בעולם יש כ-300 מיליון אנשים הסובלים מהשמנה ועוד כ-800 מיליון הסובלים מיתר משקל1. התחלואה המוגברת הקשורה לעודף משקל הוכחה במאות מחקרים ובאה לידי ביטוי במחלות לב, סרטן, סוכרת, יתר לחץ דם, עלייה בשומני הדם, אבני מרה, דום נשימה בשינה ואוסטיאוארתריטיס5-2. העלות הכלכלית של ההשמנה מוערכת בשני אחוזים עד שבעה אחוזים מההוצאות על בריאות6,2. מעבר לסיבות הרפואיות, הרצון לעמוד במראה גוף רזה, המתאים למוסכמות החברתיות, גורם למטופלים רבים לבקש טיפול תרופתי להפחתת משקל7.
יש הוכחות שניתן לעודד את הפעילות הגופנית, המלווה בהקפדה על תזונה נכונה, כדי להגביר את הורדת המשקל ולהקטין את גורמי הסיכון למחלות הנלוות8, אולם לגבי חלק מהמטופלים מדובר בדרך שבה קשה להם לעמוד. החיפוש אחרי תרופת פלא שתעשה את העבודה תוך מאמץ קטן גרם להתפתחות תעשיה שלמה של תחליפי מזון, תוספי מזון ותרופות.
חשוב להבין כי תרופות להפחתה במשקל אינן מרפאות את הבעיות היסודיות שהן: נטייה להשמנה, אורח חיים ישבני ותזונה לא מאוזנת. לאחר הפסקת הטיפול התרופתי, יש נטייה לחזרה למשקל שקדם לתחילת הטיפול ואף מעבר לו.
השימוש בתרופות להרזיה מחייב לשאול מספר שאלות בכל הנוגע לתכונותיהן ולבטיחות. התרופות צריכות להיות בטוחות בשימוש - תופעות הלוואי צריכות להיות פחותות בהרבה מהתועלת הצפויה. עליהן להיות יעילות בהורדה משמעותית במשקל וגורמי סיכון ולאורך זמן ולגרום, לפחות, לחוסר חזרה למשקל ההתחלתי לאחר הפסקת השימוש. בנוסף, יש לשאוף לעלות סבירה, כך שלא תהיה סיבה להפסקה מוקדמת של הטיפול ולבסוף צריך שתהיה היענות טובה לטיפול.
המחקרים המרכזיים על שימוש בתרופות להפחת משקל היו קצרי טווח יחסית (עד שנתיים לסיבוטרמין (רדוקטיל) ועד ארבע שנים לאורליסטט (קסניקל)9. מחקרים אלה כללו שילוב של טיפול תרופתי ושינוי מבוקר של הרגלי חיים. קשה לשפוט את ההשפעה של התרופות ללא שילוב זה. כמו כן, המידע המצוי בידנו לגבי השפעות ארוכות טווח של תרופות אלו הוא קטן יחסית.
מספר סקירות מסוג מטה-אנליזה פורסמו לאחרונה לגבי הטיפול התרופתי בהשמנה. הסקירה של הקוקרן10 פורסמה לראשונה ב-2003 ועברה עדכון בסוף 2006. הסקירה כללה מחקרים מבוקרים (RCT) כפולי סמיות, שכללו משתתפים מעל גיל 18 עם BMI מעל 30 או מעל 27 בנוכחות מחלות רקע.
הסקירה מצאה 16 מחקרים שבדקו אורליסטט, עשרה שבדקו סיבוטרמין וארבעה שבדקו רימונבנד. האפקט המרבי של הירידה במשקל, בכל התרופות, הושג בתוך שלושה עד שישה חודשים והכותבים ממליצים להפסיק טיפול אם מטרותיו לא הושגו בתוך פרק זמן זה.
בסקירה נוספת, שכללה מטה-אנליזה, פורסמה ב-Ann Inter Medicine ב-112005 וכללה גם מחקרים שלא הגיעו לכלל פרסום בעיתונים, נכללו גם מחקרים שמשכם היה קצר משנה. כמו כן התפרסמה מטה-אנליזה על סיבוטרמין בלבד ב-Arch Intern Med ב-122004.
השימוש העיקרי בתרופות להרזיה בארץ הוא בסיבוטרמין (רדוקטיל) ובאורליסטט (קסניקל), אולם בעולם יש תרופות נוספות המשמשות להורדת משקל.
תרופות ייעודיות
תרופת הסיבוטרמין גורמת להרגשת שובע מוקדמת על ידי חסימה של הקליטה מחדש של נוראדרנלין וסרוטונין בסינפסות במוח11. יש לתרופה גם השפעה קלה על רמות הדופמין10. תופעות הלוואי העיקריות הן יובש בפה, כאבי ראש, בעיות שינה, עצירות, עלייה בדופק ועלייה בלחץ דם13. הדבר גרם גם לחשש לקשר לאי סדירות בדופק, דבר שלא נמצא משמעותי15-4. יש בעיה ללקיחה סיבוטרמין יחד עם תרופות נוגדות דיכאון עקב הפעילות הכימית הדומה. תוצרי הפירוק של התרופה, המתבצע בכבד11, הם פעילים לאורך זמן, דבר הגורם למשך פעילות ארוך יותר ואפשרות למתן פעם ביום (בניגוד לתרופות אחרות הפועלות במנגנונים דומים).
בסקירה של הקוקרן10 נמצאו עשרה מחקרים שכללו 2,623 משתתפים. ה-BMI הממוצע היה 35.1, המשקל הממוצע 97 ק"ג והגיל הממוצע 45. שלושה רבעים מהמשתתפים היו נשים. טווח המעקב היה 1.5-1 שנים. לחלק מהמשתתפים היו מחלות רקע וגורמי סיכון נוספים. מינון הסיבוטרמין היה 15-10 מ"ג, כשהמינון המקובל היה 15 מ"ג ליום.
בקבוצת הסיבוטרמין הירידה הממוצעת (לעומת הביקורת) היתה של 4.2 ק"ג (רווח בר סמך 95 אחוז (CI) 3.6-4.7 ק"ג) שהם 4.3 אחוזים ממשקל הגוף. ההצלחה היתה מעט גדולה יותר בקרב חולי הסוכרת (4.9 ק"ג).
אצל המטופלים בסיבוטרמין נרשמה עלייה ממוצעת של לחץ הדם ב-1.7/2.4 מ"מ כספית ושל הדופק ב-4.5 פעימות לדקה. בנוסף, בעיות שינה, בחילה, פה יבש ועצירות דווחו בשבעה אחוזים עד 20 אחוז מהמשתתפים.
הסקירה הנוספת שפורסמה ב-122004 כללה 29 מחקרים (עשרה מהם לא הגיעו לפרסום בספרות הרפואית). לאחר שלושה חודשי טיפול הירידה במשקל היתה של 2.8 ק"ג (CI=2.3-3.3) ובשנה 4.45 ק"ג (5.6-CI=3.3), ממצא דומה מאוד לזה שבסקירה של הקוקרן.
מחקר אחד שנמשך עד שנתיים מצא כי שימוש בסיבוטרמין שמר על רמת הירידה במשקל לאורך כל המחקר. ההשפעות על גורמי הסיכון האחרים היו קטנות יחסית. הערכה לתופעת לוואי מסוכנת היתה של פחות מ-1.5/1,000. בשתי הסקירות לא נמצאה ירידה בתחלואה קרדיווסקולרית ובתמותה.
בינואר 2010 הרשות האירופאית לתרופות (EMEA) המליצה להשעות שיווק ה-sibutramine באירופה. זאת בהתאם לקביעת ועדת התרופות של הרשות האירופאית (CHMO), לפיה הסיכונים הכרוכים בשימוש בתרופה גבוהים מהצפוי. ההחלטות הן על רקע נתונים ראשוניים ממחקר ה-SCOUT. המחקר כלל מטופלים מעל גיל 55, בעלי עודף משקל והיסטוריה של מחלה קרדיווסקולרית או סוכרת סוג II + גורם סיכון קרדיווסקולרי נוסף. מחקר זה, שעדיין לא פורסם, כלל למעלה מ-9,700 חולים אשר חולקו באקראי לקבוצת טיפול בסיבוטרמין ולקבוצת פלצבו. בכלל מטופלי הסיבוטרמין סבלו 11.4 אחוז מאירועים קרדיוסקולריים לעומת עשרה אחוזים בלבד בקבוצת הבקרה. בקרב המשתתפים עם מחלה קרדיווסקולרית בעברם היה הטיפול בסובוטרמין מלווה בסיכון יתר מוגדל לאירוע קרדיאלי נוסף ביחס של
1.38-OR=1.20; CI95%=1.04 ;p=0.01. לעומת זאת, במטופלים ללא היסטוריה של מחלה קרדיוסקולרית לא היה שוני בתחלואה במשך המחקר.
לעומת האירופאים, ה-FDA הפיץ הודעה על החמרת התוויות הנגד. ה-FDA ממליץ לרופאים לבצע ניטור של לחץ הדם וקצב הלב למטופלים ברדוקטיל ולהפסיק הטיפול במידה שנצפתה עלייה בלחץ הדם או קצב הלב. בנוסף, יש להפסיק מתן התרופה במידה שהמטופל לא ירד לפחות חמישה אחוזים במשקלו מתחילת הטיפול במשך שלושת חודשי הטיפול הראשונים. תוצאות נרחבות יותר צפויות להתפרסם על ידי החברה המייצרת במרץ 2010.
תרופה אחרת היא אורליסטט, העובדת במנגנון שונה שעיקרו עיכוב ספיגת השומנים במעי על ידי עיכוב פעילות הליפאז11. תופעות הלוואי קשורות לתת ספיגה של שומנים. העיקרית שבהן היא הופעת שומן במעי הגס הגורמת לשלשול, ריבוי גזים וצואה שומנית. מקרים של איבוד שליטה על הצואה אינם נדירים. כמו כן, בשימוש ארוך יש דיווחים על חוסר בויטמינים מסיסי שומן כולל 16A, D, E, K.
סקירת הקוקרן10 מצאה 16 מחקרים שכללו 10,631 משתתפים. ה-BMI הממוצע היה 36, המשקל הממוצע - 104 ק"ג והגיל הממוצע - 47. שני שלישים מהמשתתפים היו נשים. לרוב המטופלים היו גורמי סיכון נוספים כולל סוכרת, מחלת לב, היפרליפדמיה ויתר לחץ דם. המינון ברוב המוחלט של המחקרים היה של 120 מ"ג שלוש פעמים ביום. המשתתפים הונחו לאכול דיאטה דלת קלוריות שכללה פחות מ-30 אחוז מהקלוריות משומן ומקסימום של 300 מ"ג כולסטרול. כמו כן הם הונחו לבצע פעילות גופנית.
בכל המחקרים דווח על ירידה גדולה יותר במשקל בקבוצת ההתערבות לעומת קבוצת הביקורת. הירידה הממוצעת במשקל היתה של 2.9 ק"ג, שהיו 2.9 אחוזים ממשקל הגוף (2.5-3.2 CI =ק"ג). התוצאות בחולים סוכרתיים היו דומות (2.3 ק"ג שהם 2.6 אחוזים ממשקל הגוף). כמו כן היתה ירידה בהיקפי המותן וירידה בלחץ דם של 1.5/1.4 מ"מ כספית. בקבוצת הביקורת פיתחו תשעה אחוזים מהמשתתפים סוכרת בעוד שבקבוצת ההתערבות רק 6.2 אחוזים. היה גם שיפור בסוכרת ובפרופיל השומנים (פרט ל-TG). ל-80 אחוז מהמשתתפים היו תופעות לוואי של מערכת העיכול, רובן קלות, אולם בשלושה מחקרים שדיווחו על איבוד שליטה, שיעור תופעה מטרידה זאת היה שבעה אחוזים.
בסקירה נפרדת שפורסמה ב-Annals Inter Med בשנת 112005, נמצאו 29 מחקרים שהשתמשו באורילסטט. נתוני המטופלים היו כמעט זהים לאלה שבסקירת הקוקרן. כל המחקרים השתמשו גם בהדרכה לדיאטה, רובם נתנו ייעוץ התנהגותי וחלקם גם פעילות גופנית. הירידה במשקל בשישה חודשים היתה 5.4 ק"ג ובקבוצת הביקורת רק 2.6 ק"ג (5ci = 1.7-3.). הירידה בשנה, לעומת הביקורת, היתה של 2.6 ק"ג (1.9-3.3 CI =).
תופעות הלוואי שנמצאו היו כצפוי, שלשול (RR = 3.4), ריבוי גזים (RR = 3.1)
וכאבי בטן (RR = 1.5). לא היו דיווחים על תופעות לוואי מסוכנות ושיעורן הוערך לפחות מ-3/10,000.
תרופה נוספת בעלת תכונות סימפטוממטיות היא הפנטרמין (Phentermine) שנמכרת בארץ בשם Razin. הפנטרמין היא אחת התרופות הוותיקות להרזיה שאושרה לשימוש על ידי ה-FDA כבר ב-1959 לצורך טיפול קצר טווח בשילוב עם דיאטה והגברת פעילות גופנית. יש התפתחות של התרגלות לתרופה ואף של תלות. אין בארץ קידום מכירות של התרופה ולכן רובנו לא שמענו עליה כלל. מטה-אנליזה שפורסמה ב-172002 כללה שישה מחקרים מבוקרים, האחרון בהם פורסם ב-1999. משך הטיפול היה שבועיים עד 24 שבועות בלבד. 80 אחוז מהמשתתפים היו נשים. כמו כן, במחקרים שולבו בדרך כלל גם שינוי בהרגלי חיים. הירידה במשקל היתה 3.6 ק"ג (0.6-6.0 CI =).
בסקירת מאגר ה-PubMed מצאתי עוד מחקר קטן אחד מקוריאה18 שכלל 68 משתתפים עם ירידה יפה במשקל לפרק זמן של פחות מחצי שנה. בסקירה לא דיווחו על תופעות לוואי. הערכה לגבי תופעות לוואי משמעותיות היו של פחות מ-1.5 אחוזים11.
תרופה נוספת העובדת במנגנון דומה היא ה-Diethylpropion. תרופה זאת אינה מצויה בארץ. היא דומה במבנה לבופרפיון (זיבאן), המשמשת כטיפול בגמילה מעישון ובדיכאון. המחקר שבדק את יעילותה כתרופה להפחתת משקל הוא ישן ביותר והמחקר האחרון עליה בהקשר זה התפרסם ב-1983. במטה-אנליזה17 נמצאה השפעה שלא הגיעה למובהקות סטטיסטית של ירידה במשקל של 3.0 ק"ג (1.6-11.5 CI =).
תרופה שזכתה לפרסום רב בשנה האחרונה היא הרימונבאנד (אקומפליה), אשר אושרה תחילה לשימוש אך הוסרה מהמדפים באוקטובר 192008. התרופה היא נגזרת של הקנבונואיד ופועלת הן מרכזית והן פריפרית על הורדת התיאבון דרך חסימת הקולטן הקניבואידי CB1. תופעת הלוואי המשמעותית ביותר היא עלייה בתופעות פסיכיאטריות, בעיקר דיכאון, כמו גם עלייה בסיכוי להתאבדות20.
בסקירת הקוקרן10 נמצאו ארבעה מחקרים שכללו 6,635 משתתפים, ממוצעי BMI היה 36.5, משקל 102 ק"ג, גיל 48, שלושה רבעים מהמשתתפים היו נשים. המחקרים נערכו במשך שנה. מחקר אחד כלל מעקב למשך שנה נוספת. הדיווח בסקירה מתייחס להשפעת המינון של 20 מ"ג ליום. הירידה הממוצעת במשקל היתה של 4.7 ק"ג (4.1-5.3 CI =ק"ג).
תופעת הלוואי החמורה ביותר היתה עלייה בבעיות פסיכיאטריות כולל דיכאון, חרדה, אי שקט ותוקפנות שדווחו בשישה אחוזים מקבוצת ההתערבות, לעומת שלושה אחוזים בקבוצת הביקורת.
תרופות פסיכיאטריות
תרופה נוספת שהשימוש בה נבדק במסגרת מספר רב של מחקרים מבוקרים היא ה-Fluoxetine (פרוזאק)11. התרופה מאושרת בארץ לטיפול בדיכאון
וב-OCD ולא להורדה במשקל.
נמצאו תשעה מחקרים שהשתמשו במינונים גבוהים של 60 מ"ג פלוקסיטין. הגיל הממוצע היה 48, 70 אחוז מהמשתתפים היו נשים וה-BMI הממוצע היה 35.5. כמה מהמחקרים שילבו התערבות באורח חיים. בשישה חודשים, הירידה במשקל היתה בין 0.9 ל-9.1 ק"ג ובשנה 0.4-14.5+ (לא מובהק). עקב בעיות מתודולוגיות, לא בוצעה מטה-אנליזה.
גם Sertraline (לוסטרל), תרופה נוגדת דיכאון מקבוצות ה-SSRI, נבדקה במחקר אחד ללא השפעה מובהקת21.
תרופה פסיכיאטרית אחרת שנבדקה היא ה-Bupropion (זייבן) המאושרת בארץ לטיפול בגמילה מעישון. נמצאו שלושה מחקרים, הגיל הממוצע היה 43, 80 אחוז מהמשתתפים היו נשים והמשקל הממוצע היה 94 ק"ג. בשניים מהמחקרים לנבדקים היו הפרעות דכאוניות. המינון היה ברוב המקרים 400 מ"ג ליום. הירידה הממוצעת במשקל בסיום המעקב (שישה חודשים עד 12 חודש) היתה 2.8 ק"ג (1.1-4.5 CI =).
תרופות נוגדות התכווצויות
Topiramate (טופמקס) נבדקה בשישה מחקרים מבוקרים11. המחקרים דיווחו על אחוזי הירידה במשקל ללא התייחסות למשקל עצמו בקילוגרמים. המינון היה 192-96 מ"ג ליום עם הצלחה טובה יותר למינון הגבוה. הגיל הממוצע של המשתתפים היה 47, שני שלישים היו נשים והמשקל הממוצע בתחילת המחקר היה 102 ק"ג. רוב המחקרים כללו גם התערבות בשינוי אורח חיים. לעומת הביקורת, היתה הירידה בקבוצת הטיפול בממוצע 6.5 אחוזים ממשקל הגוף (4.8%-8.3% CI =).
תופעות הלוואי השכיחות היו פרסטזיות (OR = 20) ושינויי טעם (OR = 11). לא היה דיווח על תופעות לוואי חמורות והערכה ששכיחותן פחותה מ-6/1,000.
מאז פרסום המטה-אנליזה התפרסמו בספרות עוד מספר מחקרים מבוקרים לגבי השימוש בטופירמאט, רובם היו בהפרעות אכילה פסיכיאטריות. במחקר שנכלל במטה-אנליזה בקרב חולי סוכרת מסוג II, כלל 535 משתתפים שחולקו לשלוש קבוצות, אינבו, טופירמאט 96 מ"ג וקבוצה שקיבלה 192 מ"ג22. הירידה במשקל היתה מובהקת ותלויית מינון, כאשר הירידה היתה ב-6.6 אחוזים ממשקל הגוף, יותר בקבוצת המינון הגבוה. היתה גם ירידה מובהקת של 0.7 אחוזים ב-HgB A1C.
שני מחקרים נוספים, שלא נכללו בסקירה, וכללו רק 23111 ו-2436 משתתפים סוכרתיים, מצאו תוצאות דומות.
מחקר גדול נוסף, שכלל 646 חולים סוכרתיים המטופלים במטפורמין, מצא ירידה של 4.8 אחוזים במשקל הגוף בקבוצה שקיבלה טופירמאט 192 מ"ג ליום לעומת הביקורת. היתה גם ירידה של 0.5 אחוזים ב-25HgB A1C.
במחקר שנכלל במטה-אנליזה26 נבדקו 531 חולים הסובלים מהשמנה ויתר לחץ דם. המשתתפים חולקו לקבוצת בקרה, לקבוצה שקיבלה טופירמאט 96 מ"ג ולקבוצה שקיבלה 192 מ"ג. הקבוצה במינון הגבוה איבדה 4.6 אחוזים יותר ממשקל גופם. היתה ירידה לא מובהקת בלחץ הדם בקבוצות הטיפול.
תרופה נוגדת התכווצות נוספת שנבדקה במחקר אחד היא ה-Zonisamide שאיננה משווקת בארץ27. המחקר הבודד כלל רק 60 משתתפים. למרות שהירידה במשקל היתה מובהקת, להערכתי, מיעוט המשתתפים וקיומו של מחקר בודד ממקמים תרופה זאת בתחום המחקר בלבד.
לסיכום, בישראל מאושרות שתי תרופות, סיבוטרמין ואורליסטט. שתי התרופות נמצאו במסגרת מחקרים מבוקרים כבעלות יכולת להורדת משקל אולם ההשפעה הממוצעת שלהן היא קטנה ועומדת על 4.5 ק"ג לסיבוטרמין ומעט פחות מכך לאורליסטט. משך המעקב אחרי המטופלים היה קצר יחסית, על פי רוב שנה, בעוד שהמטרה היא ליצור ירידה קבועה במשקל. בעיה מרכזית, בתנאי קליניקה רגילה, היא חוסר ההיצמדות לטיפול. הדיווחים על אחוזים בודדים המתמידים בטיפול לכל אורכו מעמידים בספק את השימוש בתרופת אלו. גם עלות הטיפול, המגיעה ל-400-300 שקל לחודש, מקשה על רוב המטופלים.
יש להביא בחשבון גם את תופעות הלוואי של הטיפול. בתרופות אחדות, כדוגמת הרימונבאן, הסיכון של תופעות הלוואי גרם, כאמור, להסרתן מהשוק.
בינואר 2010 פורסמה אזהרה של רשות התרופות האירופאית לגבי הסיכון של סיבוטרמין להגברת אירועים קרדיוסקולריים בקרב מטופלים בסיכון גבוה לפי מחקר ה-SCOUT.
בעולם קיימות מספר תרופות נוספות שאינן מאושרות בהתוויה זאת בישראל. המבטיחה ביותר היא טופירמאט, שנראה שההצלחה הטיפולית שלה גדולה יותר. כיום יש לשקול השימוש בה כאשר יש הוריה אחרת לשימוש בה בחולה הסובל מעודף משקל.
ד"ר אמנון להד, ראש החוג לרפואת המשפחה, האוניברסיטה העברית בירושלים, מנהל המחלקה לרפואת המשפחה, מחוז ירושלים - הכללית, יו"ר המועצה הלאומית לבריאות הקהילה