טיפול בארוסולים בתינוקות וילדים צעירים- האם הגודל כן קובע ?....

תינוקות וילדים צעירים (עד גיל 3 שנים) הינם אוכלוסיה מיוחדת בכל הנוגע לטיפול בארוסולים. למרכיבים האנטומיים, הפיזיולוגיים וההתנהגותיים האופיינים לקבוצת גיל זו השפעה ניכרת על יעילות הטיפול בארוסולים. מרבית המחקרים שנעשו באוכלוסיה זו, ובעיקר מחקרים אחרונים שנעשו עם קורטיקוסטרואידים בשאיפה, עשו שימוש בחלקיקי וטיפות ארוסולים המיועדים לשימוש במבוגרים וילדים בוגרים יותר. בהסתמך על תוצאות מחקרים אלה, נוצר לאחרונה הרושם כי קורטיקוסטרואידים בשאיפה אינם יעילים בתינוקות ובילדים קטנים כפי שהם יעילים במבוגרים יותר.

מאמר זה מסביר מדוע חלקיקי ארוסול גדולים יחסית אינם אידיאליים לשימוש תרפואיטי בתינוקות, כיוון שתינוקות שונים במהות בשני תחומים עיקריים- האנטומיה והפזיולוגיה של דרכי הנשימה שלהם, וכן ההתנהגות וההיענות לטיפול. המאמר הנוכחי מציע הערכה מחודשת של יעילות הטיפול בקורטיקוסטרואידים בקבוצת גיל זו ובעיקר קורא לבדוק האם שימוש בחלקיקי ארוסול קטנים יותר יהיה יעיל יותר.

הקדמה

קיימת הסכמה נרחבת כי קורטיקוסטרואידים בשאיפה (קסב"ש) הינם הטיפול הנבחר באסתמה1. לאחרונה, עלה הספק אם קסב"ש אכן יעילים בתינוקות וילדים צעירים באותה מידה כמו במבוגרים. מטה אנליזה שנעשתה לאחרונה בקרב 3,500 תינוקות וילדים צעירים הראתה כי קסב"ש בעלי חלקיקים גדולים יחסית היו יעילים בהחלמה מהחרפות נשימתיות רק ב-40 אחוז מהמקרים יותר מפלסבו2. יתרה מזו, מספר מחקרים שנערכו לאחרונה ובדקו את השפעת קסב"ש על המהלך הטבעי של אסתמה אף הגדילו וטענו שאין יעילות לקסב"ש בשינוי המהלך הטבעי של המחלה (טבלה מס' 1)3-7. עקב כך, יש נטיה לאחרונה ברפואת הילדים להפחית בשימוש בקסב"ש וכפי שנכתב במגזין הרפואי לנצט, לא "לרוץ לטפל בקסב"ש בתינוקות מצפצפים..."5.



יחד עם זה, בנוסף להבדלים מתודולוגיים באוכלוסיות הנבדקים ובשיטות המחקר, הרי שתצפיות אלו מטעות מכיוון שמחקרים אלה לא לקחו בחשבון הבדלים משמעותיים בין תינוקות וילדים צעירים לבין ילדים בוגרים יותר ומבוגרים. אני מאמין שאם הבדלים אלה יילקחו בחשבון, תשתנה הגישה הטיפולית לגבי קבוצת גיל זו הן מבחינת התרופה והן מבחינת המכשירים המשמשים לטיפול בגיל זה. טיפול מיטבי בעתיד בקבוצת גיל זו, לא רק שיכלול מכשירים ידידותיים יותר שיענו על הצרכים ההתנהגותיים הספציפיים לגיל זה, אלא גם ייצרו גודל חלקיקים אופטימלי שיכוון לדרכי הנשימה הן המרכזיות והן הקטנות והמרוחקות יותר. למרות עדויות שהצטברו לאחרונה בדבר החשיבות של מרכיבים אלה8,9, המחקרים המצוטטים כה רבות לאחרונה לא השכילו לקחת אותם בחשבון והגיעו למסקנות נמהרות מדי עם משמעויות ניכרות ברפואת הילדים.

מטרת הסקירה הנוכחית היא להדגיש שתינוקות אינם מבוגרים קטנים ולכן יש להתייחס אליהם אחרת, בעיקר כשמדובר בטיפול מכוון לדרכי הנשימה. אנו מציעים שגודל החלקיקים האופטימליים לתינוקות צריך להיות מוגדר מחדש, ויש כנראה צורך בחלקיקים קטנים יותר מאלה המיוצרים כיום. בסקירה זו נפרט את הרציונל בהחדרת חלקיקים קטנים יותר לריאות, בהתבסס על האנטומיה והפיזיולוגיה הייחודית שלהם, נתאר את ההתנהגויות האופייניות לתינוקות החשובות ביותר לטיפול נכון, ונסיים בעדויות שאכן חלקיקים קטנים יותר מתאימים יותר- ללא קשר למחלה. בהתבסס על אלה, אנו מציעים לשקול מחדש את ההמלצות לטיפול בשאיפה בתינוקות בגיל זה.

אנטומיה ופיזיולוגיה

דרכי הנשימה בתינוקות שונות מאוד ממבוגרים (ראו ציור מס' 1). הלארינקס נמצא גבוה הרבה יותר וקרוב לבסיס הלשון של התינוק10. בנוסף, האפיגלוטיס צר יחסית וגמיש וממוקם קרוב לחיך. רקמות הפארינקס הן הרבה יותר קשיחות יחסית למבוגר, ועל כן נוטות לעבור תמט וחסימה של דרכי הנשימה, בעיקר בזמן שאיפה. השינויים האנטומיים האלה והקוטר היחסית רחב של דרכי נשימה עליונות בתינוק, מסבירים מדוע תינוקות נושמים דרך האף ומדוע קשה להכניס ארוסולים לדרכי הנשימה התחתונים בתינוקות11.


ציור 1. דרכי נשימה בתינוקות (מימין) ובמבוגרים (משמאל)


נשימת אף הוכחה כפחות יעילה מנשימת פה. ההפחתה ביעילות נובעת מהתנגודת הגבוהה, מזרימת האויר המהירה ומהטורבולנטיות באף ובאיזור הנאזופארינקס, אזורי מערכת הנשימה בעלי התנגודת הגבוהה ביותר12. מודלים מתמטיים הראו כי בנשימה רגועה, האף אצל תינוקות הינו יותר יעיל בפילטרציה של חלקיקים, יחסית למבוגרים11, כלומר האף הינו פילטר אירו-דינאמי יעיל מאוד, לא רק לחלקיקים מזיקים, אלא גם לחלקיקי תרופות. לא מפתיע, לכן, שאם עוקפים את הפילטר האירו דינאמי בדרכי נשימה עליונות באמצעות נשימה דרך הפה, ההכנסה לריאות גדלה פי 2-133. התינוק, עד גיל 18 חודשים לערך, בעצם נושם רק דרך האף, והדבר מסביר הפחתה בכניסת אירוסול לריאות בתינוקות. בנוסף לכך, דרכי האויר הקטנות בתינוקות, קטנות בהרבה מאשר אצל מבוגרים (14) בעיקר במחלות המאופיינות על ידי חסימה בדרכי האויר וזאת מכיוון שהתנגודת לזרימה היא ביחס הפוך לקוטר בחזקה רביעית (חוק פואסו).

שקיעת אירוסול במחלות שונות

המנגנון המרכזי לשקיעת תרופה בריאות הינו אימפקציה וסדימנטציה15,16. קצב נשימה מהיר מגביר אימפקציה של החלקיקים בדרכי נשימה עליונות, בעיקר מחלקיקים גדולים, מעל 3-5 מיקרון17. ככל שהחלקיק קטן יותר וככל שמהירות הזרימה קטנה יותר, יהיה פחות אימפקציה, ולכן ניתן לעקוף את דרכי הנשימה העליונים ולהגיע לריאות. סדימנטציה בכוח הכבידה של חלקיקים קטנים בריאות, קורית באופן איטי ומתגברת מאד על ידי עצירת נשימה18. כיוון שתינוקות לא יכולים לעצור את נשימתם, חלק גדול מהתרופה שנכנס, עשוי להיות גם ננשף החוצה.

