סוכרת סוג 2 היא גורם סיכון משמעותי לתהליך מואץ של טרשת עורקים וחולי סוכרת סוג 2 מפתחים מחלות לב וכלי דם CVD (cardiovascular disease) בשכיחות גבוהה יותר, בגיל צעיר יותר ובדרגת חומרה קשה יותר מאשר באוכלוסיה הכללית1,2.
כבר בשנות ה-80 דווח שקיים קשר בין CVD לבין צבר של הפרעות הקורות יחדיו בשכיחות גבוהה מהמצופה: סוכרת סוג 2, יתר לחץ דם ודיסליפידמיה אופיינית הכוללת רמות גבוהות של טריגליצרידים, רמות נמוכות של HDL כולסטרול וחלקיק LDL קטן יחסית ובעל צפיפות גבוהה3. הבסיס לתסמונת הזו הוא מצב של תנגודת יתר לאינסולין ולכן התסמונת זכתה לשם "תסמונת העמידות לאינסולין" (insulin resistance syndrome).
הופעת העמידות לאינסולין מקדימה בשנים רבות את הופעת מחלת הסוכרת ובשנים ה"פרה-סוכרתיות" הללו נשמרים ערכי הגלוקוז בתחום התקין עקב הפרשת יתר של אינסולין על ידי תאי בטא בלבלב ולכן קיים מצב של היפראינסולינמיה. כבר בשנים ה"פרה-סוכרתיות" הללו נצפו באנשים עם עמידות לאינסולין רמות גבוהות יותר של לחץ דם ודיסליפידמיה אשר הקדימו את הופעת הסוכרת. בחלק מהמחקרים האפידמיולוגים נמצא שרמה גבוהה של אינסולין היוותה מנבא של התפתחות 4CVD ולכן הועלתה סברה על ידי חלק מהחוקרים שהיפראינסולינמיה היא גורם סיכון ל-CVD.
האם אכן רמות גבוהות של אינסולין מהוות גורם סיכון בלתי תלוי ל-CVD או שמדובר רק בסמן של תסמונת העמידות לאינסולין? לשאלה זו חשיבות היות שאם מצב של היפראינסולינמיה הוא גורם סיכון ל-CVD, יש עדיפות ברורה לטיפולים שאינם מעלים את רמות האינסולין אלא פועלים במנגנון של הגברת הרגישות לאינסולין.
תפקיד האינסולין בכלי הדם
אינסולין הוא הורמון בעל השפעה על מגוון תהליכים מרכזיים בגוף, וקולטנים לאינסולין קיימים כמעט בכל התאים. בשנים האחרונות התברר שבמצב של עמידות לאינסולין, מלבד השינויים המטבוליים - ההיפרגליקמיה והדיסליפידמיה - המהווים גורמי סיכון ל-CVD, יש הפרעות נוספות בעלות תפקיד חשוב בתהליך הטרשתי המואץ, הנובעות מפגמים בהשפעה הישירה של אינסולין על המערכת הקרדיווסקולרית5.
אחת ההשפעות החשובות ביותר של אינסולין על המערכת הקרדיווסקולרית היא בהעלאת רמת ה-Nitric oxide) NO) המופרש מתאי האנדותל וגורם להרחבת כלי דם. הטונוס של כלי הדם מושפע משוויו המשקל בין שני מתווכים המופרשים מתאי האנדותל: NO הגורם להרחבת כלי-דם ו-ET-1 (endothelin-1) הגורם לכיווץ כלי דם.
ההשפעה התקינה של אינסולין מתרחשת דרך תהליך תוך-תאי מורכב שבו מתרחש זרחון של חלבוני מפתח ובעיקר AKT ו-PI3-Kinase. במצבים של עמידות לאינסולין יש זרחון לקוי של חלבונים אלה שגורם לירידה ביכולת אינסולין להעלות את רמת NO. מנגד, אין פגיעה במסלול תוך תאי אחר שבו מתרחש זרחון של חלבון המפתח MAPK. במצב שבו יש עמידות לאינסולין המלווה בעלייה ברמת האינסולין, יש אפילו הפעלת יתר של MAPK ועלייה ברמת ET-.
במצב של עמידות לאינסולין נמצא גם פגם ביכולת של תאי שריר חלק לעבור הרפיה ומנגנון זה מגביר עוד יותר את העלייה בטונוס של כלי הדם5. מנגנונים נוספים התורמים לשכיחות הגבוהה של יתר לחץ דם בחולים עם עמידות לאינסולין הם הפעלת יתר של המערכת הסימפטטית ופגם ביכולת של אינסולין לגרום להפרשת נתרן בכליה6.
האם די במצב של היפראינסולינמיה שאיננה מלווה במצב של עמידות לאינסולין, לגרום להשפעות שתוארו לעיל? באנשים עם גידולי לבלב מפרישי אינסולין - insulinoma - יש ערכי אינסולין גבוהים שאינם משניים למצב של עמידות לאינסולין. מספר מחקרים שבדקו חולים אלה לא מצאו אצלם שכיחות גבוהה יותר של יתר לחץ דם או דיסליפידמיה לעומת קבוצת ביקורת7,8. תוצאות אלו תומכות בכך שיש צורך בקיום מצב של עמידות לאינסולין, והיפראינסולינמיה בלבד אינה גורמת לשכיחות מוגברת של גורמי סיכון קרדיווסקולריים.
השפעת אינסולין במחקרים קליניים
במחקר הפרוספקטיבי הגדול שנערך בחולים חדשים עם סוכרת סוג 2, (Prospective Diabetes Study UK) UKPDS נמצא שטיפול אינטנסיבי על ידי אינסולין או תרופות מקבוצת הסולפונילאוריה, שמעלות הפרשת אינסולין, הקטין באופן משמעותי סיבוכים קרדיווסקולריים לעומת טיפול קונבנציונלי (בעיקר על ידי דיאטה) במעקב ארוך של 17 שנה9. יש לציין שבאותו המחקר טיפול במטפורמין גרם לירידה באירועים קרדיווסקולריים שהסתמנה עוד קודם לכן.
לאחרונה פורסמו תוצאות מחקר BARI 2 - מחקר פרוספקטיבי התערבותי שבו נעשתה חלוקה אקראית של קבוצה גדולה של חולים עם סוכרת סוג 2 ומחלת לב לשתי זרועות טיפול בסוכרת: זרוע ראשונה שבה השתמשו בתרופות המגבירות רגישות לאינסולין (מטפורמין ו-thiazolidinedione) וזרוע שנייה שטופלה באינסולין או בסולפונילאוריה. במחקר עקבו אחרי החולים במשך חמש שנים ולא נראה הבדל בין שתי הקבוצות מבחינת אירועים קרדיווסקולריים, למרות שבקבוצה הראשונה הושג איזון גליקמי טוב יותר10.
מחקר חשוב נוסף שפורסם השנה בדק את השפעת הוספת מטפורמין לחולי סוכרת סוג 2 שטופלו באינסולין11. במחקר הראו ששילוב של מטפורמין ואינסולין גרם לירידה של 39 אחוז באירועים קרדיווסקולריים לעומת הטיפול באינסולין בלבד! מעניין לציין בהקשר זה שמטפורמין, תרופה המגבירה את הרגישות לאינסולין, נמצאה כבעלת השפעה חיובית על העלאת שחרור NO מתאי אנדותל והורדת רמות 5ET-1.
יש, כמובן, צורך לבצע מחקרים נוספים שיאשרו את תוצאות מחקר זה, אך הוא מרמז על כך ששילוב של אינסולין, שמשפר את האיזון הגליקמי, יחד עם מטפורמין, שמשפר את התגובה לאינסולין, הוא טיפול מועדף בחולי סוכרת סוג 2
לסיכום, תסמונת העמידות לאינסולין היא גורם סיכון מרכזי למחלות קרדיווסקולריות. ההשפעות מתווכות בחלקן על ידי השכיחות הגבוהה של גורמי הסיכון ל-CVD שקיימת במצב זה, כאשר היפראינסולינמיה היא בעיקר סמן של התסמונת. מנגנון נוסף וחשוב לקשר בין עמידות לאינסולין ושכיחות יתר של CVD הוא פגמים בהשפעה הישירה של אינסולין על כלי הדם, בעיקר פגיעה ביכולת להעלות את רמת NO. טיפול באינסולין הוכח כיעיל בהורדת מחלות קרדיווסקולריות בעיקר כאשר הוא חלק מטיפול שמטרתו השגת איזון גליקמי טוב מוקדם, עם תחילת מחלת הסוכרת. מחקרים אחרונים מרמזים ששילוב של אינסולין עם מטפורמין הוא יעיל אף יותר.
פרופ' הילה קנובלר, היחידה לסוכרת ומחלות מטבוליות, המרכז הרפואי קפלן, רחובות