|
קלוסטרידיום דיפיציל הוא בצילוס גרם חיובי מייצר ספורות, המועבר בין בני אדם במסלול צואתי-פומי. כ-20 אחוז מבין החולים המאושפזים המטופלים על ידי אנטיביוטיקה יידבקו בחיידק במהלך האשפוז, אך רק שליש מהם מפתחים מחלה סימפטומטית1. הטווח של המחלה הקלינית נע בין שלשול קל להתפתחות מגקולון טוקסי ומוות2.
גורם הסיכון המשמעותי ביותר להתפתחות זיהום על ידי קלוסטרידיום דיפיציל הוא טיפול אנטיביוטי. גורמי סיכון נוספים הם אשפוז בבית חולים או שהייה במוסדות לטיפול סיעודי, גיל מעל 65, מחלות מעי דלקתיות, גזע לבן וייתכן גם שימוש במדכאי הפרשת חומצה בקיבה. עם זאת, מחקרים אפידמיולוגים מורים שלאחרונה המחלה מאובחנת יותר ויותר בקרב חולים אמבולטוריים ללא גורמי סיכון כלל. כפועל יוצא מכך, הרי שבכל חולה עם שלשול, יש לשקול בדיקת צואה לקלוסטרידיום דיפיציל.
במחקרים שנערכו לאחרונה נבדקו גם גורמי סיכון להתפתחות מחלה חמורה יותר לעומת מצב של נשא אסימפטומטי או שלשול קל. קרוב לוודאי שהביטוי הקליני של המחלה תלוי באלימות הזן המדביק ובתגובה החיסונית של המאכסן. כך למשל, רמה גבוהה של IgG כנגד רעלן A של החיידק מגנה מפני מחלה סימפטומטית וקשורה למצב של נשאות אסימפטומטית3. גורמי סיכון נוספים למחלה חמורה יותר הם גיל מתקדם, לויקוציטוזיס מעל 20,000, היפואלבומינמיה מתחת ל-2.5 מ''ג אחוז והזנה דרך זונדה4.
אבחנה
האבחנה של המחלה מתבססת על תמונה קלינית (בעיקר שלשול) בשילוב עם עדות מעבדתית לחיידק או תוצריו. יש מגוון רחב של בדיקות מעבדה זמינות לזיהוי החיידק. בדיקות המעבדה לקלוסטרידיום דיפיציל מתחלקות לשלושה סוגים עיקריים5:
1. איתור הרעלנים. איתור רעלני החיידק אפשרי על ידי CCCA (cell culture cytotoxicity assay), בדיקת gold standard לזיהוי הרעלן. בבדיקה זו פילטרט של צואה עובר דגירה עם שורת תאים ולאחר 48-24 שעות בודקים את התאים לאפקט ציטופטי המושרה על ידי רעלן B של חיידק. לאחר מכן נבדקת הספציפיות של הבדיקה על ידי נטרול האפקט הציטופתי על ידי נוגדן ספציפי לרעלן B של קלוסטרידיום דיפיציל. עם זאת, הבדיקה יקרה ודורשת זמן רב יחסית (יומים-שלושה) וכן ניסיון בביצועה. הבדיקה השימושית ביותר היא EIA (Enzyme immunoassay) שמזהה רעלן של החיידק (בדרך כלל את שני הרעלנים A וB-). בדיקה זאת היא מהירה וקלה לביצוע אבל רגישותה נמוכה יחסית ונעה בין 60 ל-90 אחוז.
2. תרבית טוקסיגנית הכוללת גידול החיידק ולאחר מכן זיהוי הרעלן in vitro, אף היא בדיקת gold standard ואף רגישה יותר מ-CCCA. הבדיקה אינה בשימוש רוטיני אלא בעיקר מחקרי.
3. בדיקת רעלנים. בדיקה שפותחה לאחרונה היא real-time PCR שמזהה גן לרעלן של קלוסטרידיום דיפיציל ישירות מהצואה. הבדיקה יותר רגישה מ-EIA (כ-90 אחוז), סגולית מאוד, קלה לביצוע ומהירה (ארבע-חמש שעות).
ברוב בתי החולים בישראל בדיקת הבחירה היא EIA לרעלן A ו-B. למרות רגישותה היחסית הנמוכה של הבדיקה, הרי שאם היא מתבצעת באוכלוסיה שבה היארעות המחלה נעה סביב חמישה עד עשרה אחוזים מהחולים הנבדקים (כפי שמצאנו את המצב בקרב מאושפזים בבית החולים שיבא בשנת 2009), הרי שהיא בעלת (negative predictive value) NPV גבוה מאוד. אי לכך, אם תוצאת הבדיקה שלילית, אזי אין צורך לחזור על הבדיקה באותה אפיזודה של שלשול. לעומת זאת, בשיעור היארעות זה באוכלוסיה, ה-PPV (positive predictive value) של הבדיקה יחסית נמוך (60 עד 80 אחוז) ולכן מומלץ על ידי חלק מהעוסקים בתחום לאשר תוצאה חיובית על ידי בדיקה נוספת כגון
real-time PCR לרעלן B או 5CCCA.
מניעה
כמו בכל מחלה, הטיפול במחלה הקשורה לקלוסטרידיום דיפיציל מחולק למניעה ראשונית, למניעה משנית, לטיפול במחלה חריפה ולטיפולים נסיוניים. בנוסף, קיים טיפול מיוחד בחולה עם מחלה חריפה מסכנת חיים ובחולה עם מחלה חוזרת.
1. מניעה ראשונית. שטיפת ידיים קפדנית עם סבון, בידוד חולים מודבקים וכמובן שימוש נבון באנטיביוטיקה. לאחרונה נמצאו הוכחות במספר מחקרים לכך שטיפול בפרוביוטיקה בזמן שימוש באנטיביוטיקה מוריד סיכון להתפתחות מחלת שלשול הקשורה לקלוסטרידיום מ-24 אחוז אצל חולים המטופלים בפלצבו ל-1.2 אחוזים אצל חולים המטופלים בפרוביוטיקה6.
2. מניעה שניונית. נעשית הן על ידי פרוביוטיקה7 והן על ידי נוגדנים מונוקלונליים אנושיים כנגד רעלן של הטוקסין שהוכחו לאחרונה כמורידים סיכון לחזרה של המחלה ב-72 אחוז8.
טיפול קו ראשון במחלה חריפה
טיפול אנטיביוטי במטרונידזול או בונקומיצין. עקב מחירו הנמוך של מטרונידזול והסיכון להתפתחות זנים אנטרוקוקלים עמידים לונקומיצין, טיפול הבחירה בדרך כלל הוא מטרונידזול. מטרונידזול ניתן במינון 500 מ''ג שלוש פעמים ביום למשך 14 יום וגורם להבראה אצל יותר מ-90 אחוז מהחולים בתוך שבוע. מתן המטרונידזול יכול להיות פומי, תוך ורידי או רקטאלי עם הגעה לרמות תרופה דומות בדם וברקמת המעי. כ-70 אחוז מהמטרונידזול עוברים מטבוליזם בכבד ומופרשים בכליות והשאר מופרש בצואה. רמות התרופה במעי גס דומות במתן פומי או במתן תוך ורידי. הפרמקוקינטיקה אינה משתנה באי ספיקת כליות, אך יש להוריד את המינון בחולים עם מחלת כבד חמורה.
תופעות לוואי שכיחות כוללות טעם מתכתי, כאבי ראש ובחילה ואינם דורשים בדרך כלל הפסקת הטיפול. לעומת זאת, תופעות נוירוטוקסיות שכוללות נוירופתיה היקפית, ורטיגו, אטקסיה או אנצפלופתיה, אינן הפיכות ודורשות הפסקת טיפול מיידית. התופעות האלו נדירות מאוד וחלות ברוב המקרים בטיפול מעל חודש. אין לתת את התרופה, המדורגת בהריון לקלאס 9B, בטרימסטר הראשון להריון עקב חשש מטרטוגניות.
ונקומיצין ניתן לחולות בהריון, לחולים עם חוסר יכולת ליטול מטרונידזול או אחרי כישלון של מטרונידזול ולילדים מתחת לגיל עשר. קיימת עדות מסוימת מתת-אנליזה של מחקר מבוקר אקראי10 שבמחלה קשה יותר ונקומיצין הוא יעיל מעט יותר ממטרונידזול. לכן, במחלה קשה מומלץ להתחיל טיפול בונקומיצין. עם זאת, ההגדרה של מחלה קשה אינה ברורה בספרות וכוללת חולים עם מספר רב של שלשולים (מעל עשרה ליום), שלשול דמי, כאבי בטן עזים, הקאות, אילאוס, חום מעל 38.9, לויקוציטוזיס מעל 20,000, היפואלבומינמיה מתחת ל-2.5 גרם אחוז, אי ספיקת כליות, עדות להיווצרות פסאודוממברנות במעי גס לפי אנדוסקופיה, גיל מעל 60 או קבלה לטיפול נמרץ.
ונקומיצין ניתן בדרך פומית במינון 125 מ''ג ארבע פעמים ביום למשך עשרה ימים עד 14 יום. עקב משקל מולקולרי גבוה, התרופה אינה נספגת במערכת העיכול ומגיעה למעי הגס בצורתה הפעילה. ונקומיצין תוך ורידי אינו מופרש למעי גס ומסיבה זו אינו יעיל לטיפול בשלשול הקשור לקלוסטרידיום דיפיציל. במצבי אילאוס פאראליטי ניתן לתת ונקומיצין בעזרת צינור רקטאלי או חוקנים.
כיוון שהתרופה אינה נספגת, תופעות הלוואי שלה מינימליות וכוללות כאבי בטן או בחילות שבדרך כלל אינן מגבילות את הטיפול.
בכל המקרים של מחלה חריפה מומלץ להפסיק אנטיביוטיקה שתרמה להתפתחות המחלה. לעתים, כאשר מדובר בחולים צעירים עם מחלה קלה, הפסקת אנטיביוטיקה בלבד וטיפול תומך מביאים להבראה ללא צורך בטיפול אנטיביוטי מכוון לקלוסטרידיום דיפיציל.
מקובל להימנע מטיפול נוגד שלשול או מתרופות אופיואידיות אצל חולי שלשול הקשור לקלוסטרידיום דיפיציל מחשש להתפתחות מגקולון טוקסי9.
טיפול במחלה חריפה מסכנת חיים
למרות היעילות הגבוהה של הטיפול התרופתי, קיימת תמותה של יותר משני אחוזים בחולים עם קלוסטרידיום דיפיציל. גורמי הסיכון לתמותה הם גיל מתקדם, מחלות נלוות, ספירה לבנה גבוהה, חמצת לקטית ואי יציבות המודינמית. יש לציין שחולים עם מחלה חמורה במיוחד, כולל מגקולון טוקסי יכולים להיות ללא שלשול כלל.
בחולים עם מחלה סוערת מקובל לתת טיפול משולב של מטרונידזול תוך ורידי וונקומיצין פומי (או אם הדבר איננו אפשרי ונקומיצין במתן רקטאלי), למרות העדר הוכחות ליעילות השילוב. יש צורך במעקב צמוד אחרי החולים הללו והעדר שיפור על טיפול אנטיביוטי או החמרה המודינמית, נשימתית או כלייתית דורשים התערבות ניתוחית דחופה. לחולים שאינם מועמדים להתערבות ניתוחית ניתן לתת IVIG. בחולים עם מחלה סוערת עם אילאוס, מגקולון טוקסי או פריטוניטיס, ההמלצה היא לניתוח של קולקטומי תת-מלאה עם אילאוסטומי למרות היותה כרוכה בתמותה בתר-ניתוחית סביב 80-35 אחוז. מחקרים תצפיתיים מצביעים על הישרדות גבוהה יותר עם התערבות ניתוחית מוקדמת יותר בחולים עם מחלה פולמיננטית9,12.
טיפול במחלה חוזרת
למרות שהטיפול הקיים יעיל ביותר מ-90 אחוז מהמקרים, קיימת שכיחות גבוהה של הישנות המחלה הנעה בין 15 ל-30 אחוז וחלה בעיקר בשבועיים ראשונים לאחר הפסקת הטיפול. הסיכון אף גבוה יותר אצל חולים מבוגרים יותר או חולים עם היסטוריה של מחלה חוזרת. חזרה ראשונה מטופלת באופן דומה לזיהום הראשוני. עד שני שלישים מהחולים הללו יפתחו חזרה נוספת שהטיפול בה כולל ונקומיצין במינונים יורדים, פרוביוטיקה כגון סכרומיציס בולרדי13, רזין קושר טוקסין כגון כולסטיראמין, וטיפול אימוני, למרות שאף אחד מהם לא הוכח במחקרים מבוקרים. לפני תחילת הטיפול יש להוכיח חזרת המחלה על ידי בדיקת צואה לרעלן של קלוסטרידיום כי ייתכן שמדובר בסיבות אחרות של שלשול כגון תסמונת המעי הרגיז שלאחר הזיהום. במידה שאכן מדובר בזיהום חוזר על ידי הקלוסטרידיום, מומלץ להתחיל בטיפול בונקומיצין במינונים יורדים: 125 מ''ג ארבע פעמים ליום לשבוע, לאחר מכן 125 מ''ג פעמיים ליום לשבוע, 125 מ''ג פעם ליום לשבוע, 125 מ''ג פעם ביומיים לשבוע ו-125 מ''ג פעם בשלושה ימים לשבועיים.
מטרונידזול אינו מומלץ לטיפול לטווח ארוך עקב סכנה לנוירופתיה. ניתן להוסיף פרוביוטיקה או רזין קושר רעלן בשבועות אחרונים של טיפול אנטיביוטי ולהמשיך לארבעה עד שישה שבועות נוספים לאחר הפסקת אנטיביוטיקה9. אסטרטגיה נוספת לטיפול במחלה חוזרת של קלוסטרידיום היא מתן ונקומיצין לשבועיים ומיד לאחר מכן מתן ריפקסימין 400 מ''ג פעמיים ביום לשבועיים נוספים.
אם המחלה חוזרת למרות הטיפולים המתוארים, ניתן לתת לחולה טיפול כרוני בונקומיצין במינון היעיל המינימלי (בדרך כלל 125 מ''ג פעם ביום או פעם ביומיים). אופציות נוספות לחולה עם מחלה חוזרת למרות הטיפול שתואר הן אימונוטרפיה על ידי IVIG, חיסון פעיל על ידי טוקסואיד של קלוסטרידיום דיפיציל, השתלת צואה או מתן זן קלוסטרידיום דיפיציל שלא מייצר את הרעלנים.
טיפולים נוספים ומחקריים
טיפול אנטיביוטי הכולל ריפקסימין, ניטזוקסניד, רמופלנין וטייקופלנין. ריפקסימין הוא אנטיביוטיקה שלא נספגת ומשמשת גם לטיפול במחלה ראשונית וגם במחלה חוזרת. ניטזוקסניד הוא טיפול חסר תופעות לוואי והוכח כיעיל לא פחות ממטרונידזול וונקומיצין בטיפול בקלוסטרידיום דיפיציל. רמופלנין הוכח כיעיל במידה דומה לונקומיצין בחולים עם קלוסטרידיום קל עד בינוני וגם יעילות טייקופלנין דומה לזו של ונקומיצין11.
טיפול ברזין קושר רעלן בשם Tolevamer הוכח כפחות יעיל מטיפול בונקומיצין ולכן הטיפול ברזין הוא טיפול חלופי במידה שהאנטיביוטיקה נכשלה או בחולים קלים שלא סובלים או לא זקוקים לאנטיביוטיקה.
IVIG הוא טיפול שמבוסס רק על דיווחי מקרה או סדרות קטנות. ניתן במינון של 500-200 מ''ג לק''ג ליום. תופעות הלוואי כוללות תגובה אלרגית לעירוי, אנפילקסיס, אנמיה המוליטית, נויטרופניה, פגיעה כלייתית ומנינגיטיס אספטית. IVIG שימושי לטיפול בחולים עם הישנויות המחלה שלא הגיבו לטיפול המקובל או בחולים עם מחלה חדה בחומרה קשה.
חיסון פעיל על ידי טוקסואיד של קלוסטרידיום דיפיציל. טיפול זה נוסה במספר בודד של חולים עם הצלחה, אולם נדרשות הוכחות נוספות ליעילותו.
השתלת צואה. טיפול נוסף המבוסס גם הוא על דיווחי מקרה בלבד הוא השתלת צואה מתורם בריא על ידי חוקן או זונדה. יעילותו מדווחת גם בחולים עם זיהום חוזר וגם בחולים עם זיהום חריף.
הוספת זן בלתי אלים. מתן זן קלוסטרידיום דיפיציל שלא מייצר את הרעלנים, כדי שיתחרה עם הזן האלים, נחקר גם הוא עם תוצאות ראשוניות מעודדות.
לסיכום, מחלת השלשול הקשורה לקלוסטרידיום דיפיציל ניתנת בדרך כלל לאבחון ולטיפול באמצעים נגישים ופשוטים. קיימת התפתחות מתמדת בתחום האבחון והטיפול במחלה, שאמורה לתת מענה לאותם חולים שעמידים לטיפול או שמפתחים מחלה חוזרת.
ד"ר טניה ברדיצ'בסקי, ד"ר שומרון בן-חורין, מכון גסטרואנטרולוגי, מרכז רפואי שיבא. ד"ר נתי קלר, מעבדה מיקרוביולוגית, מרכז רפואי שיבא |