השקיעה בריאות ניתנת לבדיקה ע"י סימון בחומרים רדיו אקטיביים. למרות שהסיכון קטן ביותר19, הרי שיש עדיין דאגות אתיות שהגבילו ביצוע מחקרים כאלה בילדים. יש רק כמה מחקרים מעטים של שקיעת אירוסול בתינוקות, ומפתיע עד כמה התוצאות של כולם דומות (טבלה מס' 2).



מלול וחבריו מצאו שהשקיעה בחמישה תינוקות עם CF הייתה 2 אחוזים מהכמות שהושמה בנבולייזר20. צ'ואה מצאו רמת שקיעה של 1.3 אחוזים ב-12 תינוקות עם 13CF, ופוק וחבריו מצאו שקיעה של 1.7 אחוזים ב-13 תינוקות עם 21BPD. עם העלייה בגיל, השקיעה בריאות עולה (למשל מ-5.4 אחוזים בילדים בני 2-4, עד ל-11.1 אחוז בבני 5-6)22, עד כדי ערכים דומים למבוגרים23. מחקר עדכני24 בתינוקות עם ברונכיוליטיס חריפה ששאפו מנבולייזר, הראה תוצאות דומות לאלה הסובלים ממחלות אחרות. לא רק זאת, אלא שגם החלוקה בין אזורים פריפריאלים למרכזיים היתה דומה, כאשר רוב החלקיקים שקעו בסימפונות המרכזיים. בניגוד לכך, במבוגרים, החלוקה היא יותר הומוגנית, מכיוון שיותר חלקיקים נכנסים לסימפונות הפריפריים23. הכניסה לסימפונות פריפריים מתחילה רק בגיל שנתיים וחצי22. תצפיות אלו מציעות שהגורם העיקרי התלוי בפציינט לשקיעת ארוסולים הוא בעצם האנטומיה והפתו-פיזיולוגיה ולאו דווקא המצב הקליני או המחלה הספציפית. כלומר, עבור תהליך דלקתי מסויים, ההיצרות האנטומית של תינוקות מביאה לחסימה גדולה יותר יחסית עקב בצקת ברירית, הפרשות והתכווצות השריר החלק, כל זאת בגלל שהתנגודת לזרימה הינה הפוכה יחסית לקוטר בחזקה רביעית. אם קוטר של סימפון יורד למחצית (עקב בצקת או הפרשות) התנגודת תעלה לכן פי 16.

כתוצאה מכך, הפקטורים שמשפיעים על אוורור והגעה של אירוסול לדרכי נשימה פריפריים, מושפעים יותר בתינוקות מאשר במבוגרים. כמו כן, קצב הנשימה המהיר המלווה מחלות נשימה, גם הוא יפחית העברה לריאות. דבר זה רלוונטי בעיקר בחולים הקטנים כמו פגים, וכאלה עם מחלות ריאות כרוניות של תינוקות. יש לשים לב שאמנם החלקיקים בגיל זה צריכים להיות מספיק קטנים כדי לעבור את מחסום דרכי הנשימה העליונות עם אימפקציה מינימלית ומצד שני, כיוון שחלקיקים קטנים שוקעים בעיקר ע"י סדימנטציה וכיוון שתהליך זה קשור בזמן שהיית החלקיק באוויר - קצב הנשימה מאוד משפיע. הפגים נושמים מהר, ולכן זמן השהייה של החלקיקים במערכת הנשימה התחתונה הינו מופחת. גודל החלקיקים לפיכך, צריך להיות לא רק קטן מספיק, אלא גם מספיק גדול כדי שיוכל לשקוע בזמן השהייה הקצר וכך לא לאבד חלקיקים בזמן הנשיפה.

התנהגות

הפקטור החשוב ביותר בהעברת תרופות לריאות בילדים קטנים הינו ההתנהגות וההיענות לטיפול של האחראי. ביחס לכך, היענות לטיפול של ההורים, אטימה של המסכה, בכי והתנגדות של התינוק בזמן הטיפול וקבלה באופן כללי של הטיפול הם הפקטורים החשובים ביותר בחיי היום יום. המידע הקיים לגבי היחס בין התנהגות לשקיעה בריאות, מועט מאד (טבלה 3).
 


טל וחבריו25 הראו שקיעה של חלקיקים ממשאף ונטולין שהייתה פי 6 קטנה יותר אצל שני תינוקות שבכו לעומת השקיעה בריאות כאשר התינוקות נשמו באופן רגיל. מוראקאמי וחבריו בדקו תינוקות בוכים וראו שכמעט לא נכנס אירוסול לריאות26. אילס וחבריו גם מצאו ירידה פי 4 בשקיעה בריאות בתינוקות בוכים27. וילדהרבר גם הראה שבתינוק בוכה הייתה לא רק ירידה בשקיעה בריאות אלא גם פי 7 עלייה ביחס בין השקיעה במערכת העיכול לשקיעה בריאות (22). אנחנו הראינו לאחרונה יחס בין התנהגות התינוקות לבין שקיעה של האירוסול בפה ובאורופרנקס. ככל שהתינוקות בכו יותר, יותר אירוסול שקע מחוץ לריאות (28,8). כלומר התנגדות ובכי תינוקות, לא רק שהם מורידים שקיעה בריאות אלא גם מעלים שקיעה בדרכי העיכול.

מסיכה

חשוב להזכיר, שמתחת לגיל 3-4, ילדים יכולים לנשום רק עם מסיכה ורק ילדים בוגרים יותר יכולים כבר להכניס פיה לפה37. לכן, הדרך היחידה לתת אירוסולים בקבוצת גיל זו, היא לשים מסיכה שמבטיחה אטימה עם הפעלת כוח פחותה ככל האפשר. העברת תרופה לתינוקות קשורה מאוד באטימת המסכה29. האטימה תלויה גם בצורת המסכה30. כבר לפני למעלה מעשור הראה אווארד עם נבולייזר שהרחקה של המסיכה מהפנים לכדי 1 ס"מ בלבד, מורידה את כמות התרופה ב-50 אחוז31. העובדה שאטימה היא חשובה נצפתה אח"כ ואושרה במחקרים נוספים29, 32-35. ביחס לצורת המסיכה, נמצא שמסיכה עגולה עם דפנות גמישות יותר טובה. סאנגואן הראה שבעצם כמעט בכל המסכות יש דליפה, ולכן הן מביאות לשקיעה גם בעיניים ובפנים36. הוא הראה שהמסיכה הבטוחה יותר היא זו שמעבירה חלקיקי ארוסול קטנים יותר.

בכי

בכי, כאשר שמים מסיכה, הינו תופעה שכיחה, וקורית ב-38-50 אחוז מהמקרים38,39. בעבר, נחשב בכי כמשהו שאינו מהווה בעיה, ואף אולי מגדיל את החדירה לריאות. למעשה, בכי הוא נשיפה ארוכה מאוד שאחריה יש שאיפה מהירה וקצרה, עם מהירות זרימה גבוהה. בזמן השאיפה המהירה הזו, יש אימפקציה גדולה, ולכן קרוב לוודאי ששקיעת החלקיקים תהיה בעיקר בלוע ובדרכי הנשימה העליונות, ומעט מאוד בדרכי הנשימה התחתונות. אפקט זה הוכח במבוגרים, בעיקר בחלקיקים גדולים יותר, ופחות בחלקיקים קטנים40.

בחלקיקים גדולים, קצב הנשימה הוא גם חשוב, כפי שהראה קלארק41. האפקט של בכי על האטימה הינו מורכב. קרוב לוודאי שהרתיעה והפחד של התינוק עקב הלחץ שמפעיל ההורה המתוסכל שרוצה להשיג אטימה - הם קרוב לוודאי דווקא הסיבה העיקרית לבכי. כיוון שהתינוק כנראה כועס ומפוחד, הוצע בעבר שהסיבה השכיחה ביותר לחוסר אטימה היא בכי ולחץ של התינוק, אשר נובעים מהכוח המופעל42. מחשבה זו נתמכה ע"י נובל וחבריו, שהראו שגם כאשר שמים את המסיכה בעדינות, בשינה, חלק ניכר מהתינוקות מתעורר.

בניגוד לעבר, ידוע כיום שבכי הינו גורם מפריע ומפחית יעילות טיפול בשאיפה לתינוקות, ויש לעשות הכל על מנת להפחית חרדה ובכי בזמן הטיפול. ניתן, לכן, להניח שבזמן לחץ או בכי, תינוקות יקבלו מעט מאוד אירוסול בריאות.

האם חלקיקים קטנים אכן יותר יעילים?

כמות התרופה שתגיע לאיזורים פריפריים מוגבלת בדרך כלל על ידי הגודל הקטן של דרכי הנשימה שלהם, ומשך הזמן הקצר שלהם בריאות, בעיקר כאשר מדובר בחלקיקים גדולים. שוב נזכיר, כי הגודל הארודינמי של החלקיק הינו ביחס לחזקה השלישית של קוטר החלקיק כלומר טיפה שמיוצרת ע"י נבולייזר עם קוטר 3-4 מיקרון, תהיה בעלת פי 27-64 גודל אירו דינאמי גדול יותר מטיפה בעלת קוטר 1-2 מיקרון. חלקיקים קטנים, לכן, עוברים דיפוזיציה בריאות בצורה שונה מחלקיקים גדולים. הם פחות מושפעים מאימפקציה בדרכי הנשימה העליונים ובהתפצלויות הסימפונות, והם שוקעים בעיקר ע"י סדימנטציה. בגלל שמשך הזמן של הסדימנטציה הוא ארוך, הרי שנשיפה החוצה של חלקיקים קטנים (1-2 מיקרון), אפילו אחרי עצירת נשימה של 10 שניות, הוציאה החוצה (במבוגרים אמנם) יותר חלקיקים מאשר נשיפה של חלקיקים גדולים44. ייתכן כי זה גם קורה אצל תינוקות, אולם הדבר לא נבדק עדיין. חלקיקים קטנים, שוקעים פחות בדרכי נשימה עליונות, והם גם שוקעים בפריפריה של הריאות יותר מאשר חלקיקים גדולים. אם נזכור כי בדרכי הנשימה של התינוקות, בצקות, הפרשות ודלקות הן מציאות שכיחה בעת מחלות, הרי שהגודל הדרוש להגיע לסימפונות הקטנים בתינוקות, הינו הרבה יותר קטן מאשר במבוגרים יותר. כאמור, גודל החלקיק חשוב אף יותר אם נזכור את נשימת האף ואת דרכי הנשימה הצרות יותר, ואת קצב הנשימה הגדול יותר אצל התינוק.

מספר עבודות מעבדה ועבודות קליניות מאשרות את ההשערה שחלקיקים קטנים עשויים להיות יותר אפקטיביים מגדולים. ג'נסן וחבריה הראו במודל של תינוק, שחלקיקים קטנים ממשאף (mic 1.1-1.13) נכנסו פי 4 יותר לריאות, לעומת חלקיקים גדולים45,46. מחקרים אלה גם הראו, שבניגוד לשקיעה של חלקיקים גדולים, הרי שחלקיקים קטנים פחות מושפעים ע"י נפח הנשימה. במחקר מעבדה נוסף, שופ וחבריה47, מצאו שהגודל האופטימלי לתינוקות צריך להיות מתחת ל-mic 2.4, גודל שאינו בנמצא ברוב הנבולייזרים והמשאפים הקיימים. ממצאים אלה חשובים בייחוד כאשר מפתחים מכשירים ומשאפים שונים לתינוקות בגילאים אלו שבהם, כאמור, קצב הנשימה גבוה יותר48.

מבחינת מחקרי in vivo, יש מחקר קליני אחד, מחקר פרמאקו-קינטי אחד, וחמישה מחקרי דפוזיציה בגיל זה. המחקר הקליני ההשוואתי היחידי בין חלקיקים קטנים לגדולים יותר הראה נטייה לשיפור תפקודי הריאות עם החלקיקים הקטנים49. אגרטוף וחבריו, במחקר פרמאקו-קינטי, מדדו שקיעה בריאות של חלקיקים קטנים בילדים גדולים יותר עם אסתמה, והראו שהשקיעה בריאות היתה גדולה פי 3, כמעט דומה לזו של מבוגרים23.

המחקרים הבאים של מדידת השקיעה נעשו ע"י סימון החלקיקים בחומר רדיואקטיבי, שאיפה של הנבדק ואז צילום סינטיגראפי במצלמת גאמא. מחקר שכזה נעשה ע"י מלול וחבריו20 והראה שקיעה טובה יותר באזורים פריפריים כאשר משתמשים בחלקיקים קטנים. באותו סוג מחקר נמצא ע"י דבדסון הגדלה ניכרת בשקיעה בריאות, עד כדי שקיעה של 36.9 אחוז עם חלקיקים קטנים. אותו מחקר גם הראה שיש עלייה בשקיעה באורופרינקס עם ההפחתה בגיל51. שואפ וחבריה הראו שיפור של שקיעה בריאות של חלקיקים קטנים
לעומת גדולים52. רולר וחבריו מדדו שקיעה סינטיגראפית בריאות דרך ספייסר18. הם הראו את היתרון הניכר של ספייסר ליצירת חלקיקם קטנים המגיעים לפה. לאחרונה, הראתה שואפ שגם כאשר התינוק בוכה, הרי שעדיין ניתן להחדיר חלקיקים קטנים לדרכי נשימה פריפריים, עם שקיעה סינטיגראפית עד כדי 20 אחוז8. נתוניהם מחזקים מאוד את הפוטנציאל התרפוייטי של חלקיקים קטנים יותר, לעומת חלקיקים גדולים.

סיכום

ילדים אינם מבוגרים קטנים ונתונים המובאים מבדיקות אצל מבוגרים, לא ניתנים לאקסטראפולציה עבור ילדים, בעיקר לא עבור תינוקות וילדים מתחת לגיל 3. לקבוצת הגיל האחרונה יש דרכי נשימה צרות יותר וגם קצב נשימה גדול יותר, עם טורבולנטיות גדולה יותר יחסית למבוגרים. יש גם לזכור, שהם נושמים דרך האף. בנוסף, יש היענות ושתוף פעולה נמוכים יותר- מה שמהווה את הבעיה המרכזית בקבוצת גיל זו, ולכן כבר מראש יעילות הטיפול תהיה קטנה יותר והאפקט הקליני יהיה נמוך יותר. ברור מכל האמור לעיל, שלא נכון יהיה להכליל תוצאות של טיפול באירוסולים במבוגרים או בילדים גדולים על קבוצת הגיל הקטנה שבה אין מספיק עבודות. יש אמנם עדויות מעטות, שמספרן עולה, שהשימוש בחלקיקים קטנים יכול להביא לתוצאה קלינית טובה יותר במבוגרים53-55. יש צורך במחקרים נוספים כדי לבדוק את האפקט התרפוייטי של חלקיקים קטנים, בעיקר בתינוקות. קרוב לוודאי, שהמסקנות לגבי חוסר האפקט של קסב"ש בתינוקות קטנים, שהיה מבוסס על שימוש בחלקיקים גדולים, הינו בלתי מוצדק, בעיקר לנוכח העובדה שעבודות קליניות מאוחרות מתחילות להראות תוצאות מבטיחות8,56.

ד"ר ישראל עמירב, מחלקת ילדים, מרכז רפואי זיו, צפת