סוכרתיים מסוג 2 מצויים בסיכון גבוה למחלות לב וכלי דם. על פי סקרים אפידמיולוגים, מחלות לב כליליות שכיחות בסוכרתיים פי שניים או יותר מאשר בקרב האוכלוסיה הכללית. גורמים רבים נוספים לרמות הסוכר אחראים לשכיחות גבוהה של טרשת העורקים הכליליים בסוכרת, ביניהם: יתר לחץ דם, הפרעות בשומני הדם, השמנה, חוסר פעילות גופנית, נטייה לקרישות יתר ותהליכים דלקתיים - כל אלה ידועים כגורמי סיכון למחלת לב כלילית.
משנות ה-70 של המאה הקודמת נשאלת השאלה, האם לתרופות היפוגליקמיות השפעות מטיבות או לחלופין, מזיקות, על התפתחות הסיבוכים המקרווסקולריים. במשך שנים רבות נחשד האינסולין, או ליתר דיוק עודף אינסולין, כגורם עצמאי המזרז את טרשת העורקים. לאינסולין תכונות ידועות שיכולות לעודד את מנגנון הטרשת בהיותו גורם גדילה הפועל גם על שריר העורק והאנדותל, המרצת הטרומבוגנזה והפרעה לתהליך הפיברונוליזיס. מחקרים אפידמיולוגים רבים אשר בדקו את הקשר בין רמות גבוהות של אינסולין אנדוגני לסיבוכים קרדיווסקולריים, שלא בסוכרת גלויה או במצבים של סוכרת שאינה מטופלת באינסולין, הציגו תוצאות סותרות, בעיקר מפאת הקושי להפריד בין רמות אינסולין גבוהות כשלעצמן ליתר גורמי הסיכון הנלווים אליהן, ביניהם: תנגודת לפעולת האינסולין, השמנה בעיקר מרכזית, יתר לחץ דם ודיסליפידמיה8-1.
האם נכון לטפל באינסולין בסוכרת מסוג 2?
כדי להשיב על כך, עלינו לבחון את הסוגיות הבאות:
א. תוספת אינסולין במחלה המאופיינת בתנגודת לפעולתו מעלה את הסיכון להתפתחות מחלת לב כלילית.
ב. אינסולין כגורם מעודד גדילה עלול להחמיר היצרות העורקים לאחר התערבות פולשנית לצורך הרחבת כלי דם כליליים או ניתוחי מעקפים.
ג. קיימת השפעה שונה לתרופות המפחיתות תנגודת: גליטזונים - מטפורמין לבין הוספת אינסולין אקזוגני על התפתחות הסיבוכים בכלי הדם.
באופן טבעי שאלות אלו עלו מהרגע שהתאפשר לטפל בסוכרת מסוג 2 ביותר מאשר בתרופה אחת, והן עולות ביתר שאת כיום, כאשר מגוון התרופות לטיפול בסוכרת מסוג 2 התרחב מאוד בעשור האחרון.
עיון מדוקדק בספרות מעלה מחקר משמעותי אחד הקושר רמות אינסולין אקסוגני בצום למחלת לב כלילית, בסוכרתיים מסוג 2 מטופלי אינסולין. 116 חולים בני 65 ומעלה, ללא מחלת לב מוכחת, נחלקו לארבע קבוצות על פי רמות אינסולין בצום. המעקב ארך בין חמש לתשע שנים. מספר האירועים הכליליים ברבע החולים עם רמות האינסולין הגבוהות ביותר היה פי 5.6 גבוה יותר מאשר ברבע עם רמות האינסולין הנמוכות ביותר. לאחר ניפויי גורמי סיכון אחרים הצביעו תוצאות המחקר על רמות אינסולין גבוהות בצום כגורם סיכון עצמאי למחלת לב כלילית. לא נמצאו מחקרים נוספים המאשרים הנחה זאת10.
בשנת 1970 התפרסמה העבודה הראשונה UKPDS (University Group Diabetes Study Program) אשר השוותה טיפול באינסולין לעומת סולפונילאוריה (טולבוטאמיד) מבחינת תוצאים קרדיווסקולריים. תוצאות המחקר הצביעו על סיכון גבוה לתמותה קרדיווסקולרית במטופלי סולפונילאוריה לעומת אינסולין. מחקר זה זכה לקיתונות של ביקורת ושנים רבות היה נושא לוויכוח באשר לבחירת החולים וניתוח סטטיסטי של תוצאותיו11.
(United Kingdom Prospective Diabetes Study) UKPDS, המחקר המשמעותי, הגדול והארוך ביותר בתחום סוכרת מסוג 2, התפרסם בשנת 1996. משתתפיו היו סוכרתיים מאובחנים חדשים אשר נחלקו לשלוש זרועות בטיפול אינטנסיבי: אינסולין, סולפונילאוריה וקבוצה יחסית קטנה שטופלה במטפורמין. תוצאות המחקר שללו את ההנחה השרויה במחלוקת על כך שסולפונילאוריה "רעיל" ללב הסוכרתי.
בנוסף, לא הוכח יתרון מבחינה זאת לטיפול באינסולין, ראוי לציין ש-60 אחוז מאלה שהחלו טיפול בסולפונילאוריה נזקקו לאינסולין במהלך המחקר כדי לעמוד ביעדי הגליקמיה שנקבעו. נמצא יתרון יחסי למטפורמין לעומת אינסולין/סולפונילאוריה מבחינת היארעות סיבוכים מקרו-וסקולריים, על נתון זה מעיב מספר משתתפים יחסית מועט לעומת זרועות הטיפול באינסולין וסולפונילאוריה. לסיכום, במחקר ה-UKPDS לא נמצא שוני בין מטופלי סולפונילאוריה לעומת אינסולין מבחינת תוצאים קרדיווסקולריים12.
סוכרתיים מסוג 2 ידועים כבעלי סיכון גבוה להיצרות מחדש (restenosis) של כלי הדם הכליליים לאחר ניתוח מעקפים או הרחבתם עם או בלי תומכנים. מטא-אנליזה של מספר מחקרים אשר השוו תרופות שונות לסוכרת והשפעתן על תהליך ההיצרות מחדש, לאחר התערבות פולשנית, הראו יתרון לתרופות המפחיתות את התנגודת לאינסולין כגון: מטפורמין ורוזיגליטזון לעומת האינסולין או סולפונילאוריה. מחקר BARI 2 D (A Randomized Trial of Therapies for Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease) בדק יעילות הטיפול הפולשני לעומת טיפול שמרני בסוכרתיים מסוג 2.
בנוסף, בחן המחקר את הנחת היסוד שטיפול בסוכרת בתרופות מכוונות להפחתת התנגודת יצמצם את תהליך ההיצרות מחדש לעומת טיפול באינסולין, בזרוע ההתערבות הפולשנית. תוצאות המחקר לא הראו הבדל תוצאים קרדיווסקולריים בכל הקבוצות: מנותחי מעקפים כליליים/ מורחבי עורקים לעומת טיפול שמרני, ולא נצפה הבדל בין מטופלי אינסולין למטופלים בתרופות המפחיתות תנגודת לאינסולין15-9.
מחקר The Action to Control Cardiovascular Risk in) ACCORD Diabetes Study Group), אשר בחן טיפול אינטנסיבי במטרה להגיע לרמות סוכר קרובות לנורמה על פי HbA1c, הופסק טרם זמנו עקב מקרי מוות רבים יותר בזרוע הטיפול האינטנסיבית. באופן טבעי עלה נושא השימוש הנרחב באינסולין בזרוע האינטנסיבית לעומת השמרנית לתוצאות המחקר: האם הטיפול באינסולין תרם לכך באופן ישיר, באמצעות פעולתו על התהליך האטרוגני, או בעקיפין, כאחראי ליותר מצבים של היפוגליקמיה? ניתוח של התוצאות מראה שדווקא בקבוצה שטופלה אינטנסיבית נצפו משמעותית פחות מקרי אוטם שריר הלב.
למחקר Glucose Control and Vascular Complications) VADT in Veterans with Type 2 Diabetes) גויסה קבוצת חולים עם נתונים דומים. בזרוע האינטנסיבית טופלו יותר חולים באינסולין (85.9 אחוז) מאשר במחקר ACCORD (77.3 אחוז). תוצאות המחקר לא הראו שוני בהתפתחות הסיבוכים המיקרו והמקרווסקולריים בין שתי זרועות המחקר ולא נצפתה יותר תמותה בקבוצה שטופלה באינטנסיביות.
משני מחקרים אלה ניתן להסיק שטיפול אינטנסיבי בסוכרת סוג 2 במבוגרים עם שנות מחלה רבות, כולל אינסולין באחוז גבוה של חולים, במטרה להגיע ליעדי איזון קרובים ככל שניתן לנורמוגליקמיה, אינו משפר את היארעות סיבוכי המחלה בכלי הדם הקטנים והגדולים, אך אינו מחשיד טיפול אינטנסיבי באמצעות אינסולין כמחמיר תוצאים13.
האם טיפול מוקדם באינסולין בתחילת המחלה ובמצבים טרום סוכרתיים עשוי לשנות את מהלך התפתחות סיבוכיה?
הנחה זאת נבדקת במחקר Outcome Reduction with Initial) ORIGIN Glargine Intervention). למחקר גויסו 10,000 משתתפים, לכולם סיבוכים קרדיווסקולריים ידועים או הפרשת חלבון בשתן, מחציתם מטופלים באינסולין גלארגין, במטרה להגיע לרמות גליקמיה של עד 95 מיליגרם בצום, וקבוצת הביקורת מטופלת שמרנית. תוצאות המחקר אמורות להתפרסם בשנת 2011 ועשויות לשפוך אור נוסף על הקשר בין טיפול מוקדם באינסולין להתקדמות הסיבוכים הקרדיווסקולריים16.
לסיכום, נכון לעכשיו, אין הוכחות שטיפול באינסולין בסוכרת מסוג 2 מאיץ את התהליך האטרוגני ואין תימוכין שתרופות אשר פועלות על התנגודת לאינסולין מפחיתות את הסיכון הלבבי בחולה הסוכרתי. תהליך ההיצרות מחדש של כלי הדם הכליליים לאחר התערבות פולשנית אינו שונה במטופלי אינסולין לעומת מטופלים בתרופות היפוגליקמיות אחרות. על הפתח עומדים מחקרים נוספים ארוכי טווח, דוגמת ה-ORIGIN, ומחקרים בתרופות מפחיתות תנגודת כדוגמת הגליטזונים ותרופות חדשות ממשפחת האינקרטינים, בניסיון להוכיח שאכן לתרופות הללו יכולת לשנות תוצאים מקרווסקולריים, שעדיין מהווים את הסיבה העיקרית לתחלואה ולתמותה ממחלה זאת.
ד"ר יוסי כהן, מנהל מכון סוכרת במחוז השפלה, מכבי שירותי בריאות