מטרת האיזון, יעדי האיזון ותזמון השגתם - המטרה בטיפול בסוכרת טיפוס 2 היא לנרמל את המטבוליזם על מנת למנוע את הסיבוכים המוקדמים והמאוחרים של המחלה. ה-UKPDS היה המחקר הפרוספקטיבי ארוך הטווח הראשון שהדגים שטיפול אינטנסיבי להפחתת רמת הסוכר בדם עם תכשירים פומיים מסוג סולפונילאוריאה או אינסולין - שהתבטאה בהפחתה בהמוגלובין מסוכרר ב0.9- אחוזים בחולים עם סוכרת חדשה - הביא לירידה בכל סיבוך הקשור לסוכרת ב12- אחוז, לירידה של 25 אחוז בהתפתחות סיבוכים מיקרווסקולריים, של שישה אחוזים במוות מכל סיבה שהיא ולירידה לא משמעותית סטטיסטית (P>0.052) בהתקפי לב1.
למרות העלייה בהמוגלובין A1c וירידה נוספת בתפקוד תאי ביתא בעשור לאחר תום המחקר, ההשפעה המטיבה של האיזון במהלך המחקר הביאה לשמירת היתרון של האיזון על כל התוצאים והפיכת ההשפעה להפחתת התקפי לב למשמעותית סטטיסטית. השגת האיזון על ידי שימוש במטפורמין באנשים עם השמנת יתר שיפרה עוד יותר את התוצאות עם ירידה של 33 אחוז בהתקפי לב ו27- אחוז בתמותה כעבור עשר שנים מתום המחקר.
ממצאים אלה מלמדים שיש להשיג את איזון הסוכרת המיטבי כבר בשנים הראשונות למחלה ושאיזון זה, על ידי הפעלת "זיכרון מטבולי" שמנגנוניו עדיין לא הובהרו, ישמור על יתרונותיו גם כעבור שנים רבות. על סמך עדויות אלו ואחרות, הארגונים העוסקים בכתיבת קווי הנחיה, כולל ה-ADA (American Diabetes Association), IDF (International Diabetes Association), AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) והאגודה הישראלית לסוכרת אי"ל, קבעו יעד של המוגלובין מסוכרר של 6.5 עד שבעה אחוזים כיעד לאיזון בחולי סוכרת טיפוס.
בישראל, פרויקט המדדים הלאומיים של משרד הבריאות, המסכם נתונים של חולי הסוכרת המטופלים תרופתית בארבע קופות החולים, הדגים שיעד האיזון של המוגלובין מסוכרר של שבעה אחוזים מושג על ידי 49.4 אחוז מהמטופלים בלבד.
לאחרונה, מספר מחקרים גדולים, ACCORD , ADVANCE וVADT-, הטילו ספק ביעדי האיזון. במחקר ה-ACCORD2, יותר מ-10,000 אנשים עם סוכרת טיפוס 2 וגורמי סיכון קרדיווסקולריים עברו רנדומיזציה לאיזון אינטנסיבי עם יעד של HbA1c של שישה אחוזים או לזרוע לא אינטנסיבית שמטרתה היתה להשיג יעד של 7.9-7 אחוזים. מחקר זה הופסק טרם זמנו בגלל ממצא של תמותה כללית עודפת בזרוע הטיפול האינטנסיבי שהשיגו המוגלובין מסוכרר של 6.4 אחוזים לעומת 7.5 אחוזים בזרוע הטיפול השמרני. לעומת זאת, נצפתה ירידה במספר התקפי הלב הלא קטלניים בזרוע האינטנסיבית. הועלתה השערה שהתמותה העודפת היתה משנית להפרעות קצב בעקבות אירועי היפוגליקמיה תת-קלינית. בסמוך לממצאי הACCORD- התפרסמו ממצאי ה-ADVANCE3 שעשה רנדומיזציה של כ11- אלף אנשים עם סוכרת טיפוס 2 וגורמי סיכון קרדיווסקולריים לטיפול אינטנסיבי לעומת שמרני. במחקר זה, כ81- אחוז ממטופלי הזרוע האינטנסיבית השיגו יעד של פחות משבעה אחוזים לעומת כ50- אחוז בזרוע הקונסרבטיבית. הפעם לא נצפה הבדל בתמותה הכללית וכן נמצא הבדל משמעותי בסיבוכים מיקרווסקולריים, בעיקר בזכות האטה בהחמרה בנפרופתיה.
מחקר ה-VADT4 עשה רנדומיזציה של כ1,800- חולי סוכרת לא מאוזנים לזרוע של טיפול אינטנסיבי במטרה להשיג יעד של המוגלובין מסוכרר קטן ב-1.5 אחוז מזה של הזרוע הקונבנציונלית (הושג בפועל 6.9 אחוזים) לעומת שמונה-תשעה אחוזים (הושג בפועל 8.4 אחוזים) בזרוע השמרנית. ממצאים ראשוניים מצביעים על הפחתה בסיכון לאירועים קרדיווסקולריים בחולים עם משך סוכרת של פחות מ12- שנה שטופלו אינטנסיבית. במחקר ה-ACCORD, משך מחלת הסוכרת היה כעשר שנים לעומת שמונה שנים ב-ADVANCE. כמו כן, בACCORD-, האיזון האינטנסיבי הושג מהר יחסית לעומת ה-ADVANCE.
מעבודות אלו כמכלול אפשר לשער שניתן להפחית סיכון קרדיווסקולרי על ידי איזון אינטנסיבי מוקדם יחסית במהלך המחלה. יש להשיג את היעדים לפני התפתחות מחלה מקרווסקולרית משמעותית, בפרק זמן סביר, תוך הימנעות מאירועי היפוגליקמיה ועלייה במשקל. מכך ניתן להסיק כי רצוי להשיג את ההמוגלובין המסוכרר הנמוך ביותר שניתן להשיג בבטחה, מוקדם ככל האפשר במהלך המחלה.
מה מכתיב את התוצאים, התזמון או סוג הטיפול?
נשאלת השאלה האם רק התזמון המוקדם של האיזון המיטבי גורם ליתרון בתוצאים או סוג הטיפול שבעזרתו הושג האיזון המיטבי? סוכרת טיפוס 2 היא מחלה פרוגרסיבית והמהלך הטבעי שלה מוכתב על ידי הידרדרות מתמדת בתפקוד תאי הביתא לאורך זמן. צפוי, אם כן, שבמוקדם או במאוחר מרבית חולי הסוכרת יזדקקו לתוספת טיפול באינסולין.
חמש שנים מסיום מחקר ה-UKPDS, אצל יותר מ50- אחוז מהחולים הטיפול כלל אינסולין לבד או בשילוב עם תכשירים פומיים. תמיכה בשילוב המוקדם של אינסולין בטיפול בסוכרת מגיעה מעבודות המעידות על שימור תפקוד תאי ביתא על ידי גישה טיפולית זו. בעבודה שהתפרסמה בשנה האחרונה5, 382 חולים עם סוכרת חדשה עברו רנדומיזציה לטיפול באינסולין במשאבה, מספר זריקות ליום של אינסולין MDI ((Multiple Daily Injections או טיפול פומי במטרה להשיג נורמוגליקמיה. שבועיים לאחר השגת יעד טיפולי זה, הופסק הטיפול והחולים המשיכו בטיפול באורח חיים בריא בלבד. כ-60 אחוז ממטופלי האינסולין, לעומת כ27- אחוז ממקבלי הטיפול הפומי, נשארו ברמיסיה בתום שנה.
תמיכה נוספת בשילוב מוקדם של אינסולין בטיפול נובעת מהעובדה שתוספת של תכשיר פומי נוסף לטיפול פומי קיים עשויה לשפר את ההמוגלובין המסוכרר ב1.5-0.5- אחוזים בלבד. לעומת זאת, השימוש באינסולין עשוי להביא לירידה של ה-HbA1c לטווח היעד מכל ערך התחלתי.
קווי ההנחיה המעודכנים של האגודה הישראלית לסוכרת קובעים שיש להשיג יעד אישי של המוגלובין מסוכרר. יעד זה ייקבע בהתאם למצבו הקליני, אורח חייו וצרכיו של כל חולה וחולה. את היעדים יש להשיג על ידי תזונה מותאמת, פעילות גופנית ומטפורמין בשלב ראשון. במידה שהיעד לא הושג, יש להוסיף תרופה מקו שני כמסוכם בתרשים 1.
טיפול באינסולין
מתוך הבנת הפתופיזיולוגיה של סוכרת טיפוס 2 ומהלכה הטבעי, משתמע שאינסולין הוא בחירה טובה כתרופה אפילו ראשונית ובוודאי כקו שני. עבודה שהתפרסמה לאחרונה6 הראתה שתוספת מטפורמין לאינסולין, לעומת תוספת פלצבו לאינסולין, הפחיתה באופן משמעותי את רמת הסוכר בצום ואחרי ארוחות ואת ה-HbA1c ב0.4- אחוזים, מיתנה את העלייה במשקל בעקבות הטיפול באינסולין בכשלושה ק"ג ואת מספר יחידות האינסולין היומי שנדרשו לאיזון בכ20- יחידות ליום. בנוסף, נצפתה ירידה בסיכון לפתח סיבוכים מקרווסקולריים בשיעור של 39 אחוז במהלך ארבע שנות מעקב. ממצאים אלה תומכים גם הם בשילוב של אינסולין כטיפול יעיל מוקדם בחולי סוכרת טיפוס 2.
כיצד להתחיל טיפול באינסולין בחולה סוכרת טיפוס 2? בשלב ראשון יש להתגבר על ההתנגדויות של החולה ושל הרופא המטפל להתחלת אינסולין. החולה תופש התחלת טיפול באינסולין ככישלון של הטיפול הראשוני וכהחמרה של מחלתו. הוא מפחד מזריקות ומהסטיגמה של מחלה קשה. הרופא חושש ממורכבות הטיפול, מעלייה במשקל ומאירועי היפוגליקמיה משניים לטיפול. שני הצדדים חייבים להבין שהטיפול רציונלי ויחסית פשוט בעידן האינסולינים האנלוגים ועזרי ההזרקה המתקדמים.
עם קבלת ההחלטה להתחיל באינסולין, רצוי להעדיף שיטת מתן ותכשיר שיאפשרו איזון מרבי תוך מניעת היפוגליקמיה ועלייה במשקל. הוספת אינסולין בינוני-טווח (NPH) או ארוך-טווח (Glargine או Detemir) לפני שינה, כדי להשיג נורמוגליקמיה בצום, היא הדרך הפשוטה ביותר להתחיל בטיפול. יש להמשיך טיפול במטפורמין בו זמנית. המינון ההתחלתי הוא 0.2 יחידות לק"ג. מתבצעת טיטרציה של המינון בשתיים עד ארבע יחידות כל שלושה-ארבעה ימים עד להשגת הערך הרצוי של גלוקוז בצום. ערך היעד נקבע לפי הצרכים האישיים של כל חולה, לרוב 130-80 מ"ג/ד"ל. במידה שהחולה מפתח היפוגליקמיה, יש להפחית את המינון בעשרה אחוזים.
לאחר השגת יעד הסוכר בצום ובאם ההמוגלובין המסוכרר נמצא עדיין מעל היעד, יש לבדוק ערכי סוכר לפני ארוחות ולהוסיף אנלוג קצר לארוחה שקדמה לערך הגבוה שנמדד (לדוגמה, אם רמת הסוכר היא גבוהה לפני ארוחת צהריים, יש לתת אינסולין קצר טווח לארוחת בוקר). שיטה זו נקראת שיטת הbasal-plus-. אם יעד HbA1c עדיין לא הושג, יש לעבור לטיפול אינטנסיבי על ידי הוספת אינסולין קצר-טווח ליתר הארוחות באותה השיטה. אם עדיין לא הושג יעד ה-HbA1c, יש לשנות את מינון האינסולין לארוחות עד להשגת יעד הסוכר שעתיים אחרי האוכל - post-prandial glucose - לרוב הרצוי פחות מ160- מ"ג/ד"ל. המעבר מ-basal-plus ל-basal-bolus ייעשה בהדרגה. גישה זו מסוכמת בתרשים מס' 2 שפורסם ב72006-.
יש לזכור שבשיטה זו, מינון האינסולין הסופי הוא אותו המינון המביא את ערכי הסוכר ליעד האישי שנקבע ואין גבול מוכתב מראש למינון זה. מחקר ה-ATLANTUS, שבוצע בקרב יותר מ7,000- איש, סיפק הוכחות לכך שהעברת הסמכות לשינוי מינון האינסולין לידי החולה, לאחר הדרכה מתאימה, לעומת הכתבת המינון על ידי רופא, משפרת את שיעורי השגת יעדי האיזון הן של המוגלובין מסוכרר והן של סוכר בצום, ללא שונות במספר אירועי ההיפוגליקמיה שדווחו8.
יש עדיפות לשימוש באנלוגים ארוכי הטווח הפועלים עד 24 שעות ללא "פיקים" לעומת אינסולין בינוני-טווח כדוגמת NPH בהסתמך על עבודות קליניות כדוגמת ה-10,9Treat ToTarget Studies שהראו שהשימוש בDetemir- וב-Glargine, בהשוואה ל-NPH, הביא אותו מספר אנשים ליעד האיזון עם הורדה של 50 אחוז באירועי היפוגליקמיה, בעיקר לילית.
יש תכשירים של מיקסים של אינסולין מוכנים מראש, כדוגמת נובומיקס והומלוג מיקס. ניתן להתאים אישית טיפול בתכשירים אלה לחולה על סמך עקומת הסוכר היומית שלו. שימוש בתכשירים אלה כרוך בעלייה גדולה יותר במשקל וביותר אירועי היפוגליקמיה לעומת השימוש באינסולין בזאלי כמסוכם במחקר ה-T14. מלאכת התאמת הטיפול באינסולין היא למעשה אומנות של תפירת חליפה אישית הדורשת עבודה משותפת של החולה והצוות המטפל כולו. השימוש בעטי אינסולין חד פעמיים, כדוגמת ה-Novopen ו-Solostar, מאפשר טיפול קל עוד יותר באינסולין.
לסיכום, חסר באינסולין הוא מנת חלקם של חולי הסוכרת טיפוס 2 כבר מיום האבחנה. חסר זה הולך וגדל עם השנים. הטיפול המוקדם באינסולין הוא הגיוני, קל יחסית לביצוע ומבטיח השגת יעדי האיזון. האיזון המיטבי מונע סיבוכים ארוכי-טווח ומשמר את איכות חיי האדם עם סוכרת לאורך זמן. אז עדיף שעה אחת קודם!
ד"ר אילנה הרמן-בהם, מנהלת פנימית ג' ומרפאת הסוכרת, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע