יתר לחץ דם (יל"ד) מהווה גורם סיכון מרכזי לתחלואה ולתמותה ממחלות לב וכלי דם. במאמר שפורסם בשנת 2008 ב-Lancet, הראו המחברים ש-7.6 מיליון מקרי מוות מוקדם ו-92 מיליון שנות נכות מיוחסים ליל"ד1. יתר לחץ דם גורם בעיקר לתחלואה קרדיווסקולרית וכ-54 אחוז מהאירועים המוחיים ו-47 אחוז ממחלות הלב האיסכמיות מיוחסים ליל"ד. נתונים אלה מצביעים על הצורך לאתר יל"ד ולטפל בו.
בשנתיים האחרונות פורסמו מספר מחקרים בנושאים שונים של יל"ד שיכולים להשפיע על מדיניות הטיפול בחולים. בסקירה זו אסכם בקצרה את הנושאים והמחקרים העיקריים.
התרופות להורדת לחץ דם (ל"ד) פועלות במספר מנגנונים. בין הקבוצות המרכזיות חשוב להזכיר את המשתנים הכוללים את התיאזידים, ה-loop diuretic ו-Potassium sparing diuretic.
התרופות הסימפטוליטיות הכוללות בעיקר את חוסמי הביתא, חוסמי האלפא, תרופות משולבות החוסמות אלפא וביתא ותרופות שפועלות מרכזית כמו אלדומין וקלונידין; התרופות המרחיבות כלי דם הכוללות בעיקר את חוסמי הסידן הדיהידרופירידינים ואלה שאינם דהידרופירידינים וכן תרופות בעלות השפעה ישירה להרחבת כלי דם כמו הידרלזין ומינוקסידיל; תרופות הפועלות על הציר רנין אנגיוטנסין וכוללות מעכבי האנזים המהפך ( CEI,) חוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין (ARB`s) ומעכב רנין (Aliskiren) שאושר לאחרונה לשימוש בארצות הברית ובישראל נקרא רסילז.
בבחירת התרופה לטיפול להורדת לחץ דם יש להתחשב בגיל החולה, במחלות נלוות ובקיום גורמי סיכון נוספים. אחת השאלות שעלתה לאחרונה לדיון הייתה האם כל התרופות מפחיתות באותה מידה את התחלואה והתמותה ממחלות לב וכלי דם.
חוסמי ביתא.
לצעירים. לא למבוגרים
מנתונים שהצטברו בשנים האחרונות עולה הרושם שחוסמי ביתא יעילים פחות מתרופות אחרות.
בהנחיות לטיפול ביתר לחץ דם שפורסמו ב-1997 בארצות הברית, הומלץ להעדיף משתנים או חוסמי ביתא כטיפול ראשוני להורדת לחץ דם, שכן תרופות אלו נבדקו במחקרים פרוספקטיביים ארוכי טווח והוכחו כיעילות2.
במטה אנליזה שערכנו ב-1998 הראנו שבגיל המבוגר חוסמי ביתא פחות יעילים ממשתנים בהורדת לחץ דם. כמו כן הראינו שבגיל המבוגר חוסמי ביתא אינם יעילים בהורדת תחלואה ותמותה ממחלות לב איסכמיות ואינם יעילים בהורדת תמותה כללית ובהורדת תמותה ממחלות קרדיווסקולריות3.
במחקר ה-LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) שפורסם ב-Lancet ב-2002 נעשתה השוואה בין טיפול המבוסס על חוסם ביתא אטנולול לטיפול המבוסס על חוסם הרצפטור לאנגיוטנסין - לוסרטן, ב-9,193 חולים עם יתר לחץ דם והתעבות דופן שריר הלב4. בקבוצה שטופלה בלוסרטן נצפתה ירידה של 13 אחוז בתחלואה קרדיווסקולרית ו-24.9 אחוז בשיעור האירועים המוחיים, בהשוואה לקבוצה שטופלה בחוסם ביתא.
במחקר ה-ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes) שפורסם ב-Lancet בספטמבר 2005, נעשתה השוואה בין 19,257 חולים עם יתר לחץ דם שקיבלו טיפול המבוסס על חוסם ביתא - אטנולול ומשתן לטיפול המבוסס על חוסם סידן אמלודיפין ו-5ACEI. בקבוצה שטופלה בחוסם סידן נצפתה ירידה של 24 אחוז בתמותה קרדיווסקולרית, 23 אחוז בשיעור האירועים המוחיים ו-11 אחוז בתמותה הכללית, בהשוואה לקבוצה שטופלה בחוסם ביתא. תוצאות מחקר זה תמכו בממצאים שתיארנו ב-1998.
חודש לאחר מכן פורסמה ב-Lancet מטה-אנליזה שניסתה להראות שחוסמי ביתא אינם מתאימים לטיפול ראשוני ביתר לחץ דם. בעבודה זו הראו המחברים שהסיכון ללקות באירוע מוחי גבוה ב-16 אחוז בחולי יתר לחץ דם המטופלים בחוסמי ביתא, בהשוואה לאלה המטופלים בתרופות אחרות6.
לאור תוצאות המחקרים הקליניים ותוצאות המטה-אנליזות החליטה החברה ליתר לחץ דם באנגליה לא לכלול חוסמי ביתא כטיפול ראשוני ביתר לחץ דם. בשאר ארצות אירופה, המשיכו לכלול חוסמי ביתא כטיפול ראשוני ביתר לחץ דם.
7.
הוצאה גורפת של חוסמי ביתא מרשימת התרופות המומלצות להתחלת טיפול ביתר לחץ דם, כפי שנעשתה על ידי האנגלים, אינה מבוססת לחלוטין. רוב המחקרים שהראו שחוסמי ביתא פחות יעילים נערכו באוכלוסיה מבוגרת, ואכן באוכלוסיה זו הקבוצה פחות יעילה, אך באוכלוסיה צעירה עם מצב היפרדינמי ודופק מהיר, טיפול בחוסמי ביתא חשוב לאיזון לחץ הדם. באחת מהמטה-אנליזות שפורסמו לאחרונה הראו המחברים שאכן חוסמי ביתא אינם יעילים בגיל המבוגר אך יכולים להיות יעילים בגיל צעיר8. היעילות הנמוכה של חוסמי ביתא בגיל המבוגר יכולה להיות מוסברת במנגנון הגורם ליתר לחץ דם בגיל זה. בניגוד לאוכלוסיה הצעירה, לאוכלוסיה המבוגרת עם יתר לחץ דם יש תפוקת לב נמוכה, דופק איטי, תנגודת פריפרית גבוהה, יתר לחץ דם סיסטולי, מסת שריר לב גדולה ושכיחות גבוהה של הפרעות מטבוליות. משתנים אלה לא מושפעים או אפילו מוחמרים על ידי חוסמי ביתא3.
חוסמי ביתא והתפתחות סוכרת
חוסמי ביתא מגבירים את הסיכון לפתח סוכרת בחולי יתר לחץ דם9. במחקר ה-ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities Study) הראו המחברים שטיפול בחולי יתר לחץ דם בחוסמי ביתא מגדיל ב-28 אחוז את הסיכון לפתח סוכרת בהשוואה לחולים שלא טופלו בחוסמי ביתא10. במחקר ה-LIFE, טיפול בלוסרטן הפחית את הסיכון לפתח סוכרת ב-25 אחוז בהשוואה לטיפול באטנולול4. עיקר ההפחתה בהתפתחות סוכרת נצפתה בחולים שהיו בסיכון גבוה בתחילת המחקר11. במחקר ה-ASCOT נמצא כי טיפול המבוסס על חוסם סידן ומעכב האנזים המהפך הפחית ב-30 אחוז את הסיכון לפתח סוכרת בהשוואה לטיפול המבוסס על אטנולול ומשתן. במטה-אנליזה12 שעשינו לאחרונה הראנו ששימוש בחוסמי ביתא מעלה את הסיכון לפתח סוכרת ב-20 אחוז. התפתחות סוכרת בעקבות טיפול בחוסמי ביתא לא באה לידי ביטוי בעלייה באירועים קרדיווסקולריים בטווח הקצר, אך יש להניח שתהיה לה משמעות לטווח הארוך. לאור הנתונים שצוינו, ניתן לומר שחוסמי ביתא פחות יעילים מתרופות אחרות במניעת אירועים מוחיים. הם יכולים להחמיר עמידות לאינסולין ולכן עלולים לגרום להתפתחות סוכרת. חשוב לציין שמבין חוסמי הביתא, עיקר הנתונים השליליים מתייחסים לאטנולול. לכן, חוסמי ביתא לא מומלצים כטיפול ראשוני בחולה מבוגר, אך יש מקום להשתמש בהם, בעיקר בביסופרולול, בחולים צעירים עם יתר לחץ דם ודופק מהיר ובחולים עם מחלת לב איסכמית או עם אי ספיקת לב.
טיפול באוכלוסיה קשישה (מעל גיל 80)
יתר לחץ דם נחשב לגורם סיכון לתחלואה ולתמותה בכל הגילאים13. טיפול להורדת ל"ד מפחית בצורה משמעותית תחלואה ותמותה14-16. רוב המחקרים שנעשו בשנות ה-80 והראו את התועלת בהורדת ל"ד כללו אוכלוסיה צעירה יחסית עם יל"ד ולא היה ברור האם יש לטפל ביל"ד בגיל המבוגר.
בתחילת שנות ה-90 התפרסמו מחקרים שהראו שגם באוכלוסיה מבוגרת (מעל גיל 60), טיפול להורדת לחץ דם מפחית את התחלואה והתמותה. המחקרים הראו שגם בחולים עם יל"ד סיסטולי, טיפול להורדת לחץ דם מקטין תחלואה ותמותה. המחקרים שפורסמו בשנות ה-90 כללו אוכלוסיה מעל גיל 60, אך נכללו בהם רק מעט חולים בני יותר מ-80.
כיוון שתוחלת החיים ב-20 השנים האחרונות עלתה בצורה משמעותית17, עלתה לאחרונה השאלה האם יש צורך לטפל ביל"ד באוכלוסיה המבוגרת מאוד (מעל גיל 80).
הגישות בנושא זה היו חלוקות. גישה אחת טענה שאין להוריד ל"ד באוכלוסיה המבוגרת מאוד עם יל"ד סיסטולי, כיוון שכלי הדם בחולים אלה פחות גמישים, ההיענות של כלי הדם ירודה ולכן דרוש ל"ד גבוה כדי לשמור על זרימת דם טובה לאיברים החיוניים. גישה זו נתמכה בנתונים אפידמיולוגים המצביעים על תמותה גבוהה יותר באוכלוסיה מבוגרת מאוד עם ערכי ל"ד נמוכים18. לעומת זאת, קיימת גישה הטוענת של"ד גבוה מהווה גורם סיכון לתחלואה ממחלות לב וכלי דם בכל גיל ולכן יש להוריד את לחץ הדם גם באוכלוסיה המבוגרת מאוד.
עד לאחרונה לא היו נתונים פרוספקטיביים כדי לענות על שאלה זו. ב-1999 פורסמה ב-Lancet מטה-אנליזה של החולים מעל גיל 80 שנכללו במחקרים בגיל המבוגר19. מניתוח הנתונים עלה שטיפול להורדת ל"ד אכן הוריד את שיעור האירועים המוחיים ב-36 אחוז אך הגדיל את התמותה הכללית ב-14 אחוז. מנתונים אלה, לא ניתן היה ללמוד על הצורך בטיפול באוכלוסיה המבוגרת מאוד. לאור תוצאות אלו ניסו החוקרים לתכנן מחקר פרוספקטיבי HYVET (HYpertension in the Very Elderly Trial) שיענה על השאלה האם יש צורך לטפל באוכלוסיה מעל גיל 80.
תוצאות ראשוניות מה-Pilot study היו מעודדות והצדיקו ביצוע מחקר גדול יותר20. ב-Pilot study נכללו 1,237 חולים מעל גיל 80 עם ל"ד סיסטולי מעל 160 ממ"כ ול"ד דיאסטולי מעל 100 ממ"כ. החולים טופלו באינדפמיד (משתן), בפרינדופריל (מעכב האנזים המהפך) או באינבו. לאחר מעקב בן 13 חודשים נצפתה ירידה משמעותית בשיעור האירועים המוחיים בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת האינבו. יחד עם זאת, לא נצפתה ירידה בתמותה הכללית בחולים שטופלו בתרופות. עיקר התועלת נצפתה בקבוצה שטופלה באינדפמיד.
לאור תוצאות אלו הוחלט להמשיך במחקר ה-HYVET שתוצאותיו פורסמו לאחרונה ב-21NEJM. במחקר נכללו 3,845 חולים מעל גיל 80 עם ערכי ל"ד סיסטולי בין 160 ל-199 ממ"כ בישיבה ומעל 140 ממ"כ בעמידה, ול"ד דיאסטולי נמוך מ-110 ממ"כ. לכשליש מהחולים היה יל"ד סיסטולי. כמחצית מהחולים (1,933) קיבלו טיפול תרופתי באינדפמיד ותוספת פרינדופריל במידת הצורך וכמחצית מהחולים (1,912) קיבלו טיפול באינבו. לחץ הדם הממוצע בתחילת המחקר היה 173/90.8 ממ"כ בשתי הקבוצות וירד ב-15/6 ממ"כ בקבוצת הטיפול בהשוואה לקבוצת הביקורת. חשוב לציין ש-73 אחוז מהחולים בקבוצת הטיפול נזקקו לטיפול משולב. המחקר הופסק טרם זמנו עקב ממצאים ברורים של יתרון לטיפול התרופתי. לאחר מעקב ממוצע של 1.8 שנים נצפתה ירידה של 30 אחוז בשיעור האירועים המוחיים, ירידה של 39 אחוז בשיעור האירועים המוחיים הקטלניים, ירידה של 21 אחוז בתמותה הכללית וירידה של 64 אחוז בשיעור אי ספיקת לב.
תוצאות המחקר מלמדות שיש לטפל באוכלוסיה המבוגרת מאוד כאשר לחץ הדם הסיסטולי גבוה מ-160 ממ"כ. לא ברור עדיין כיצד יש להתייחס לחולים עם ערכים דיאסטוליים נמוכים מאוד (מתחת ל-60 ממ"כ). לא ניתן להסיק מנתוני המחקר כי יש לטפל באוכלוסיה המבוגרת מאוד כאשר הערכים הסיסטוליים נמוכים מ-160 ממ"כ. על פי המחקר, התועלת הושגה כאשר הטיפול הראשוני היה משתן ויעד הטיפול היה 150/80 ממ"כ ולכן אין עדיין מידע לגבי התועלת בהורדת ל"ד סיסטולי לערכים נמוכים יותר בעזרת טיפול אחר.
תוצאות המחקר פתרו אמנם את הדילמה האם יש לטפל ביל"ד בגיל המבוגר מאוד, אך נותרו עדיין הדילמות לאיזה ערך סיסטולי לשאוף וכיצד לטפל בחולים עם יל"ד סיסטולי כאשר לחץ הדם הדיאסטולי נמוך מאוד.
טיפול בחסימת הציר רנין אנגיוטנסין בחולים בסיכון גבוה
בשנת 2000 פורסם ב-NEJM מחקר ה-HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators) שהראה שמעכב האנזים המהפך רמיפריל יעיל בהורדת תחלואה ותמותה בחולים בסיכון גבוה23-26, ללא קשר להשפעתו על לחץ הדם22. מחקר זה גרר אחריו מחקרים אחרים שלא הגיעו למסקנה ברורה האם חסימת הציר רנין אנגיוטנסין מפחיתה תחלואה ותמותה בחולים בסיכון גבוה27-28. בשנה האחרונה פורסמו שני מחקרים גדולים שניסו לבדוק את היעילות של חסימת הציר רנין אנגיוטנסין באוכלוסיה בסיכון גבוה.
מחקר ה-ProFESS (Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events) בדק השפעת תוספת טלמיסרטן - חוסם הרצפטור לאנגיוטנסין II - מיד אחרי אירוע מוחי. במחקר השתתפו 20,332 חולים שלקו באירוע מוחי איסכמי27. בתוך 15 יום מהאירוע המוחי עברו החולים חלוקה אקראית לטיפול בטלמיסרטן 80 מ"ג ליום (10,146 חולים) או אינבו (10,186 חולים) למשך 2.5 שנים בממוצע. במהלך המעקב לחץ הדם היה נמוך ב-3.8/2.0 ממ"כ בחולים שטופלו בטלמיסרטן, בהשוואה לאלה שקיבלו אינבו. למרות הירידה בלחץ הדם, לא נצפתה ירידה משמעותית בשיעור האירועים המוחיים החוזרים ובשיעור האירועים הקרדיווסקולריים בחולים שקיבלו טלמיסרטן.
מחקר אחר, ה-TRANSCEND, בדק השפעת טיפול בטלמיסרטן בחולים עם מחלה קרדיווסקולרית או סוכרת עם פגיעה באיברי מטרה שלא סבלו מעיכוב האנזים המהפך28. במחקר נכללו 5,926 חולים שקיבלו את הטיפול המקובל, פרט לחוסם הציר רנין אנגיוטנסין. החולים עברו חלוקה אקראית לטיפול בטלמיסרטן 80 מ"ג ליום (2,954 חולים) או אינבו (2,972 חולים) למשך 56 חודשים. במהלך המעקב לחץ הדם היה נמוך ב-4.0/2.2 ממ"כ בחולים שטופלו בטלמיסרטן, בהשוואה לאלה שקיבלו אינבו. למרות הירידה בלחץ הדם, לא נצפתה ירידה משמעותית בשיעור נקודות המטרה הראשוניות בחולים שקיבלו טלמיסרטן.
שני המחקרים האחרונים הראו שטיפול בטלמיסרטן לא מפחית שיעור אירועים מוחיים ולא מפחית תחלואה קרדיווסקולרית.
טיפול משולב להורדת לחץ דם
הורדת לחץ דם היא המשימה הראשונה בטיפול ביל"ד. שטסן וחב' וטומבול הראו שהתועלת שהושגה בכל המחקרים נבעה מהורדת לחץ הדם וככל שטיפול הוריד ל"ד טוב יותר, התועלת שהושגה הייתה גדולה יותר29-30. כיוון שקשה להשיג איזון טוב של ל"ד בטיפול בתרופה אחת, הומלץ בשנים האחרונות להשתמש בשילוב תרופתי31-32. השילובים המקובלים כוללים חוסמי הציר רנין אנגיוטנסין עם משתנים או עם חוסמי סידן, וחוסמי ביתא עם משתנים או חוסמי סידן מקבוצת הדיהידרופירידינים. מספר מחקרים הראו שחסימה משולבת של הציר רנין אנגיוטנסין על ידי מעכבי האנזים המהפך וחוסם הרצפטור לאנגיוטנסין II יעילה בהפחתת פרוטיאינוריה בחולים עם נפרופתיה דיאבטית33-36.
ההמלצה לטיפול משולב הובילה לביצוע מספר מחקרים שמטרתם הייתה לבדוק את היעילות של חסימה משולבת של הציר רנין אנגיוטנסין וכן לבדוק האם יש שילוב תרופתי עדיף לטיפול ביתר לחץ דם.
חסימה משולבת של הציר רנין אנגיוטנסין - לאחרונה התפרסם מחקר חשוב, ONTARGET (Telmisartan, Ramipril, or Both in patients at high risk for vascular events), שבדק את היעילות של שילוב רמיפריל (מעכב האנזים המהפך) עם טלמיסרטן בהשוואה לכל טיפול לבד, בחולים בגיל 55 לפחות עם מחלה קרדיווסקולרית טרשתית או סוכרת עם פגיעה באיברי מטרה37. במחקר נכללו 25,620 חולים שעברו חלוקה אקראית לטיפול בטלמיסרטן 80 מ"ג ליום (8,542 חולים) או רמיפריל 10 מ"ג (8,576 חולים) או רמיפריל 10 מ"ג וטלמיסרטן 80 מ"ג למשך 56 חודשים. רמיפריל הוריד את לחץ הדם ב-6/4.6 ממ"כ, טלמיסרטן הוריד את לחץ הדם ב-6.9/5.2 ממ"כ, בעוד שהטיפול המשולב הוריד את לחץ הדם ב-8.4/6.0 ממ"כ. למרות שהטיפול המשולב ברמיפריל וטלמיסרטן הוריד את לחץ הדם ב-2.4/1.4 ממ"כ יותר מהטיפול ברמיפריל, לא נצפתה ירידה משמעותית בשיעור נקודות המטרה הראשוניות בחולים שקיבלו טיפול משולב. שיעור תופעות הלוואי כמו תת ל"ד, איבוד הכרה ואי ספיקת כליות, היה גבוה יותר בחולים שקיבלו טיפול משולב.
במאמר שפורסם ב-LANCET הציגו המחברים את ההשפעה של טיפול משולב על הפרשת החלבון בשתן ותפקוד הכליות38. טיפול משולב ברמיפריל וטלמיסרטן עיכב את העלייה בהפרשת החלבון בשתן בהשוואה לטיפול ברמיפריל, אך למרות ההשפעה המיטיבה על הפרשת החלבון בשתן, הטיפול המשולב החמיר את תפקוד הכליות בצורה משמעותית יותר מאשר הטיפול ברמיפריל. שיעור הירידה בסינון הגלומרולרי המחושב היה 2.82 בקבוצה שטופלה ברמיפריל לעומת 6.11 מ"ל/דקה/1.73מ2 בקבוצה שטופלה בשילוב של רמיפריל/טלמיסרטן. שיעור החולים שהגיע לנקודת המטרה הראשוניות (דיאליזה, הכפלת הקריאטינין בסרום או מוות) היה גבוה יותר בקרב החולים שטופלו בשילוב רמיפריל וטלמיסרטן, בהשוואה לטיפול ברמיפריל לבד. תוצאות מחקר ה-ONTARGET הראו אמנם שטיפול משולב ברמיפריל וטלמיסרטן מוריד טוב יותר את לחץ הדם ומעכב עלייה בהפרשת החלבון בשתן בהשוואה לרמיפריל לבד, אך הוא לא מפחית את התחלואה והתמותה הקרדיווסקולריות וכרוך ביותר תופעות לוואי, כולל התפתחות אי ספיקת כליות. לכן, אין לשלב טיפול במעכב האנזים המהפך עם חוסם הרצפטור לאנגיוטנסין II.
נראה לפחות בשלב זה כי לא כל חסימה משולבת של הציר רנין אנגיוטנסין אינה יעילה. השנה התפרסם גם מחקר AVOID (Aliskiren Combined with Losartan in Type 2 Diabetes and Nephropathy) שבדק האם תוספת של אליסקירן (מעכב רנין חדש הנקרא בארץ רסילז) לטיפול אופטימלי להורדת לחץ דם, הכולל לוסרטן במינון מקסימלי (100 מ"ג ליום), יכול להגן על הכליות בחולים עם סוכרת ונפרופתיה39. במחקר נכללו 599 חולים שעברו חלוקה אקראית לטיפול באליסקרן (150 מ"ג ליום למשך שלושה חודשים ובהמשך 300 מ"ג ליום לשלושה חודשים נוספים) (301 חולים), או טיפול באינבו (298 חולים) לשישה חודשים. תוספת אליסקירן ללוסרטן 100 מ"ג ליום הורידה את לחץ הדם ב-2/1 ממ"כ (p=0.07 עבור לחץ הדם הסיסטולי ו-0.08 עבור הדיאסטולי) והפחיתה את הפרשת החלבון בשתן ב-20 אחוז (p<0.001). במחקר זה, שיעור ירידת הסינון הגלומרולרי המחושב היה 3.8 בקבוצת האינבו ורק 2.4 מ"ל/דקה/1.73מ2 בחולים שקיבלו אליסקירן (p=0.07). מחקר זה היה אמנם קטן יחסית ונמשך רק שישה חודשים, אך מצביע על כך שחסימה משולבת של הציר רנין אנגיוטנסין על ידי מעכב רנין וחוסם הרצפטור לאנגיוטנסין II יכולה להיות יעילה.
השילוב הטוב יותר להורדת לחץ דם - השנה פורסם מחקר ה-ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) שבדק האם שילוב של מעכב האנזים המהפך עם משתן יעיל כמו שילוב של מעכב האנזים המהפך עם חוסם סידן מקבוצת
הדיהידרופירידין40.
במחקר נכללו 11,506 חולי יתר לחץ דם (לחץ דם סיסטולי גדול או שווה 160 ממ"כ או מטופלים להורדת לחץ דם) בסיכון גבוה. סיכון גבוה הוגדר על פי המדדים הבאים:
1. גיל 60 לפחות עם עדות למחלה אחת נוספת במערכת הקרדיווסקולרית או פגיעה באחד מאיברי המטרה.
2. גיל 59-55 עם עדות לשתי מחלות נוספות במערכת הקרדיווסקולרית או פגיעה בשני איברי מטרה. רוב החולים (66 אחוז) היו מעל גיל 65 שנים וסבלו מסוכרת. החולים עברו חלוקה אקראית לטיפול בשילוב של בנזפריל 20 מ"ג ואמלודיפין 5 מ"ג למשך חודש ובהמשך בנזפריל 40 מ"ג ואמלודיפין 10 מ"ג (5,744 חולים) או בנזפריל 20 מ"ג והידרוכלורוטיאזיד 12.5 מ"ג למשך חודש ובהמשך בנזפריל 40 מ"ג והידרוכלורוטיאזיד 25 מ"ג (5,762 חולים).
לפני תחילת המחקר, רוב החולים (97.2 אחוז) היו מטופלים תרופתית. לחץ הדם הממוצע היה 145.4/80.1 ממ"כ ורק אצל 37.3 אחוז מהחולים לחץ הדם היה מאוזן (נמוך מ-140/90 ממ"כ). שילוב של בנזפריל/אמלודיפין הוריד את לחץ הדם ל-131.6/73.3 ממ"כ ושילוב של בנזפריל/הידרוכלורוטיאזיד הוריד את לחץ הדם ל-132.5/74.4 ממ"כ. ההפרש הממוצע בלחץ הדם בין שתי זרועות הטיפול היה 0.9/1.1 ממ"כ (p<0.001).
במהלך המחקר, לחץ הדם היה מאוזן אצל 75.4 אחוז מהחולים שטופלו בבנזפריל/אמלודיפין ואצל 72.4 אחוז מהחולים שטופלו בבנזפריל/הידרוכלורוטיאזיד. המחקר הופסק לפני המועד המתוכנן כעבור מעקב ממוצע של 36 חודשים, עקב ירידה משמעותית של 19.6 אחוז בשיעור נקודות המטרה הראשוניות בחולים שקיבלו טיפול בבנזפריל/אמלודיפין. שיעור תופעות הלוואי החמורות היה דומה בשתי זרועות הטיפול, אם כי בצקת קרסוליים הייתה שכיחה יותר בחולים שקיבלו בנזפריל/אמלודיפין.
מחקר ה-ACCOMPLISH הראה שטיפול משולב יכול לשפר את איזון לחץ הדם וכי שילוב של מעכב האנזים המהפך וחוסם סידן יעיל יותר בהורדת תחלואה ותמותה מאשר שילוב של מעכב האנזים המהפך עם משתן. תוצאות אלו יכולות לשנות את שיטת הטיפול ביל"ד ולעודד שימוש בשילוב תרופתי הכולל חוסם הציר רנין אנגיוטנסין וחוסם סידן מקבוצת הדיהדרופירידין.
יעד הטיפול ביתר לחץ דם
יעד הטיפול ביתר לחץ דם שנוי במחלוקת. אחד המחקרים הגדולים שניסה לענות על שאלה זו היה מחקר ה-(Hypertension Optimal Treatment) HOT שפורסם ב-1998.
במחקר זה, שכלל יותר מ-18 אלף חולי יל"ד, ניתן טיפול להורדת ל"ד דיאסטולי ל-90 ממ"כ או ל-85 או ל-80 ממ"כ41. בתום מעקב בין מספר שנים, הסתבר שלא היה הבדל משמעותי בתחלואה ותמותה בין אלה שיעד הטיפול היה 90 ממ"כ לבין אלה שהיעד עבורם היה 80 ממ"כ. הקבוצה היחידה שבה הורדת ל"ד ל-80 ממ"כ הורידה תחלואה ותמותה הייתה קבוצת חולי הסוכרת42. בחולי סוכרת הורדת ל"ד דיאסטולי לפחות מ-80 ממ"כ הורידה תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ב-51 אחוז. על סמך מחקר ה-HOT נקבעו הנחיות להורדת ל"ד לפחות מ-140/90 ממ"כ בכלל האוכלוסיה ולפחות מ-130/80 ממ"כ בחולי סוכרת.
בסוף 2002 פורסם ב-Lancet מחקר שבדק את הקשר בין ערכי ל"ד לתחלואה ולתמותה בקרב יותר ממיליון אנשים13. במאמר זה הראו המחברים שיש קשר ישיר בין ערכי ל"ד לתמותה מאירועים מוחיים, מחלות לב איסכמיות ואירועים וסקולריים, החל מל"ד סיסטולי של 115 ממ"כ ול"ד דיאסטולי של 75 ממ"כ. ממחקר זה ניתן היה להסיק שאין עקום J לפחות עד ל"ד של 115/75 ממ"כ. המחברים גם הצליחו להראות שהחל מ-115/75 ממ"כ עלייה של 20/10 ממ"כ מכפילה את הסיכון למוות מאירוע מוח. לנוכח מחקר זה החליטו האמריקאים בשנת 2003 לשנות את ההגדרות של ערכי ל"ד תקינים ולהגדיר ל"ד 120-139/80-89 ממ"כ כטרום-יתר לחץ דם Pre-Hypertension)31 ).
נתונים אלה הובילו את הגישה שיש מקום לנסות להוריד את לחץ הדם בחולים הנמצאים בסיכון גבוה לערכים הנמוכים מ-130/80. המלצות ברוח זו פורסמו על ידי האיגוד האירופאי ליתר לחץ דם וקרדיולוגיה בשנת 322007. מאז שנת 2007 פורסמו מחקרים סותרים באשר ליעד הטיפול ביל"ד. במטה-אנליזה שפורסמה השנה ב-BMJ וכללה 46,4000 חולים, הגיעו החוקרים למסקנה שכל הורדת ל"ד ללא תלות בלחץ הדם הראשוני (עד 110/70 ממ"כ) מורידה תחלואה ותמותה43. החוקרים אף חשבו ומצאו שהורדת ל"ד סיסטולי ב-10 ממ"כ או דיאסטולי ב-5 ממ"כ מפחיתה את שיעור התחלואה במחלת לב איסכמית ב-22 אחוז ואת שיעור אירועי המוח ב-41 אחוז. ממחקר זה ניתן להסיק שיעד הטיפול צריך להיות נמוך וככל שערכי ל"ד יהיו נמוכים יותר (עד 110/70), התועלת תגדל.
מטה-אנליזה אחרת שכללה רק את המחקרים שמטרתם הייתה להשוות יעדי טיפול שונים הגיעה למסקנה שונה44. המחברים לא מצאו מחקרים שהשוו יעד סיסטולי אך מצאו שבעה מחקרים שהשוו יעדי טיפול לערכים דיאסטוליים. המחברים הגיעו למסקנה שאין הוכחה שהורדת ל"ד לערכים הנמוכים מ-140-160/90-100 אכן מורידה תחלואה ותמותה.
תמיכה לתפישה זו מתקבלת מניתוח תוצאות מחקר ה-ONTARGET שפורסמו לאחרונה ב-45J Hypertension. בניתוח תוצאות המחקר לפי לחץ הדם הבסיסי ולפי ירידת לחץ הדם שהושגה, הסתבר שבחולים עם ל"ד סיסטולי בסיסי נמוך מ-130 ממ"כ, הורדה נוספת בלחץ הדם גרמה לעלייה בתמותה קרדיווסקולרית. לפי נתונים אלה, יעד הטיפול באוכלוסיה רגילה צריך להיות 140/90 ממ"כ ובאוכלוסיה עם סוכרת או סיכון גבוה - 130/80 ממ"כ.
לאחרונה פורסם מחקר ראשון שבדק את יתרון הורדת לחץ דם סיסטולי ליעד נמוך46. במחקר השתתפו 1,111 חולים לא סוכרתיים עם ל"ד סיסטולי גבוה מ-150 ממ"כ. החולים עברו חלוקה אקראית ליעד טיפולי של ל"ד סיסטולי נמוך מ-140 ממ"כ (553 חולים,קבוצת ביקורת) או יעד טיפולי של ל"ד סיסטולי נמוך מ-130 ממ"כ (558 חולים, טיפול מוגבר) למשך שנתיים בממוצע. המחקר היה פתוח והחוקרים השתמשו בטיפול תרופתי לפי שיקול דעתם. המטרה הראשונית במחקר הייתה לבדוק את שיעור התפתחות היפרטרופיה של שריר הלב (LVH) על פי א.ק.ג בשתי קבוצות הטיפול.
במהלך המעקב לחץ הדם ירד בממוצע ב-23.5/8.9 ממ"כ בקבוצת הביקורת וב-27.3/10.4 ממ"כ בקבוצת הטיפול המוגבר. טיפול מוגבר ליעד סיסטולי נמוך מ-130 ממ"כ הפחית בצורה משמעותית התפתחות LVH [82 מתוך 483 חולים (17 אחוז) בקבוצת הביקורת ו-55 מתוך 484 (11.4 אחוז) בקבוצת הטיפול המוגבר (p=0.013)]. הטיפול המוגבר גם הפחית ב-50 אחוז את שיעור האירועים הקרדיווסקולריים (שהיו מטרה משנית) [52 חולים בקבוצת הביקורת (9.4 אחוזים) ו-27 (4.8 אחוזים) בקבוצת הטיפול המוגבר
(p=0.003)]. נתונים אלה תומכים בגישה המצדדת בהורדת לחץ הדם לערכים נמוכים מ-130 ממ"כ, אם כי יש לזכור שהמחקר היה פתוח, כלל קבוצה קטנה של חולים והמטרה הראשונית לא הייתה תחלואה קרדיווסקולרית. ברור שדרושים מחקרים נוספים כדי לענות על השאלה מהו יעד הטיפול בחולי יתר לחץ דם. עד שיבוצעו כאלה, נראה שיש לקבל את ההמלצות האחרונות של האיגוד האירופאי ליל"ד, להיות זהיר בהורדת לחץ דם לערכים של 140/90 בכלל האוכלוסיה ולערכים של 130/80 באוכלוסיה בסיכון גבוה.
לסיכום, בשנים האחרונות למדנו מספר דברים חשובים. טיפול בחוסם ביתא הוא פחות יעיל בהורדת תחלואה ותמותה בחולים עם יל"ד. טיפול בחוסמי ביתא חשוב בחולים לאחר אוטם שריר הלב, בחולים עם אי ספיקת לב ובחולים עם דופק מהיר.
טיפול המבוסס על משתן ו/או מעכב האנזים המהפך מוריד תחלואה ותמותה באוכלוסיה מבוגרת מאוד. טיפול בחוסם הרצפטור לאנגיוטנסין II מוריד לחץ דם אך אינו מוריד תחלואה ותמותה באוכלוסיה בסיכון גבוה. אין טעם לשלב מעכב האנזים המהפך וחוסם הרצפטור לאנגיוטנסין II, אך אולי יש מקום לשלב מעכב רנין עם חוסם הרצפטור לאנגיוטנסין II.
טיפול משולב כבר בשלב הראשון של הטיפול יכול לשפר את איזון לחץ הדם בחולים עם יתר לחץ דם וסיכון גבוה. שילוב של מעכב האנזים המהפך עם חוסם סידן יעיל יותר משילוב של מעכב האנזים המהפך עם משתנים, הן באיזון ל"ד והן בהשפעתו על תחלואה ותמותה.
יעד הטיפול ביתר לחץ דם אינו ברור, אם כי יש נתונים המצביעים על כך שיעד הטיפול צריך להיות נמוך מ-140/90 ממ"כ בכלל האוכלוסיה ונמוך מ-130/80 ממ"כ בחולים בסיכון גבוה.
פרופ' אהוד גרוסמן, מחלקה פנימית ד' והיחידה ליתר לחץ דם, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר