מרבית התרופות אינן מאושרות לשימוש בזמן הריון. בהוראות השימוש שמצורפות לאריזה של התרופות המשווקות, יש אזהרה: "שימוש בהריון אינו מומלץ אלא אם התועלת הפוטנציאלית עולה על הסיכון הפוטנציאלי לעובר". מהאזהרה הזאת מבינים בדרך כלל שהתרופה עלולה להזיק לעובר ומסיבה זו, הרבה אמהות נמנעות מליטול תרופות חיוניות להן ובכך מסכנות את עצמן ואת בריאות העובר. בחלק מהמקרים נשים בהריון שנטלו תרופות מסוימות פונות לוועדות להפסקת הריון בגלל הסיכון האפשרי שהן חשות לגבי העובר. בעיה זאת מתעצמת בגלל הנטייה של נשים ללדת בגיל מבוגר יותר ובגלל המספר הגדול של נשים עם מחלות כרוניות המבקשות להרות וללדת.
בעיית המסוכנות של התרופות לנשים בהריון נובעת מכך שלא קיימת מערכת שיכולה לזהות תרופות טרטוגניות לפני הכנסתן לשוק. אסון ה-thalidomide, שהתפרץ לאחר שנשים נטלו את התרופה בשליש הראשון להריונן וילדו תינוקות עם מומים קשים ונדירים בגפים (פוקומליה)17, לימד אותנו שלא ניתן להסיק שתרופות שבטיחותן הוכחה במבוגרים בריאים (בדרך כלל גברים), יהיו בטוחות לשימוש בקבוצות אחרות של האוכלוסיה, כמו נשים בהריון וילדים. מהחשש של בטיחות התרופה והמורכבות של ניסויים קליניים בנשים בהריון, תרופות משווקת עם אזהרה שמציינת העדר נתונים בקבוצה הזאת של מטופלות. זאת הסיבה שבגינה אנו עדים למציאות האומללה שבה למעשה כל האפקטים הטרטוגניים מתגלים רק אחרי שהתרופה אושרה לשימוש, לפעמים רק עשרות שנים לאחר שהוכנסה לשוק וכמובן, לאחר שנשים נטלו אותה בשבועות הראשונים של ההריון.
השימוש בתרופות בזמן הריון הוא נפוץ ביותר. מחקרי עוקבה (קוהורט) הראו שכ-90 אחוז מהנשים נוטלות לפחות תרופה אחת בזמן ההריון9. יתר על כן, יש נשים שנחשפות לתרופות עוד לפני שהן מודעות להריונן. עבודות שבוצעו בחו"ל וגם בארץ מצביעות על כך שכמחצית ההריונות לא תוכננו ומצד שני, שיעור גבוה מאוד של נשים בגיל הפוריות חשופות לתרופות20,4.
מודל להערכה של מעבר התרופות בשליה פותח על ידי Schneider וחבריו. במודל זה ניתן להעריך in vitro את המעבר של תרופות שונות מהצד האימהי לצד העוברי. במודל זה משתמשים בשליה לאחר לידה ומבודדים את היחידה הקטנה ביותר של השליה הקרויה קוטילידון. דרישת הקדם ברוב התרופות שמכניסים לשימוש בהריון היא לבדוק את התרופה במודל כזה. בשיטה זאת אין, כמובן, הערכה לפוטנציאל הנזק של התרופה על העובר אלא ההערכה כמותית של מעבר התרופה דרך השליה לקראת הלידה27.
שיטות להערכת בטיחות התרופות בהריון
מחקרים בחיות ניסוי מוגבלים ביכולתם לחזות אפקטים טרטוגניים בבני אדם בשל השונות הרבה בין המינים ואפילו בין היונקים, כפי שהדגים אסון התלידומיד.
משתמשים בשיטות פרמקואפידמיולוגיות שונות כדי לגלות אפקטים טרטוגניים של תרופות אחרי הכנסתן לשוק.
תיאורי מקרה - תיאורי מקרה מהווים מקור חשוב, במיוחד כאשר התרופה גורמת למום נדיר או למקבץ אופייני של מומים (לדוגמה: thalidomide, isotretinoin). דיווח על מספר קטן של נשים עם אקנה שנטלו isotretinoin (29 מקרים בלבד) הספיק כדי לגלות מקבץ של מומים במערכת העצבים המרכזית, בלב ובאוזניים - מקבץ שעד אז היה נדיר מאוד באופן ספונטני1. תרופות בקטגוריה זאת מוכרות כ-High risk teratogens וגורמות למומים לפחות ב-25 אחוז מהעוברים החשופים. אולם, כאשר המום הוא שכיח והטרטוגן גורם לעלייה קטנה בסיכון מעל שיעור הרקע, הקלינאי לא מזהה את האפקט המזיק של התרופה על העובר.
יש צורך לזהות גם תרופות שגורמות למומים מולדים בשיעורים נמוכים יותר של הריונות (של 0.2 עד עשרה אחוזים), ה-moderate risk teratogens (כגון תרופות נוגדות כפיון). זיהוי של תרופות טרטוגניות מהסוג הזה נעשה באמצעות מחקרים מבוקרים היכולים לבסס קשר סיבתי בין החשיפה לתרופה לבין מומים מולדים: מחקרי מקרה-בקרה, ,case control surveillance מחקרי עוקבה (cohort), מטה-אנליזה ולאחרונה, שימוש במאגרי מידע ממוחשבים.
מחקרי מקרה-בקרה - אלה מחקרים רטרוספקטיביים שנערכים בשלב התחלתי בחיפוש אחרי אטיולוגיה כאשר תרופה אחת חשודה בין גורמים אפשריים רבים. בשיטה הזאת משווים מאפיינים של נשים שילדו תינוקות עם מום (קבוצת המקרים) עם אלו שילדו תינוקות ללא המום (קבוצת הבקרה). אם החשיפה לתרופה החשודה קשורה למום, יש לצפות לשיעור גבוה יותר של מקרים של אמהות שהיו חשופות בהשוואה לקבוצת הבקרה. למרות החסרונות המתודולוגיים של מחקרי מקרה-בקרה, שיטה זאת טובה במיוחד כאשר מדובר במום נדיר.
שיטת ה-case control surveillance מרחיבה את המיקוד של מחקרי מקרה-בקרה קלאסיים כדי לקבל יותר עוצמה סטטיסטית. אפשר לבצע מספר רב של מחקרים באותה תשתית מחקרית (למשל, התשתית שפיתח A. Mitchell בבוסטון שכוללת ארבעה אזורים גיאוגרפיים שונים26, של ה-Center for Disease Control and Prevention שכולל שמונה מדינות בארצות הברית10 ושל European Network Teratology Information Service11). במחקרים אלה מראיינים נשים, תוך התמקדות על פרטי החשיפה הטרום לידתית לתרופות מרשם, לתרופות OTC ומוצרים צמחיים. מחקרים אלה מאפשרים בדיקה של מספר גדול של מומים ביחס לטווח גדול של תרופות שהאישה נטלה. בשיטה זאת זוהה, למשל, סיכון בינוני לגבי gastroschisis ביחס למרחיבי סימפונות18 ול-28pseudoephedrine, בתרופות נוגדות יתר לחץ דם ומומים של מחיצת חדרי הלב4.
חסרונם של מחקרי מקרה-בקרה נובע בעיקר מהחשש להטיית מידע ובמיוחד להטיית זיכרון, בגלל הנטייה המודעת או הבלתי מודעת של אמהות שילדו תינוקות עם מומים לזכור יותר אירועים בלתי שגרתיים במהלך ההריון מאשר אמהות שילדו תינוקות בריאים.
מחקרי עוקבה (cohort studies) - במחקרי עוקבה משווים נשים חשופות לתרופה מסוימת בהריון לנשים שאינן חשופות ונערך מעקב על מנת לזהות תוצאי (outcomes) ההריון. מחקרים אלה יכולים להתבצע גם כ-pregnancyregistries והם נערכים על ידי מרכזים אקדמיים ועל ידי התעשיה הפרמצאבטית.
תכנון ה-pregnancy registries מאפשר לחוקרים לגלות באופן יעיל תרופות טרטוגניות בסיכון גבוה, ולמטרה הזאת מספיקים מספרים קטנים של נשים (המקרה עם isotretinoin, מחקר שבו דווח על 154 הריונות במעקב כדי לאמת את הטרטוגניות)15. דוגמה למחקרים מסוג זה היא ה-Motherisk Program שפיתח G. Koren בבית החולים לילדים בטורונטו12.
היתרון המתודולוגי העיקרי של מחקרי עוקבה הוא בגישה הפרוספקטיבית. מחקרים מסוג זה הם חזקים פחות בגילוי moderate risk teratogens בגלל העוצמה הסטטיסטית המוגבלת במיוחד כאשר מדובר במום נדיר. מצד שני, מחקרים אלה חשובים גם בגילוי תרופות להן אין עדות להיותן טרטוגניות. בשיטה הזאת דווח למשל על בטיחות של glyburide ב-404 נשים עם סוכרת הריונית20 ועל בטיחות של fluoroquinolones ב-200 נשים שנחשפו להם בזמן הריון19.
מטה-אנליזה - מתגברים על הבעיה של עוצמה סטטיסטית מוגבלת של מחקרים בודדים על ידי מיזוגם. מטה-אנליזה כזאת מהווה מקור חשוב למידע טרטולוגי, אך עדיין קיימת אפשרות לסוגים שונים של הטיה: א. הטיית פרסום, מפני שהרבה פעמים לא מתפרסמות תוצאות שליליות. ב. הטיה במיון/סיווג הנחקרים לקבוצות המתאימות (misclassification bias) מפני שהמטופלות אינן מתחלקות באופן אקראי לקבוצות החשיפה השונות.
שימוש במאגרי מידע אלקטרוניים - בשנים האחרונות הורחב השימוש במאגרי מידע ממוחשבים לביצוע מחקרים על השפעת תרופות ותופעות הלוואי שלהן. במחקרים אלה נעשה שימוש בבסיסי נתונים ממוחשבים מנהליים של שירותי הבריאות, שמנפקים תרופות מרשם לאישה ההרה המבוטחת ומקשרים אותם עם קבצים של היילוד לאחר הלידה. למשל, 5 Cooper בדקו את הבטיחות של ACE inhibitors (angiotensin - converting enzyme inhibitors) לאחר חשיפה בשליש הראשון של ההריון. הם קישרו את ניפוק תרופות המרשם (שהתקבלו מקבצים של "מדיקייד") עם בסיס נתונים שכלל מידע על תוצאי הריונות, כולל מומים מולדים. תוצאות המחקר הצביעו על קשר מובהק בין חשיפה ל-ACE inhibitors לבין מומים מולדים.
שימוש בבסיסי נתונים ממוחשבים מעלה את השאלה של היענות (או "דבקות") לקבלת התרופה. בדרך כלל, בסיסי נתונים מכילים מידע לגבי תרופות שנופקו לנשים, אבל אין לנו דרך לדעת האם הן אמנם נטלו את התרופות. אפשר שנופקו יותר תרופות מאשר אלו שהנשים נטלו. עם זאת, עבודות מצביעות על כך שקבצים מבתי מרקחת מספקים נתונים אמינים לגבי נטילת תרופות וקיים שיעור גבוה של התאמה עם דיווחים של נשים בהריון29,25,24. מאגרי מידע ממוחשבים במערכת הבריאות בישראל הלכו והשתכללו בשנים האחרונות. מאגרי מידע אלה של הרפואה הציבורית כוללים משתנים רבים וחשובים על המטופלים ועל התרופות שהם מקבלים.
שיתוף פעולה נגב-קנדה
במערך הרפואה הציבורית בנגב ובבית החולים סורוקה, שמדי שנה נולדים בו מספר רב של ילדים, נוצרו תנאים אופטימליים ונדירים לביצוע מחקרים מסוג זה. בנגב קיים מצב ייחודי של מרכז שלישוני יחיד שבו מרוכזים נתוני היולדות והתינוקות של כל אוכלוסיית המחוז, וכ-70 אחוז מהנשים בגיל הפוריות במחוז מבוטחות על ידי שירותי בריאות כללית.
הקבוצה שלנו משתמשת בבסיסי נתונים ממוחשבים של הכללית - מחוז הדרום ושל המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה. שיתוף פעולה בינינו באוניברסיטת בן גוריון בנגב והמרכז הרפואי סורוקה, לבין ה-MotheriskProgram של בית החולים לילדים בטורונטו, החל ב-2007 BeMore Collaboration)). כל מחקרי ה-BeMore אושרו על ידי ועדת הלסינקי של בית החולים סורוקה ולא נדרשה הסכמה מדעת24.
קישור בין בסיס הנתונים של תרופות שנופקו לנשים בזמן ההריון עם אלה שלהן ושל יילודיהן בבית החולים סורוקה מאפשר בדיקה של היחס בטיחות-סיכון של תרופות לגבי העובר ולגבי האם תוך התגברות על בעיות מתודולוגיות שלא ניתן היה להתגבר עליהן בעבר.
בסיס הנתונים של בתי המרקחת של הכללית מכיל מידע על ניפוק התרופה. שני בסיסי הנתונים של בית החולים, הכוללים מידע דמוגרפי ותאריכי אשפוז הנוצרים ברגע קבלת האישה לאשפוז ושל לידת התינוק יחד עם אבחנות האשפוז. בסיס הנתונים של החטיבה למיילדות וגינקולוגיה כולל בעיקר מידע על המצב הבריאותי של האישה בזמן ההריון והלידה.
המחקרים כללו את כל הלידות של נשים בגיל 49-15 שנים. הקוהורט מתחיל בשנת 1998 ונאגר באופן שוטף. עד מרס 2007 היו 117,960 לידות, כמחציתן יילודים להורים יהודים וכמחציתן להורים בדואים. החוקרים מקבלים את הנתונים משלושת בסיסי הנתונים הנ"ל לאחר קידוד וקישור על פי מספר תעודת זהות מוצפן על מנת ליצור registry אנונימי של תרופות המנופקות בזמן ההריון ותוצאי ההריון.
המחקרים שבוצעו עד כה ב-BeMore היו מחקרי עוקבה רטרוספקטיביים. קבוצת המחקר כוללת נשים חשופות לתרופה ספציפית (או קבוצת תרופות) בזמן ההריון, וכל הנשים שלא נחשפו לאותה תרופה מהוות את הקבוצה הלא חשופה.
נתונים על הפסקות הריון יזומות שבוצעו מסיבות רפואיות נאספים באופן ידני לאחר קידוד והצפנה מרשומות הוועדה להפסקות הריון של בית החולים, ומקושרים לשאר בסיסי הנתונים לפי מספר תעודת הזהות המוצפן של האישה.
תוצאי הריון שנחקרו היו: מומים מאג'וריים, תמותה סב לידתית, לידה מוקדמת (לידה בגיל הריון פחות מ-37 שבועות), משקל לידה נמוך (פחות מ-2,500 גרם), משקל לידה נמוך מאוד (פחות מ-1,500 גרם) וApgar score- בדקה ובחמש דקות. מערפלים אפשריים שנכללו בניתוח הסטטיסטי היו: גיל האישה, מספר לידות, דיווח עצמי על עישון בזמן ההריון, סוכרת בזמן ההריון, חום סב לידתי ומוצא אתני (יהודי או בדואי).
תיקוף מערכת ה-BeMORE
חשיפה לנוגדי חומצה פולית - במטרה לתקף את מערכת ה-BeMore לגילוי סיכון לחשיפה עוברית, בחרנו בתרופות נוגדות חומצה פולית שלגביהן הודגמה במחקרי מקרה-בקרה עלייה בסיכון למומים בצינור העצבי בעקבות חשיפה בשליש הראשון של ההריון. המערכת שלנו כוללת עד כה 117,960 יילודים, מהם 84,823 שנולדו לנשים חברות הכללית, 527 מהן היו חשופות לנוגד חומצה פולית אחד או יותר (346 ל-dihydrofolatereductase inhibitors ו-179 לנוגדי חומצה פולית אחרים) וכן בהוספת הפסקות ההריון היזומות, 44 נחשפו לנוגדי חומצה פולית.
מצאנו כי החשיפה קשורה לסיכון מוגבר לסך הכל מומים מולדים (OR=2.43, 95% CI: 1.92-3.08) אבל לא למשקל לידה נמוך או לתמותה סב לידתית. תרופות נוגדות פרכוסים נמצאו עם סיכון של פי שניים למומים מולדים (OR= 2.10, 95% CI: 1.36-3.25) וה-dihydrofolate reductase inhibitors (trimetoprim, sulfamethoxazol, cholesteramine) ולסיכון של פי שלושה למומים של דרכי השתן (OR= 3.05, 95% CI: 1.13-8.23). ממצאים אלה עולים בקנה אחד עם ממצאי מחקרי המקרה-בקרה שפורסמו קודם לכן ומוכיחים שהמערכת החדשנית תקפה23.
חשיפה ל-metoclopramide - תוצאות שקיבלנו באמצעות מערכת BeMore מראות את בטיחות השימוש של metoclopramide ושל מעכבי H2 במהלך ההריון21. כ-50-80 אחוז מהנשים סובלות מבחילות ומהקאות בשליש הראשון של ההריון. תסמינים אלה יכולים להיות קשים ולהימשך מעבר לשליש הראשון. אם כי הוראת השימוש של metoclopramide לא כוללות בחילות והקאות בזמן ההריון, תרופה זו מהווה את טיפול הבחירה נגד בחילות והקאות הן באירופה והן בישראל.
מעט מחקרים בדקו את הבטיחות של metoclopramide בהריון וגודל מדגם קטן של המחקרים הללו הגביל את עוצמתם בגילוי תופעות בלתי רצויות של התרופה. במערכת BeMore בדקנו סוגיה זאת עם נתונים על 81,703 נשים, מהן 3,458 שנטלו את התרופה בשליש הראשון של ההריון (בין אלו שעברו הפסקת הריון יזומה מספר החשופות היה 38). הראנו שחשיפה ל-metoclopramide בשליש הראשון של ההריון אינה קשורה לסיכון מוגבר למומים מולדים (OR=0.99, 95% CI 0.86-1.14), למשקל לידה נמוך, ללידה מוקדמת או לתמותה סב לידתית. ממצאים אלה נותנים ביטחון לקלינאים ביחס לבטיחות של metoclopramide כאשר התרופה ניתנת לנשים כדי להקל על בחילות והקאות בזמן הריון.
מעכבי H2 - מעט נתונים היו קיימים בספרות אודות לבטיחות של תרופות מקבוצת מעכבי H2. בסך הכל היו ידועות 1,148 נשים שנחשפו למעכבי H2 בטרימסטר הראשון של ההריון וכן 27 מתוך 998 מאלו שעברו הפסקת הריון. התוצאות שלנו הראו שחשיפה למעכבי H2 אינה קשורה לסיכון מוגבר למומים מולדים (OR=1.17, 95% CI: 0.93-1.46) ולא לתמותה סב לידתית, ללידה מוקדמת, למשקל לידה נמוך או לApgar score- נמוך. מחקר זה הוא הגדול ביותר שפורסם על יילודים שנחשפו למעכבי H2 בשליש הראשון של ההריון22.
לסיכום, היות שטרטוגניות של תרופות מתגלה רק אחרי שנשים בהריון השתמשו בהן, ניתן היה לצפות שתהיה מערכת שתזהה אותן באופן שיטתי, מהיר ואמין. למרבה הצער, עד כה לא קיימת מערכת כזאת ויש צורך במערכת סיקור כוללנית ושוטפת.
קיימת עלייה מתמדת בשימוש במערכות ממוחשבות בשירות הרפואי היומיומי, על הנתונים הקליניים, הרוקחים והדמוגרפיים שלהן. מערכות אלו מכילות כמות אדירה של מידע זמין למחקר שיכול לשמש כמערכת התרעה לסיגנלים לגבי טרטוגניות של תרופות. ניתן לאשרר סיגנלים אלה באמצעות שיטות פרמקואפידמיולוגיות אחרות כמו מחקרי מקרה-בקרה, מחקרי עוקבה (קוהורט) ומטה-אנליזה. מחקרים באמצעות מאגרי מידע אלקטרוניים, כמו אלה הקיימים בישראל, יכולים לתרום להפיכת הטיפול התרופתי של נשים בהריון ליותר מבוסס עדות.
פרופ' רפאל גורודישר, פרופסור אמריטוס לרפואת ילדים, פקולטה למדעי הבריאות, אניברסיטת בן גוריון בנגב, מומחה לרפואת ילדים ולפרמקולוגיה קלינית; ד"ר אילן מתוק, המחלקה לאפידמיולוגיה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב; ד"ר גדעון קורן, מנהל Motherisk Program, בית החולים לילדים של טורונטו ואוניברסיטת טורונטו, קנדה; פרופ' ארנון ויז'ניצר, פקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב, מומחה למיילדות וגינקולוגיה; פרופ' אילנה שוהם-ורדי, פרופסור לאפידמיולוגיה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב; פרופ' אייל שינר, פרופסור-חבר למיילדות וגינקולוגיה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב; ד"ר מיכאל שרף, מנהל המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה; ד"ר יהודה לימוני, מנהל רפואי, מחוז הדרום, שירותי בריאות כללית; פרופ' איתן לוננפלד, פרופסור למיילדות וגינקולוגיה, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב; אליה עוזיאל, מנהלת השירות הסוציאלי, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה; ד"ר עמליה לוי, הפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב |