אסתמה היא מחלה דלקתית כרונית של דרכי האוויר. התהליך הדלקתי הכרוני בדופן הסמפון גורם לתגובתיות יתר של דרכי האוויר, להיצרות הסמפונות ולהפרעה בזרימת האוויר בתגובה לגירויים שונים. עוצמת התהליך הדלקתי ותגובתיות היתר קובעות למעשה את חומרת המחלה, מהלך המחלה והתגובה לטיפול. נתונים אפידמיולוגים מצביעים על עלייה עקבית בשכיחות המחלה. למרות ההתקדמות הרבה בטיפול במחלה זו, מספר האשפוזים ושיעור התמותה ממנה לא ירדו. ארסנל התרופות לאסתמה מאפשר שליטה על הסימפטומים, אך טיפול זה אינו מרפא את המחלה. בסקירה זו נתמקד בטיפול התרופתי להשגת שליטה באסתמה בטווח הקצר והארוך במבוגרים ונציג את העדכונים, השינויים והחידושים של השנים האחרונות.
טיפולים תרופתיים באסתמה
התרופות לאסתמה מתחלקות לשתי קבוצות עיקריות. בקבוצה הראשונה נכללות תרופות מקלות (Reliever) לטיפול בהתקפי אסתמה חדים ממשפחת הביתא אגוניסטים ובקבוצה השנייה נכללות תרופות למניעת התקפי אסתמה
( Controllers). אסטרטגיית הטיפול באסתמה מתבססת על העובדה שניתן לכל היותר לשלוט בסימפטומים ולכן אין הגיון או הצדקה לטפל באגרסיביות מיד עם אבחון המחלה, כיוון שממילא לא נצליח להשיג ריפוי או השפעה מיטיבה על תפקוד הריאות בטווח הארוך. הטיפול הקבוע לטווח הארוך ניתן בשיטת המדרגות, בהתאמה לחומרת המחלה, ומינון התרופות משתנה בהתאם לסימפטומים. אם לא מושגת שליטה, יש להגביר את הטיפול (Step up) וכאשר מושגת שליטה למשך שלושה חודשים לפחות, מומלץ לנסות ולהפחית את עוצמת הטיפול (Step down). מאז פיתוח משאפי הסטרואידים שהיוו פריצת דרך בטיפול במחלת האסתמה, לא חל שינוי משמעותי בהרכב התרופות לטיפול במחלה וההערכה היא שלא צפוי שינוי משמעותי בעשור הקרוב.
תרופות המאפשרות שליטה על המחלה
משאפי סטרואידים (ICS) - משאפי סטרואידים נחשבים לטיפול היעיל ביותר למניעת התקפי אסתמה. במחקרים קליניים, תכשירים אלה היו יעילים בהרבה מאשר אנטגוניסטים ללויקוטריאנים, קרומולין ותיאופלין כתרופה בודדת. אם לא מושגת שליטה טובה של המחלה עם משאפי סטרואידים לבד, מומלץ להוסיף לטיפול זה בעדיפות ראשונה מרחיבי סמפונות ארוכי טווח ובעדיפות שנייה אנטגוניסטים ללויקואריאנים, תאופילין וזילוטון במבוגרים. מחקרים קליניים רבים מראים שהוספת מרחיבי סמפונות ארוכי טווח למשאפי סטרואידים מאפשרת שליטה על המחלה במינון נמוך יותר של סטרואידים בשאיפה, כנראה עקב סינרגיה בין התכשירים. חשוב לציין שלמשאפי סטרואידים יש פרופיל בטיחות טוב, ספיגתם הסיסטמית נמוכה ובהתאם, תופעות הלוואי העיקריות של תכשירים אלה הן מקומיות כגון פטרת בחלל החיך וצרידות. ניתן להתגבר על תופעות אלו בעזרת שטיפת פה קפדנית לאחר השימוש.
היות שמחלת האסתמה היא מחלה דינמית מאוד עם שונות יומית ועונתית. יש להתאים את מינון הסטרואידים בשאיפה כדי לשנות את פעילות המחלה. יש לעודד מטופלים המרגישים טוב ומאוזנים היטב להפחית את מינון התרופות ובכך להקטין את המינון המצטבר. לחלופין, יש להגדיל את מינון התרופות עם הופעת סימנים ראשונים להחמרה. השינוי במינון ה-ICS נעשה בשיטת ה-Step up ו-Step down.
בניתוח עקום התגובה-מינון של סטרואידים בשאיפה, נמצאה השטחה של התגובה לטיפול החל ממינון של 800 מ"ג ליום, משמע ש"תוספת התועלת" בעת הגדלת המינון שולית עבור רוב חולי האסתמה גם אם אינם מאוזנים. עם זאת, יש לסייג ולומר שעבור חולים עם אסתמה מתמשכת קשה, מהלך זה עלול להיות בלתי נמנע. למרות הספיגה המועטת שלהם, במבוגרים, במיוחד בנשים סביב המנופאוזה, יש לשקול טיפול בסידן ובויטמין D ובמקרים מסוימים גם טיפול בביפוספונטיים. בילדים המטופלים ב-ICS, יש לנטר גדילה.
ביתא אגוניסטים לטווח ארוך (LABA) - תרופות אלו מתפקדות פונקציונלית כאנטגוניסטים לכיווץ הסמפונות על ידי הרפיית שריר חלק וגירוי של רצפטורים אדרנרגים מסוג ביתא-2 ועלייה ברמות cyclic AMP. הודות לליפופיליות מוגברת, תכשירים אלה מעוכבים בריאות למשך זמן ארוך יותר ולכן מתקבל אפקט ממושך יותר שנמשך כ-12 שעות לאחר מתן של מנה אחת. יש שני תכשירים עיקריים סלמטרול (סרבנט) ופורמטרול (פורדיל). מחקר קליני גדול1 שהשווה טיפול בסלמטרול מול אינבו, בנוסף לטיפול הרגיל לאסתמה, מצא עלייה בשיעורי התמותה שקשורים באסתמה בקבוצת החולים שטופלה בסלמטרול (47 אחוז מהנבדקים בשתי הקבוצות טופלו ב-ICS). מחקר דומה אך קטן יותר2 הראה שיעור גבוה יותר של החמרות קשות בחולים שטופלו בפורמטרול ולכן ה-FDA קבע תווית אזהרה על תכשירים שמכילים LABA. ההמלצות העדכניות לשימוש בתכשירים אלה הן:
1. טיפול ב-LABA לא יינתן כטיפול יחיד אלא בשילוב עם משאפי סטרואידים.
2. מבין אפשרויות הטיפול הזמינות לשילוב עם משאפי סטרואידים, מרחיבי הסמפונות ארוכי הטווח הם המועדפים ביותר.
3. בחולה לא מאוזן עם מינון בינוני של סטרואידים בשאיפה, קיימות שתי אפשרויות: האחת, להוסיף מרחיבי סמפונות ארוכי טווח, והשנייה, להכפיל את מינון הסטרואידים. מחקרים הראו שהגישה הראשונה מביאה לשיפור גדול יותר בתפקוד הריאות ובסימפטומים ולהקטנת תדירות השימוש במרחיבי סמפונות. לאחר שקילת נושא הבטיחות של שימוש ממושך במרחיבי סמפונות ארוכי טווח ובהתחשב בסיכון וגם בתועלת, נקבע כי האפשרות השנייה אינה נופלת מהראשונה.
4. לחולים שאינם מאוזנים עם מינון גבוה של סטרואידים בשאיפה, יש להוסיף מרחיבי סמפונות ארוכי טווח כיוון שאין טעם להגיע למינונים גבוהים עוד יותר.
בולמי פעילות לויקטוריאנים - הלויקוטריאנים הם מתווכים ביוכימיים פוטנטים במחלת האסתמה. הם מופרשים ממספר סוגי תאים וגורמים לברונכוקונסטריקציה ולעלייה בחדירות כלי דם, מגבירים הפרשת כיח ומפעילים תאי דלקת. תרופות בולמות לויקוטריאנים יכולות להינתן כטיפול יחיד באסתמה מתמשכת בדרגת חומרה קלה. מומלץ להוסיף תכשיר זה לחולים אשר אינם מאוזנים במידה סבירה עם טיפול משולב הכולל משאפי סטיר ואידם ומרחיבי סמפונות ארוכי טווח. לתכשירים אלה שתי קבוצות פרמקולוגיות עיקריות: LTRA leukotriene receptor antagonist)) - על קבוצה זו נמנים (singulair) montelukast, zafirlukast. הקבוצה השנייה היא 5-lipoxigenase inhibitor ובה תכשיר בודד, zileuton, שאינו מאושר לשימוש בילדים. כיוון שהעדויות בנוגע ליעילותו מוגבלות וקיימת בשימוש בו סכנה משמעותית יחסית לפגיעה כבדית, הוא משמש כברירה שנייה אחרי ה-LTRA.
קרומולין ונדוקרומיל סודיום - תרופות אלו מעכבות תעלות סידן ובכך משפיעות על הפרשת מתווכי דלקת שונים מתאי מסט וגיוס אאוזינופילים. לתרופות אלו תפקיד מוגבל מאוד בטיפול באסתמה מתמשכת קלה כתחליף לטיפולים אחרים. על כן, הן יכולות לשמש כטיפול מונע טרם חשיפה צפויה לאלרגן ולפני מאמץ גופני. לתרופות אלו פרופיל בטיחות מצוין.
טיפול אימונומודולטורי - Omalizumab, או בשמו המסחרי זולייר, הוא נוגדן הומאני מונוקלונלי הנקשר לנוגדנים מסוג IgE. קישור זה מונע מנוגדן זה להיקשר לרצפטור שנמצא על פני תאי מסט ובזופילים ובכך מקטין את עוצמת התהליך הדלקתי בחולים אשר אצלם אלרגיה היא הטריגר העיקרי להתקף אסתמה. תכשיר זה נמצא בסל הבריאות לחולי אסתמה קשה שמחלתם אינה נשלטת עם טיפול מיטבי מרבי (לפי ההנחיות בסל הבריאות, שני התקפי אסתמה קשים בשנה, שדורשים טיפול בסטרואידים סיסטמיים). התרופה מאושרת לחולים מעל גיל 12 עם אלרגיה לאלרגנים נשאפים שאינם עונתיים במינון המותאם למשקל החולה ולרמות IgE. הסיבוך העיקרי של טיפול זה הוא כאב במקום ההזרקה. חשוב להזכיר כי אנפילקסיס ואורטיקריה דווחו ב-0.1 אחוזים מהמקרים, לכן יש לבצע את הזרקת התכשיר במקום המצויד בציוד לטיפול בתגובות אלו.
תרופות ציטוטוקסיות - חולים אשר מחלתם נשלטת עם מינונים גבוהים של סטרואידים סובלים, מטבע הדברים, מתופעות לוואי קשות. מנסיונות רבים בתרופות ציטוקסיות רבות כמו אימוראן, מטוטרקסט, קולחיצין, ציקלוספורין IVIG, אנו למדים כי יעילותן בהפחתת מינון הסטרואידים אינה משמעותית וספורדית. בשקלול האפקט הנמוך ובסיכון הכרוך בתרופות אלו, אין הצדקה לשימוש בהן באופן רוטיני ויש לשקול כל מקרה לגופו.
קסנטינים - תיאופילין, מעכב לא ספציפי של פוספו-דיאסטרז, הוא מרחיב סמפונות חלש ונוגד דלקת חלש. Lim וחב' הראו ירידה באאוזינופיליה בדרכי האוויר תחת טיפול בתאופילין אך לא ב-NO הננשף או בתפקוד הריאתי4. בדומה ללויקוטריאנים, התיאופילין (שחרור מושהה) יכול להינתן כטיפול יחיד ומשמש כאלטרנטיבה לא מועדפת באסתמה מתמשכת קלה. ניתן להשתמש בו כתוספת למשאפי סטרואידים.
טיפולים אחרים
אימונותרפיה - יש עדויות באיכות טובה בנוגע לתועלת אימונותרפיה נגד אלרגנים מסוימים (קרדית אבק הבית, קשקשי חיות, אבקות צמחים) בחולים עם אסתמה אלרגית קלה-בינונית ובמיוחד בילדים.
אחר - שני תכשירים ביולוגיים (נוגדנים כנגד IL-5 ו-IL-12 ) שנוסו הראו ירידה בכמות האאוזינופילים בכיח אבל ללא קורלציה קלינית6,5.
משאפים משולבים - תרופת הבחירה כתוספת לחולה אסתמה שאינו מאוזן עם טיפול בסטרואידים בשאיפה היא מרחיבי סמפונות ארוכי טווח. קומבינציה זו מצליחה להשיג שליטה במחלה יותר מאשר כל קומבינציה אחרת. לפני כעשור החלו לייצר תכשירים שמשלבים שני תכשירים אלה מתוך כוונה להגביר את היעילות וההיענות לטיפול. נכון להיום קיימים בשוק שני תכשירים מובילים: Symbicort (אסטרא-זנקה) שמשלב בודיסונייד ופורמטרול, ו-Seretide (גלקסו) שמשלב פלוטיקזון וסרבנט3.
תרופות מקלות קצרות טווח
החמרה במחלת האסתמה מוגדרת כאירוע שמאופיין על ידי שינוי במצבו של החולה ביחס לסטטוס הקודם של מחלתו, שחורג מהשונות הטבעית של המחלה. ארסנל התרופות להקלה מיידית מצומצם וכולל ביתא אגוניסטים לטווח קצר ותכשירים אנטיכולינרגים. להלן מספר נקודות מפתח בשימוש במרחיבי סמפונות קצרי טווח.
- ביתא אגוניסטים לטווח קצר הן תרופות הבחירה לטיפול בהתקף אסתמה בשל יעילות רבה והשפעה מהירה (שלוש עד חמש דקות).
- לטיפול באיפרטרופיום ברומיד (תכשיר אנטי כולינרגי) ערך מוסף על הטיפול בביתא אגוניסטים קצרי טווח.
- תדירות השימוש בתכשירים אלה משמשת כברומטר לפעילות המחלה. שימוש של יותר מיומיים בשבוע מצביע על שליטה לא טובה במחלה ויש לתגבר הטיפול בתרופות שולטות.
- מחקרים רבים מצביעים על בעייתיות בשימוש רציף ומתמשך
בביתא אגוניסטים קצרי טווח, בעיקר בחולים שאינם מטופלים במקביל במשאפי סטרואידים. יש להימנע ממצב זה ולהדריך היטב את המטופלים בנוגע
לסכנה זו7.
דרך מתן
תרופות לאסתמה יכולות להינתן באינהלציה או בדרך סיסטמית. המכשור שבאמצעותו ניתנת התרופה באינהלציה הוא מגוון מאוד. המשאף הוותיק והמוכר ביותר הוא ה-MDI (meterd dose inhaler) שמשמש למתן ונטולין לדוגמה. הפעלה יעילה של MDI דורשת שאיפה איטית ועמוקה כשלאחריה יש "להחזיק את האוויר בריאות" למשך עשר שניות. תפעול משאף MDI דורש קואורדינציה טובה. חסרונו בכך שאחוזים בודדים מהתרופה מגיעים לריאות. כדי לשפר את היעילות וההיענות בשימוש MDI ניתן לחבר אליהם spacer או valved holding chamber. לעומת זאת, במשאפי האבקה, DPI (Dry powder inhalers), נושא הקואורדינציה פחות בעייתי ובעזרת שאיפה עמוקה ומהירה משיגים דפוזיציה טובה יותר בהרבה של תרופה בריאות.
לסיכום, מעבר לטיפול התרופתי, יש חשיבות גדולה להשגת שליטה על גורמים סביבתיים ומצבים נלווים שעלולים להשפיע על המחלה:
- לזיהוי של רקע אלרגי אישי לאסתמה משמעות גדולה בניהול הטיפול: הימנעות מחשיפה לאלרגנים, התאמת הטיפול לשונות עונתית, אם קיימת, אימונותרפיה.
- מומלץ לחולי האסתמה להימנע מחשיפה לעשן סיגריות ולשהות בבית כשרמת זיהום האוויר גבוהה.
- כאשר לא ניתן להשיג שליטה במחלה, יש לתת את הדעת על מצבים נלווים שעלולים להשפיע במישרין או בעקיפין על מהלך המחלה, כמו
חשיפה לאלרגנים, חשיפה תעסוקתית, ריפלוקס קיבתי-ושטי, נטילת תרופות ממשפחת חוסמי ביתא, השמנת יתר, נזלת, סינוסיטיס ועוד.
- חולים עם אסתמה קשה, פוליפים באף ורגישות לאספירין או נוגדי דלקת שאינם סטרואידים,עלולים לחוות התקף מסכן חיים בחשיפה
לתרופות אלו ולכן קיימת החובה לתדרך אותם בהתאם.
- יש לשקול בחיוב מתן חיסון כנגד שפעת עונתית.
ד"ר גדעון ברגר וד"ר מרדכי יגלה, המכון למחלות ריאה, הקריה הרפואית רמב"ם והפקולטה לרפואה, הטכניון, מכון טכנולוגי לישראל.