סיפור המקרה הבא ידגים הפרעה נפוצה במערכת העיכול, הפרעה תפקודית הנגרמת על ידי טיפול בתרופות משככות כאב מקבוצת האופיאטים. אישה בת 42 הסובלת שנים רבות מכאבי בטן, מתוכן 23 שנה לאחר העמדת אבחנה של תסמונת המעי הרגיש. בשלוש השנים האחרונות הכאבים החמירו מאוד ולאחר שנכשלו כל הטיפולים, כולל תרופות וטיפולים בלתי שגרתיים, ולאחר שנשללה בבירור כל מחלה אורגנית, הוחל טיפול במסגרת מרפאת כאב. טיפול במשככי כאב רגילים היה ללא הועיל ולכן קיבלה אוקסיקודון במינון של 30 מ"ג ליום שהביא להפחתת הכאבים, אולם התפתחה עצירות קשה והחולה נזקקה לתכשירי סנה על מנת שתהיינה לה יציאות.
קולונוסקופיה חוזרת, שבוצעה עקב החמרה בכאבים ועצירות קשה ביותר, העלתה מלנוזיס קולי כפי שרואים ברירית המעי הגס של נוטלי תכשירי סנה תקופה ארוכה. שיפור בתלונותיה היה רק עם טיפול במשלשלים אוסמוטיים ובעיקר בתמיסת פוליאטילן גליקול (PEG).
החולה נכנסה למעגל קסמים שלא נמצאה ממנו יציאה. השפעת האופיאטים לשכוך כאבי הבטן הביאה לתסמונת של הפרעה תפקודית קשה, עצירות ותסמינים רבים נוספים. מחד גיסא, הוגבר מינון התרופה על מנת להתגבר על הכאב המחמיר ומאידך גיסא, הוגבר מינון המשלשלים על מנת להתגבר על העצירות. שני התהליכים לא צלחו והמצב החמיר. החולה והרופא המטפל במרפאת הכאב נכנסו למצב של ייאוש, מערכת היחסים בין החולה לרופא והאמון שנרכש התערערו. גברה תדירות ביקורי האישה אצל רופא המשפחה, בחדרי מיון של בתי חולים ואצל רופאים פרטיים על מנת לקבל דעה שנייה, שלישית ויותר.
מינון נמוך של אופיאטים, הנמדד בננוגרמים, לא רק שמביא לאנלגזיה אלא אף להיפראלגזיה בהפעילו רצפטורים מסוג Gs - מעוררים, ולא רצפטורים מסוג G0 ו-Gi - מעכבים. במינון גבוה קורה המצב ההפוך והרצוי ומקבלים אפקט של שיכוך כאבים. מתן כרוני של התרופה או עלייה במינונה מביאים שוב להפעלת הרצפטורים המעוררים ולעמידות הרצפטורים המעכבים. תופעה זו מגבירה את התלות בתרופות אלו וגורמת גם להחמרה בתופעות הלוואי הבלתי רצויות.
הפרעה רצינית בפעילות המוטורית של מערכת העיכול מתרחשת ב-40 אחוז ממטופלי האופיאטים בהוריה של מחלה שפירה ובעד 90 אחוז מהמטופלים עקב כאב הנובע ממחלה ממארת. במשך כל הטיפול קיים איזון עדין שלא תמיד ערים לו, המטפל והמטופל כאחד, בין האפקט הרצוי והוא הרגעה ומניעת הכאב, לבין תופעות הלוואי הבלתי רצויות.
במחקר שפורסם לאחרונה1 הושוו שלוש תרופות מקבוצת האופיאטים ב-174 חולים לאורך טיפול של עד 206 יום. החולים קיבלו מינון שווה למורפיום בין 88 ל-183 מ"ג ליום, וחושב מדד העצירות שנמצא גבוה בשלוש הקבוצות באופן דומה. 76 אחוז עד 86 אחוז מהמטופלים בשלוש הקבוצות טופלו במינונים גבוהים של משלשלים. במחקר נוסף2 עם 322 מטופלים באופיאטים, נמצא כי 45 אחוז דיווחו על פחות משלוש יציאות לשבוע, 58 אחוז דיווחו על יציאות קשות ולחץ רב ליציאה ו-81 אחוז הגדירו מצבם כסובלים מעצירות.
הפיזיולוגיה התקינה של מערכת העיכול
למערכת העיכול שלוש פונקציות עיקריות: הפרשת אנזימים מעכלים, מלחים ומים, ספיגת המזון ותנועה לכיוון הרצוי על מנת לאפשר את הספיגה והעיכול ועל מנת להיפטר מהפסולת. התכווצויות סגמנטליות מאפשרות ערבוב החומרים בחלל המעי וחשיפת הרירית המצפה את דופן המעי לספיגת המזון המעוכל. התכווצויות פריסטלטיות (אורכיות) מאפשרות תנועה לאורך המעי ונגרמות על ידי עלייה בלחץ נהורי קריבנית לאזור הנדרש וירידה בלחץ רחיקנית לו.
בין הארוחות נכנסת מערכת העיכול למצב מנוחה בהשפעת עצבוב כולינרגי. קיימים גלי מתח קבועים, שלושה לדקה, שאינם מביאים לגל פריסטלטי אלא כאשר נוצר בשיאם פוטנציאל פעולה. הדבר קורה פעם ב-90 דקות ומביא לגל לחצים העובר במהירות מהתריסריון ועד לאילאום. במעי הגס עובר גל כזה אחת ליום עד שלושה ימים. בעת אכילה, שוב בעצבוב כולינרגי, מתחילה פריסטלטיקה מסודרת המופסקת על ידי גירוי עצבי אדרנרגי.
קיים רפלקס אוטונומי, גסטרו-קולי, המביא לפעולת המעי הגס כאשר הקיבה מתנפחת על ידי מזון. ניפוח הרקטום על ידי צואה מביא לרפלקס אוטונומי אחר הגורם להרפיית השריר הפובורקטאלי, יישור התעלה האנאלית, הרפיית הספינקטר האנאלי הפנימי ובהמשך, באופן רצוני, הרפיית הספינקטר האנאלי החיצוני ופעולת יציאה.
הפעילות האמורה לעיל מופעלת ומסונכרנת באופן נאורוקריני, אנדוקריני, פרהקריני ואוטוקריני על ידי אצטילכולין, סרוטונין, VIP (vasoactive intestinal peptid), nitric oxide וחומרים נוספים. איברי המטרה הם השרירים הטבעתיים והארוכים שבדופן מערכת העיכול, והאחראים על העברת הגירוי הם תאי עצב הנמצאים בגנגליונים של מייזר ואוורבוך שבין שכבות השריר ובתת רירית. הגירויים החשמליים עוברים באופן יעיל ונרחב על ידי סיבי עצב אך גם על ידי סיבים מיוחדים שהם שלוחות התאים ע"ש כחל (interstitial cells of Cajal). משתתפים בפעילות הם הגנגליונים הפרהסמפטטים והסמפטטים המתווכים בין המעי למוח ולחוט השדרה.
הפרעה תפקודית במערכת העיכול הנגרמת על ידי תרופות מקבוצת האופיאטים - הפרעה תפקודית של מערכת העיכול יכולה להיגרם עקב פגיעה בתקשורת בכל אחת מהרמות: קוצב, עצבים, גנגליונים, שרירים ומתווכים כימיים (טבלה 1).
עצירות כרונית קשה ומתגברת היא התסמין הבולט ביותר של הפגיעה במעי. ההגדרה העכשווית של עצירות כרונית על פי הקריטריונים של רומא III מובאת בטבלה 2.
האופיאטים נקשרים לקולטנים משלושה סוגים: mu, Delta, Kappa. האופיאטים הניתנים כתרופה הם בעלי אפיניות בעיקר לקולטנים מסוג mu הנמצאים בגנגליונים שבשכבת השריר ובתת הרירית בדופן המעי. הפעלת קולטנים אלה מביאה להאטה בזמן המעבר במעי כתוצאה משלושה תהליכים: ירידה ברמות התוך תאיות של cAMP, עלייה במעבר יוני אשלגן בתעלות מיוחדות והיעלמות פוטנציאל הפעולה, וירידה בהעברת סידן המביאה לירידה בשחרור נוירוטרנסמיטורים.
האופיאטים מביאים להרפיה של שכבת השרירים האורכיים, החיצונית, אך לא של שכבת השרירים הפנימיים, הטבעתיים. כך נחסמת הפריסטלטיקה התקינה ומתגברות ההתכווצויות הסגמנטליות. החומרים שבחלל המעי עומדים במקומם ולא נדחפים קדימה, הנוזלים נספגים ביעילות מתוכם ונותר חומר יבש ומוצק. טבלה 3 מפרטת את פעילות האופיאטים על מערכת העיכול.
השינויים הללו קורים לכל אורך מערכת העיכול וניתן לחלקם על פי האיברים שבהם חלה הפרעה. בקיבה יש ירידה בתנועתיות ועלייה בטונוס השוער, הגורמים לחוסר תיאבון, לבחילות ואף להקאות. במעי הדק יש ירידה בהפרשות המעי עצמו אך גם בהפרשות המוזרמות אליו מדרכי המרה והלבלב, ירידה בפריסטלטיקה, עלייה בספיגת נוזלים ומלחים עקב סטגנציה, הגורמים להפרעה בספיגת ועיכול המזון, להפרעה בספיגת תרופות ולהצטברות פסולת צואה יבשה וקשה במעי הגס. במעי הגס יש ירידה בפריסטלטיקה, עלייה בהתכווצויות הסגמנטליות, עלייה בספיגת נוזלים ומלחים ועלייה בטונוס הספינקטרים האנאליים, מה שמביא ליציאות קשות ויבשות, עצירות מתגברת, כאבי בטן, התנפחות הבטן והרגשת התרוקנות לא שלמה.
טבלה 4 מסכמת את התסמונת הקלינית של הפרעה בתפקוד מערכת העיכול כתוצאה מטיפול באופיאטים.
הטיפול בתסמונת הפרעה תפקודית של מערכת העיכול
מטרת הטיפול היא להגביר את נפח הצואה, לרכך אותה ולעודד פריסטלטיקה. משלשלים למיניהם הם אבן יסוד בטיפול של עצירות כתוצאה מאופיאטים. קיימות מספר קבוצות של משלשלים המחולקות על פי פעילותם (טבלה 5).
תרופות שעדיין לא נוסו כטיפול בתסמונת זו הן נאוסטיגמין, אצטילכולין, אגוניסטים של סרוטונין כמו פרפולסיד, או טגסרוד, פרמין ודומפרידון שהם אגוניסטים של דופמין, מיסופרוסטול שהוא אנלוג של פרוסטגלנדין E1, קולכיצין ולוביפרוסטון שהוא משפעל סלקטיבי של תעלות כלור. לתרופות אלו פוטנציאל לשפר את העצירות בתסמונת האופיאטים ומחקרים עתידיים יוכיחו יעילותן.
אנטגוניסט לקולטני האופיאטים אשר אינו עובר את מחסום הדם מוח ופועל סלקטיבית על מערכת העיכול יכול להיות הטיפול האידיאלי לתסמונת ההפרעה התפקודית של מערכת העיכול. תרופה כזו לא תחסום את השפעת האופיאט למניעת כאב ולא תגרום לתסמונת נסיגה (withdrawal syndrome).
ניסיון לטפל בתסמונת עם נלאוקסון פומי הביא לתסמונת נסיגה קשה, להגברת הכאב הראשוני ואף לאפיזודות של שלשול. לעומת זאת, שילוב של נלאוקסון עם אוקסיקודון בפורמולציה של שחרור תרופה איטי הביא להצלחה טיפולית, למניעת עצירות ולירידת השמוש במשלשלים ללא פגיעה בהשפעה על כאב3.
לאחרונה פותחו תרופות חדשות שחוסמות את ההשפעה הפריפרית הבלתי רצויה של האופיאטים, מבלי לגרום לתסמונת נסיגה או לפגום בהשפעה האנלגטית של האופיאט. קיימים שלושה פיתוחי תרופות חדשים בשוק: אלבימופן, (Alvimopan (Entereg, GlaxoSmithKline מתילנלטרקסון Methylnaltrexone) (Relistor, Wyeth ופג-נלוקסול (PEG-naloxol, NKTR-118 Nektar Therapeutics). אלה הם אנטגוניסטים ספציפיים של קולטני mu פריפריים במערכת העיכול.
אלבימופן נוסה בארבעה מחקרים של הפרעה תפקודית במערכת העיכול ובמינונים של 12-4 מ"ג שיפר את תנועתיות מערכת העיכול. כיוון שהמולקולה היא צוויטרון - כלומר קצה אחד טעון חיובית והשני שלילית - היא אינה יכולה לעבור את המחסום בין הדם למוח4.
במחקר שבדק 168 חולים המטופלים באופיאטים במינון של יותר מ-10 מ"ג מורפיום ליום באופן כרוני, השוו שני מינונים של אלבימופן לאינבו. נמצא שיפור ניכר תלוי מינון בעצירות ללא עלייה ברמת הכאב, אך עם תופעות לוואי של כאבי בטן, גזים ושלשולים5.
שמונה מחקרים התפרסמו על שימוש במתילנלטרקסון בתסמונת זו. גם זו תרופה המעכבת סלקטיבית את קולטני mu הפריפריים במעי ומקטינה את זמן המעבר במעי. הזמן לפעולת מעיים התקצר באופן משמעותי ותלוי מינון עם מתן מתילנלטרקסון בחולים שטופלו כרונית במטדון, עם עצירות קשה של פחות משתי יציאות לשבוע6.
לסיכום, ההיארעות הגבוהה של הפרעה תפקודית קשה של מערכת העיכול בעקבות טיפול באופיאטים, והמרת הכאב בסבל מתמשך כתוצאה מעצירות קשה ותסמינים הנלווים אליה, מחייבת הערכות טיפולית מיוחדת. שילובי תרופות של חומרים אגוניסטים ואנטגוניסטים ופיתוח תרופות חוסמות קולטני mu ספציפיים בפריפריה, אשר אינן עוברות את המחסום דם-מוח, מבלי להפריע לפעילות האנלגטית ומבלי לגרום לתסמונת נסיגה, יכולים להוות פתרון ולשפר מצב החולים.
פרופ' ירון ניב, מנהל המערך לגסטרואנטרולוגיה, המרכז הרפואי רבין, אוניברסיטת תל אביב