בחזה, מאמץ נשימתי מוגבר, התכווצות הסמפונות ותגובתיות יתר של דרכי נשימה לגירויים שונים - זיהומים ויראליים, אלרגנים, אוויר קר, מאמץ וכו'¹.

למרות העובדה כי דלקות ויראליות של דרכי הנשימה העליונות הן הגורם העיקרי להתקפים החריפים של אסתמה בילדים ומבוגרים כאחד, הרי שגורם הסיכון מספר אחת לאסתמה המשכית (Persistent) בצורתה הקשה והכרונית הוא רגישות נשימתית (Allergic sensitization) לאלרגן סביבתי המתחילה בגיל צעיר².

אסתמה ואלרגיה

הקשר הגורדי בין אסתמה לאלרגיה בגיל הצעיר מודגש על ידי מספר רב של מחקרים המראים פיזור אפידמיולוגי זהה לאסתמה, נזלת אלרגית ודרמטיטיס אטופית בילדים³ ובמבוגרים⁴. כמו כן, כ-50 עד 80 אחוז מחולי האסתמה סובלים גם מנזלת אלרגית בעוד שכ-30 אחוז מחולי הנזלת האלרגית סובלים גם מהתקפי אסתמה. אבחנה של דרמטיטיס אטופית ו/או נזלת אלרגית בילד מתחת לגיל שלוש, עם אירועים חוזרים של שיעול וצפצופים, מהווה גורם סיכון משמעותי להתפתחות של אסתמה בגיל שש ובגיל ההתבגרות. נתונים אלה סוכמו על ידי פרופ' מרטינז וחבריו מטוסון, אריזונה, תחת הכותרת ⁵Asthma Predictive Index (טבלה מס' 1).


התהליך הדלקתי מערב תאים, ציטוקינים ומתווכים (Cells Cytokines and Mediators) זהים לאורך דרכי הנשימה העליונות והתחתונות, והגורמים המעוררים את התהליך הדלקתי זהים בנזלת האלרגית ובאסתמה, ממצאים שזכו לכינוי One Airway! לאור נתונים אלה ומחקרים נוספים המראים כי אסתמה בחולי נזלת אלרגית קשה יותר לטיפול ולאיזון^7,6 והטיפול בנזלת עצמה יכול להיות גורם משמעותי בהשגת האיזון באסתמה, התפרסמו הוראות בינלאומיות תחת הכותרת ARIA (Allergic Rhinitis Impact on Asthma)⁸ הממליצים על בירור של נזלת אצל כל חולה אסתמה ועל בירור של אסתמה בכל חולה נזלת אלרגית ומכאן על אסטרטגיות של טיפול המתייחסות ומיטיבות עם כל המערכות יחדיו. יש לציין כי מלבד מספר מוגבל של אנטי-היסטמינים למתן דרך הפה, מרבית התרופות המיועדות לשימוש בנזלת אלרגית, כולל כל ה-Intranasal Corticosteroids והאנטי-היסטמין החדש Aerius, אינן נמצאות בסל התרופות הישראלי.

מחלה מתפשטת והולכת

כמו רוב המחלות הקשורות באלרגיה, היארעות המחלה נמצאת בעלייה מתמדת בעולם המערבי כולו החל מאמצע המאה ה-20 9. הנתונים לגבי ילדים בארץ נמצאו במסגרת מחקר רב לאומי, ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), שבוצע על ידי המרכז לבקרת מחלות בישראל בשנת 2003 ומצא כי יותר משמונה אחוזים מהילדים בישראל בגילאי 14-13 סובלים מאסתמה¹⁰.

אחד המאפיינים המרכזיים של אסתמה הוא עליות וירידות בפעילות ובחומרת המחלה. שינויים אלה יכולים להיות עונתיים. כך למשל נצפית עלייה במספר ההתקפים ובחומרת המחלה סביב מועד החזרה של הילדים ללימודים¹¹, בעונת החורף, במקביל לעלייה בשפעת ובאותם ילדים עם רגישות לאבקני פריחה בעונות המעבר של האביב והסתיו. השינויים בחומרת המחלה, עד כדי היעלמותה כליל בחלק מהילדים לתקופות ארוכות (חודשים ושנים), נצפים גם כן וקשורים כנראה להיסטוריה הטבעית של התפתחות המערכת הנשימתית ומערכת החיסון, המעורבות שתיהן בתהליך האסתמטי^13,12.

למרות הפרסומים הרבים ואף פרסומו של נייר עמדה של ארגון האלרגיה העולמי (World Allergy Organization) בנושא מניעה ראשונית של
 אסתמה¹⁴, אין בידינו כרגע כל אמצעי התערבות שיכול למנוע את התפתחות המחלה, מלבד הנושא הידוע והבעייתי ליישום של הפסקת העישון לפני ואחרי הלידה¹⁵.

מרבית הילדים סובלים ממחלה שהיא התקפית בעיקרה או ממחלה קלה המשכית עם החרפות הקשורות בעיקר באירועים של הצטננויות וזיהומים ויראליים של דרכי הנשימה. כ-20 אחוז מהילדים ומהמבוגרים הצעירים סובלים ממחלה המשכית חמורה יותר הדורשת תשומת לב, טיפול ומעקב של רופא מומחה אלרגיה ו/או ריאות ושימוש בשילוב של מספר תרופות/ התערבויות טיפוליות כדי להגיע לשליטה על תסמיני המחלה וכדי למנוע סיבוכים¹⁶. 

אסתמה המשכית והטיפול

גופים מקצועיים בינלאומיים רבים הוציאו בשנים האחרונות הוראות מפורטות ומנומקות היטב לטיפול באסתמה על פי העקרונות של EBM (Evidence Based Medicine)^1,17,18. בבסיס ההנחיות האלו עומדים ממצאי מספר מחקרים מרכזיים שנערכו בעיקר על ידי משרד הבריאות האמריקאי, ^21-19NIH. מחקרים אלה מצאו כי למרות היעילות המרשימה של הטיפול המונע (נוגדי דלקת-סטרואידים בשאיפה) המתבטא במניעת החמרות, בירידה בשימוש במרחיבי סמפונות קצרי טווח, בירידה באשפוזים, בפניות לחדר מיון ובביקורים בלתי מתוכננים, בשיפור באיכות החיים ובמדדי האסתמה בזמן מתן הטיפול, לא נרשם כל שינוי משמעותי במהלך הטבעי של המחלה או בתפקודי הנשימה שנמדדו לאחר הפסקת הטיפול.

בהתאם לממצאים אלה, ההמלצות החדשות לטיפול באסתמה בילדים מדגישות את השליטה בסימפטומים של המחלה כבסיס שעליו מושתתות ההחלטות הטיפוליות.

הטיפול המומלץ, בילדים עם אסתמה תלוי בחומרה המחלה ובביטוי הסימפטומטי שלה ונבנה באופן הדרגתי (Step wise), כך שניתן לעלות ואף לרדת במינון והרכב הטיפול על פי הצורך. עקרונות אלה מסוכמים להלן:

טיפול סביבתי - טיפול המכוון לכל החולים ונעשה על ידי בדיקות אלרגיה. מטרת הטיפול היא להקטין את מידת החשיפה של חולה הרגיש לאלרגן סביבתי אחד או יותר. טיפול זה נמצא יעיל בילדים²² ופחות במבוגרים²³. הטיפול הסביבתי מורכב בעיקרו מכיסויים העשויים מאריג צפוף במיוחד, המונעים את המגע בין האלרגנים הנמצאים במיטת החולה לריריות האף והפה, חומרי הדברה של קרדיות, קולטי לחות וקוטלי עובש כמו גם מערכות פילטרציה של אוויר (היעילות היא בעיקר נגד אלרגנים הנישאים באוויר כדוגמת שערות חתול). מגוון הטיפולים הסביבתיים האלה אינם נכללים בסל הבריאות או מכוסים בשלב זה על ידי הביטוחים המשלימים.

התקף אסתמטי חריף (טיפול שלב 2) - בעת התקף אסתמטי חריף וכטיפול בילדים עם אסתמה התקפית קלה, מומלצים מרחיבי סמפונות קצרי-טווח. בארץ נמצאים בשימוש הונטולין ((Ventolin - Salbutamol והטרבולין (Terbulin - Terbutaline) כנוזל למתן באמצעות מכשיר אינהלציה או במשאפים. מרחיבי סמפונות מהווים עזרה ראשונה בטיפול בהתקף החריף ויכולים להיות טיפול יחיד באסתמה קלה בינונית (Mild Intermittent Asthma).

תרופות אנטי-אינפלמטוריות - בילדים ובמבוגרים עם אסתמה קלה המשכית, מומלץ להתחיל טיפול בתרופות אנטי-אינפלמטוריות, מינון קטן של סטרואידים בשאיפה (ICS) או אנטילויקוטריאנים (LTRA). בילדים מתחת לגיל שש, יש להקפיד על מתן התרופה על ידי MDI (Metered dose inhaler) באמצעות Spacer. בשנה האחרונה הורחב השימוש בסל התרופות בסינגולאייר
(Singulair Montelukast) לחולים מעל גיל 18. יש לציין כי התרופה מאושרת בארצות הברית גם באינדיקציה של נזלת אלרגית בלבד, אולם הרחבה כזו בסל התרופות אינה נראית באופק.

סטרואידים בשאיפה - במידה שנשארים סימפטומים בעייתיים המפריעים לאיכות החיים לאחר התחלת טיפול ברמה 2, מומלץ להעלות את מינון הסטרואידים בשאיפה או להוסיף מרחיב סמפונות ארוך-טווח, בדרך כלל בעזרת משאף משולב. שני משאפים משולבים נמצאים כעת בסל התרופות, ה-Seretide Diskus, המכיל Fluticasone + Salmeterol,
וה-Symbicortturbohaler המכיל Budesonide + Formoterol. יתרונו של הפורמוטרול הוא בפעולתו המהירה, המתחרה בהצלחה גם במהירות הפעולה של הונטולין. שילובים שונים נוספים נמצאים בתהליכי פיתוח או אשרור ברחבי העולם וייתכן כי יגיעו גם לארץ בשנים הבאות. יש לזכור כי השימוש במרחיבי סמפונות ארוכי-טווח נמצא כגורם סיכון למוות בחולים אסתמטיים²⁴, סיכון היורד באופן משמעותי במידה שמשתמשים בתרופות אלו יחד עם סטרואידים בשאיפה. על כן, אין לתת מרחיבי סמפונות ארוכי-טווח כטיפול יחיד לאסתמה! אפשרות נוספות בשלב הטיפולי הזה היא הוספה של סינגולאייר לסטרואידים בשאיפה.

סטרואידים במינון גבוה, מרחיבי סמפונות ארוכי-טווח - באסתמה הקשה מומלץ הטיפול בסטרואידים בשאיפה במינון גבוה או דרך הפה. כמו כן ניתן להוסיף מרחיבי סמפונות ארוכי-טווח, סימגולאייר ותיאופילין וכן אימונומודולטורים. התרופה החדשה בתחום היא האנטי-IGE Xolair שהיא נוגדן מונוקלונלי הקושר את מולקולת ה-IGE באזור הקישור שלה עם הרצפטור לIGE- על גבי תאי מאסט ובאזופילים ומאפשר את סילוק ה-IGE מהגוף דרך המערכת הרטיקולואנדותליאלית. Xolair נמצאה כיעילה בטיפול באסתמה אלרגית במבוגרים^26,25 ובילדים. בארץ מאושר, לעת עתה, הטיפול בה במבוגרים ובילדים מעל גיל 12 בלבד ומותנה בהוכחה של רגישות לאלרגן נשימתי רלוונטי ובמצב קליני הדורש קורסים חוזרים או טיפול מתמשך בסטרואידים פומיים או אשפוזים בגלל החמרות באסתמה. בגלל תופעות לוואי אפשריות של תגובות אלרגיות קשות ואף אנפילקסיס, טיפול זה מיועד לשימוש בידי רופאים מומחים בלבד. יש מקום גם להרחבת האינדיקציה לטיפול גם בילדים קטנים יותר במרווח הגילאים שש עד 12 שנים, זאת לאור מחקרים המראים כי יעילות התרופה, כמו גם נתוני הבטיחות בגיל זה, אינה נופלת מהנצפה בילדים הגדולים יותר ובמבוגרים^28,27.

חיסונים - בניגוד לטיפול התרופתי הנראה בשלב זה כטיפול סימפטומטי בלבד, נמצא כי תהליך החיסונים, אימונותרפיה, יעיל גם בשינוי המהלך הטבעי של האסתמה האלרגית. נמצא במעקב של עשר שנים מהתחלת הטיפול²⁶ כי התחלת החיסונים בילדים צעירים הסובלים מנזלת אלרגית ללא סימני אסתמה, אשר להם סיכון גבוה להתפתחות מעורבות ריאתית בהמשך, מקטינה את הסיכון הזה לפחות ב-50 אחוז.

אימונותרפיה, המקובלת כשיטה טיפולית יעילה באסתמה ובנזלת אלרגית גם בארץ²⁹, מתבצעת במרפאות לאלרגיה על ידי מתן של מינון הולך ועולה של אלרגן בזריקות תת עוריות במשך מספר שנים.

במרכזים רבים באירופה נמצאת בשימוש הולך וגובר צורה חדשה של אימונותרפיה הניתנת דרך הפה עם ספיגה תת לשונית, Sub Lingual Swallow. שיטה זו נמצאה במחקרים רבים כיעילה בטיפול באסתמה ובנזלת אלרגית³⁰ ואף מתאימה במיוחד לשימוש בילדים שאינם מתלהבים יתר על המידה מהזריקות הכלולות בשיטה הישנה. הכנסתה של השיטה החדשה לארץ אינה נראית אפשרית בטווח הנראה לעין בגלל בעיות של רגולציה המאפשרות רק לחברות תרופות גדולות ומוכרות להכניס תרופות לרישום דרך משרד הבריאות בישראל^*.

תרופות נוספות מהדור החדש, שכמה מהן הגיעו לארץ אך עדיין אינן נכללות בסל התרופות, שייכות למשפחה של תרופות המנסות לנצל תכונות פיזיקליות מיוחדות כמו ה-HFA Beclomethasone) QVAR) המכילה חלקיקים קטנים מאוד של בקלומטזון והראתה יעילות בטיפול באסתמה הכרונית בילדים מעל גיל חמש שנים, במינונים הקטנים בחצי מהמינון המקביל של Budesonide למשל³¹. כך גם משאפים בעלי טכנולוגיה ייחודית המיועדים להגיע לדרכי הנשימה הקטנות והבינוניות, אשר שטח הפנים שלהם גדול ומסועף.

לסיכום, אסתמה היא מחלה כרונית דלקתית של דרכי הנשימה והיא המחלה הקשה הנפוצה ביותר בילדים ובמבוגרים צעירים. נמצא קשר הדוק בין אסתמה למחלות אלרגיה נוספות כמו נזלת אלרגית ודרמטיטיס אטופית ובמהלך הטיפול יש לשים לב לתחלואה נלווית זו בתכנון הטיפול והערכת היעילות של הטיפול בחולה האסתמטי. מלבד הטיפול באימונותרפיה, הטיפול התרופתי, למרות יעילותו כטיפול סימפטומטי, אינו משנה את מהלך המחלה או את התכונות הפיזיולוגיות של הריאה כפי שהן מתבטאות בתפקודי נשימה או במבחנים של גריות יתר לאחר הפסקת הטיפול. הטיפול התרופתי יכול וצריך להביא לשליטה טובה בתסמיני המחלה ולאפשר מהלך חיים תקין של ילדים ומשפחותיהם.

הטיפול באסתמה לילדים המבוסס על תרופות הוא מוגבל בארץ בשל מצבת התרופות החסרה בסל התרופות. היום חסרות בסל התרופות מרבית התרופות/ הטכנולוגיות המיועדות לטיפול סביבתי באסתמה האלרגית, מרבית התרופות המיועדות לטיפול בנזלת האלרגית אשר נמצאת כתחלואה נלווית ברוב החולים האסתמטיים וכן אימונותרפיה תת לשונית. בנוסף לכך, האנטי-IGE Xolair אינו מאושר בילדים מתחת לגיל 12 שנה^**. לכך יש להוסיף את חסרונם של משאפים חדשים עם חדירות טובה לדרכי הנשימה הבינוניות והקטנות. המוצר שנמצא כרגע בישראל אך לא בסל הוא QVAR שנרשם בארץ בחודש מרץ.

ד"ר מונה ינקוביץ כידון, מומחית לרפואת ילדים, אלרגיה ואימונולוגיה קלינית, היחידה לאלרגיה, בית החולים לילדים ע"ש ספרא, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר, מרכז בריאות הילד, שירותי בריאות כללית, ראשון לציון

* הערת המערכת. תרופה נדונה בוועדת הסל רק במידה שהיא רשומה במדינת ישראל (נדונה על ידי ועדה עליונה במשרד הבריאות על ידי אנשי מקצוע בלתי תלויים, כאשר קני המידה הם יעילות והעדר רעילות בלבד). על כן, אין השפעה לגודל חברת התרופות.

** הערת המערכת. המגבלה לגבי XOLAIR (מתחת לגיל 12) היא מגבלה רישומית (בטיחותית) ולא כלכלית