תרופות פסיכוטרופיות בהריון

ג', בת 38, נשואה ואם לילד, עורכת דין, חיה בקנדה זה עשר שנים, מטופלת בוולבוטרין 300 מ"ג בשנתיים האחרונות, בעקבות דיכאון לאחר לידה. לפני כשישה חודשים הגיעה ג' עם משפחתה לארץ ופנתה להתייעצות כשהיא בשבוע השישי להריון. לג' לא היו דילמות לגבי נטילת תרופה בהריון, היא חששה יותר מהדיכאון שזכור לה כחוויה קשה.

וולבוטרין היא תרופה הנמצאת בשימוש שכיח בארצות הברית ובקנדה ורמת הסיכון בנטילתה במהלך הריון זהה לרמת הסיכון של שאר התרופות מקבוצת הSSRI/SNRI- והיא אף נמצאת בקטגוריה B (רוב התרופות הן בקטגוריה C) בטבלת רמת דירוג הטרטוגניות לפי ה-FDA.

מינון התרופה הורד ל-150 מ"ג בשליש הראשון להריון ובשליש השני (שבוע 14) הועלה שוב המינון ל-300 מ"ג. ג' חשה בטוב ודאגותיה במהלך ההריון לגבי התרופה היו סביב נושא ההנקה העתידי דווקא, כיוון שוולבורין אינה מומלצת לשימוש בהנקה עקב הימצאות אחוז גבוה יחסית שלה ושל המטבוליטים שלה העוברים לחלב אם (שני אחוזים עד חמישה אחוזים). האפשרות של החלפת תרופה במהלך ההריון לתרופה שניתן לקחת במהלך הנקה אינה מומלצת גם היא, עקב סיכון להחמרה במצבה של ג' במהלך השינוי.

ג' מייצגת אישה הנוטלת טיפול תרופתי נוגד דיכאון בהריון ואת הדילמות המתעוררות סביב הסיכונים הקיימים הן בנטילת התרופה, הן בהחלפת התרופה והן בנושא ההנקה.

האישה ההרה הסובלת מדיכאון חשה לרוב גם בושה ואשמה ומתקשה לפנות לכן לקבלת עזרה. רוב הנשים לא זקוקות לטיפול תרופתי ולעתים קרובות תספיק עזרה סביבתית תומכת או פסיכותרפיה.

הדילמה אם ליטול תרופות נוגדות דיכאון במהלך הריון היא גדולה, המידע הקיים בנושא הוא יחסית דל ואינו ברור דיו וגם הרופאים אינם תמיד אחידים בדעתם.

התרופות נגד דיכאון עוברות את השליה בתהליך של דיפוזיה ויכולות להשפיע על העובר באחת משלוש דרכים: השפעה על מבנה האיברים (בשליש הראשון להריון); השפעה התנהגותית לטווח ארוך; סימפטומים ביילוד (בלקיחת התרופות על ידי האם סמוך ללידה).

תרופות נוגדות דיכאון מקבוצת SSR/SNRI בהריון

התרופות מקבוצת SSRI הופצו לראשונה לשוק האמריקאי ב-1988 ופרוזאק היתה התרופה הראשונה מתוך קבוצה זו. בהמשך נוצרו תרופות אחרות - סיפרמיל, סרוקסט, סיפרלקס - ובהמשך גם קבוצות נוספות SNRI (ונלפקסין, סימבלטה) ותרופות חדישות כמו וולבוטרין, רמרון, מקבוצות אחרות.

לפני שנת 2005 לא היתה עדות לכך שנוגדי הדיכאון מקבוצות אלו גרמו לעלייה במומים בעובר מעל לאחוז אחד עד שלושה אחוזים - סיכון נורמטיבי למומים באוכלוסיה הכללית. בשנים 2005 ו-2006 חברת התרופות GSK פרסמה דו"ח ובו ממצאים לעליית מומים קרדיאליים בעוברים לאמהות שנטלו סרוקסט (Seroxate) בשליש הראשון להריון (2/100 ביחס ל-1/100).

סוג הבעיה הקרדיאלית לא דווח ויכול להיות שמדובר בבעיה קלה שהסתדרה מעצמה. ב-2006 הוציאו ה-FDA וה-ACOG אזהרות ביחס לשימוש בתרופה בהריון. אזהרות אלו גרמו לבלבול רב ולמידע סותר בין אמצעי התקשורת הרבים וגם בין הרופאים, ביחס לשימוש בכלל בתרופות נוגדות דיכאון בהריון.

מחקר פרוספקטיבי שנעשה על ידי MOTHERRISK, לאחר פרסום ההודעות, על 1,100 נשים שנטלו סרוקסט בשליש הראשון להריון, לא גילה עלייה בשכיחות מומים קרדיאליים בשימוש בסרוקסט.

במחקר גדול אחר שבוצעו על ידי מרכז זה וכלל 928 נשים שנטלו תרופות נוגדות דיכאון שונות בשליש הראשון להריון, לא מצא עלייה בשכיחות מומים קרדיאליים או אחרים בנטילת תרופות נוגדות דיכאון. יחד עם זאת, אנו עדים בשנים האחרונות למידע ביחס לשימוש בתרופות מקבוצת SSRI ובעיקר לסרוקסט עם אזהרות לגבי עלייה בתופעות של יתר לחץ תוך ריאתי, מומים קרדיאליים ותופעות גמילה למיניהן. כאמור, האינפורמציה בנושא היא לא רבה ולעתים אף סותרת ומבלבלת והעיתונות האמריקאית, בעיקר עיתוני הנשים, עוסקת בכך רבות.

כאמור, תרופות נוגדות דיכאון הנמצאות כיום בשימוש הן לרוב מקבוצות
SSRI/SNRI ונמצאות בקטגוריה C בדירוג רמת הטרטוגניות לפי ה-FDA (טבלה מס' 1). רוב העבודות שפורסמו עסקו ב-LustraL ובפרוזאק ולאחרונה מתרבות עבודות הנוגעות גם לתרופות סיפרמיל, סיפרלקס, וולבוטרין, סימבלטה וולנפסקסין.

טיפול בתרופה נוגדת דיכאון בהריון

העיקרון המנחה טיפול באישה הרה הנוטלת תרופה נוגדת דיכאון הוא להמשיך עם אותה תרופה ולא לשנות, גם אם אין מספיק דיווח על מידת בטיחותה, היות שהחלפת תרופה באחרת יכולה כשלעצמה לגרום להחמרה במצבה של האישה. במידה שהאישה מתכננת הריון וניתן לשקול החלפת תרופה, עדיף להחליף לתרופה שיש עליה יותר מידע.

ניתן להפחית את מינון התרופה בשליש הראשון להריון רק במידה שמצבה הקליני של האישה מאפשר זאת. המלצה נוספת, שקיבלה אישור ממחקרו האחרון של פרופ' אור-נוי ב-2008, היא לבצע אקו-לב עוברי בחודש החמישי להריון.

שני אספקטים חשובים נוספים בטיפול באישה הנוטלת תרופות נוגדות דיכאון במהלך ההריון: 1. אופן קבלת ההחלטה על היחס בין סיכון לתועלת בטיפול בתרופות נוגדות דיכאון באישה ההרה. 2. מה אנחנו יודעים על התופעות הקליניות הצפויות לתינוק לאחר חשיפתו לתרופות נוגדות דיכאון ברחם.

סיכון-תועלת - אופן קבלת ההחלטות

האישה ובן זוגה אמורים לקבל יחד מידע ברור לגבי האבחנה, הסיכון לדיכאון נוסף בהריון (אם היו אפיזודות בעבר), הסיכון לחזרת דיכאון אם לא יהיה טיפול תרופתי ואפשריות טיפוליות אחרות, לא-תרופתיות.

אם האישה חוותה דכאונות בעבר, הסיכון לדיכאון חוזר ללא טיפול תרופתי הוא גבוה ומדובר על חזרה לרוב אחרי 21 שבועות, כאשר טיפול פסיכולוגי יכול לדחות את החזרה לאחרי 54 שבועות.

נשים לא מודעות לעובדה שדיכאון לא מטופל בהריון משפיע לרעה על התפתחות העובר. סטרס של האם בהריון קשור עם משקל לידה נמוך ועם בעיות בהתפתחות. עדיין רוב המידע קיים מבעלי חיים וידוע על הקשר בין סטרס בהריון לבין הפלות, גודל עובר קטן, חוסר חמצן, משקל נמוך ולחץ דם נמוך ביילודים. במחקר על חולדות נמצא קשר בין סטרס בהריון לבין הפרעות בהתפתחות וביכולת למידה בגורים.

חשובה גם מידת הרעילות של תרופות נוגדות דיכאון בהריון: אין עלייה במוות תוך רחמי לאור שימוש בתרופות נוגדות דיכאון, אין עלייה במומים מולדים ביחס לנשים שלא נוטלות תרופות ואין שינוי בהתפתחות ובמשקל התוך-רחמי.

התחום שעליו אין עדיין מספיק מידע הוא ההשפעות ארוכות הטווח על ההתפתחות העצבית של העובר וההשלכות על ההתנהגות.

לאחר שכל המידע נמסר לזוג, האישה ובן זוגה שוקלים את הנתונים באופן אינדיבידואלי. לדוגמה, יש נשים שאינן מוכנות לקחת שום סיכון הכרוך בהשפעת התרופה על התינוק ומוכנות לקחת סיכון לדיכאון לאורך ההריון, ולהפך. קבלת החלטה לגבי מה מסוכן יותר היא תהליך לא פשוט המורכב מנתונים אובייקטיביים וסובייקטיביים. בכל אופן, גם ההחלטה על אי נטילת תרופה וגם ההחלטה על נטילת תרופה נוגדת דיכאון בהריון אינן נטולות סיכונים.



תופעות קליניות ביילוד לאחר חשיפתו לתרופות נוגדות דיכאון ברחם

תופעות לוואי, הרעלה ואו גמילה בתינוקות הנולדים לאמהות שנטלו תרופות נוגדות דיכאון הן נושא מורכב שעדיין נלמד. במבוגרים הנוטלים תרופות נוגדות דיכאון, ידוע על שתי תופעות עיקריות אשר מהן ניתן להקיש לגבי תינוקות:

1. הרעלת סרוטונין, המתאפיינת בשלושה אלמנטים עיקריים: תופעות מנטליות (אי שקט, בלבול, חרדה), תופעות אוטונומיות (שלשול, טקיקרדיה, דיספנאה), תופעות נוירולוגיות (רעד, צמרמורת, נוקשות).

2. תופעות גמילה: לאחר הפסקה בנטילת התרופות, יופיעו תופעות לוואי בימים הראשונים ובממוצע יימשכו כעשרה ימים. מדובר לרוב בבחילה, הקאה,חרדה מוגברת, אי שקט, הפרעות שינה.

ואכן, בחלק מהתינוקות הנולדים לאמהות שנטלו תרופות נוגדות דיכאון ניתן לאבחן סימפטומים המתאימים להרעלה סרוטונרגית או לתופעות גמילה.

עבודה שפורסמה ב-2008 ב-journal of clinical psychopharmacology מדווחת על אחוז גבוה יותר של סימפטומים הקשורים להרעלת סרוטונין מאשר סימפטומים הקשורים לתופעות גמילה בתינוקות. היות שהמחקר נעשה בבית החולים, יכול להיות שתופעות גמילה הופיעו רק לאחר השחרור של התינוק לביתו.

תרופות אנטי פסיכוטיות והריון

נשים החולות בסכיזופרניה ונשים הסובלות ממחלה ביפולארית מטופלות בתרופות אנטי פסיכוטיות וזקוקות לטיפול באופן קבוע, היות שמדובר במחלות כרוניות.

בין אחוז אחד לשני אחוזים מהאוכלוסיה סובלים ממחלת הסכיזופרניה. רוב ההריונות של נשים הלוקות במחלה הם לא מתוכננים ואינם רצויים. הריונות אלה הם בסיכון גבוה בשל תזונה לקויה, שימוש באלכוהול ובסיגריות ושימוש לא מבוקר בתרופות. בנשים עם סכיזופרניה היו יותר לידות מוקדמות, משקל ילוד נמוך ומדד אפגר נמוך.

בין אחוז אחד לחמישה אחוזים מהאוכלוסיה סובלים ממחלה ביפולארית. גם בנשים הסובלות ממחלה זו נצפה שיעור גבוה של לידות מוקדמות ומוות תוך רחמי, הקשורים במידה רבה לשימוש בתרופות שונות ולהזנחה רפואית.

בשתי המחלות הכרוניות יש חשיבות רבה לשמירת מצב נפשי מאוזן במהלך ההריון, הן להריון עצמו והן לסיכון של תופעות פסיכוטיות לאחר לידה. המצב האידיאלי בטיפול הוא לשמור על בריאותה של האם ולמנוע מהעובר תופעות טוקסיות. המידע הקיים מקורו אך ורק מאוסף של מקרים מדווחים כיוון שלא ניתן, כמובן, לקיים מחקרים שבהם אישה הרה תתנדב ליטול תרופה מסוימת.
ברור שממצאים אלה הם מוגבלים ולא מספקים.

העבודה הנוכחית שפורסמה ב-2009 (journal of psychiatric practice) נעשתה ב-hospital for sick children בקנדה, אחד המרכזים הגדולים בעולם המקבלים מידע לגבי שימוש בתרופות פסיכוטרופיות בהריון ומידת הטרטוגניות שלהן. אתייחס למספר תרופות המוכרות בשימוש בארץ:

קבוצת התרופות האנטי פסיכוטיות השייכות לדור הראשון וקיימות כ-40 שנה, פועלות במנגנון חסימת רצפטורים ל-D2:

לרגקטיל - מוכר גם בשימוש נגד הקאות. בקבוצה של 250 נשים שטופלו בגלל הקאות בהריון וטופלו בשליש הראשון להריון במינון נמוך, לא נצפתה עלייה במומים אצל תינוקות לאמהות שנטלו את התרופה בהריון. במינון גבוה יותר, בחולות פסיכיאטריות, כן נצפו תופעות גמילה בתינוקות.

הלידול - עבודה שנעשתה על 215 נשים שנטלו את התרופה בהריון לא מצאה עלייה במומים ביחס לקבוצת ביקורת. הלידול היא התרופה הנלמדת, הבטוחה ביותר והמומלצת לשימוש בהריון.

פרפנן - עבודה אחרונה נעשתה על 63 נשים שנטלו את התרופה בשליש הראשון להריון ועל 166 נשים בשלב כלשהו בהריון. לא נמצאה עלייה באחוז המומים ביחס לקבוצת ביקורת.

קבוצת התרופות השייכות לדור השני שפותחו מאוחר יותר, במטרה להפחית את תופעות הלוואי שלהן ביחס לדור הראשון. תרופות אלו מאופיינות על ידי חסימה לא קבועה של D2 וכתוצאה מכך בפחות תופעות פרקינסוניות ועליית פרולקטין. כתוצאה מכך, הן משמשות היום כבחירה ראשונה לטיפול בתופעות פסיכוטיות.

המידע על השימוש בתרופות אלו בהריון הוא לא רב. הדיווח האחרון של McKenna et al ב-journal of clin.psychiatry ב-2005, לא מצביע על שינוי במומים גדולים בעוברים בין קבוצת האמהות שנטלו תרופות לאלו שלא, אבל כן מצביע על משקל ילוד נמוך יותר ועל אחוז גבוה יותר של הפלות. נשים הנוטלות תרופות אנטי פסיכוטיות מהדור השני נוטות לעלות יותר במשקל בשליש הראשון להריון ונמצאות בסיכון גבוה יותר לפתח תסמונת מטבולית. תופעה זו שלעצמה מהווה גורם סיכון לאם ולעובר.

קלוזפין - הראשונה מקבוצה זו שיצאה לשוק. לא נמצאו עד היום עדויות למומים בתינוקות לאמהות שנטלו את התרופה.

ריספרידל - מספר המקרים הידוע עד היום הוא קטן. מהידע המועט, לא ידוע על מומים.

זיפרקסה - גם במקרה זה מספר הדיווחים הוא לא רב וממה שידוע, לא נצפתה עלייה במומים.

תרופות מייצבות מצב רוח - ניתנות לנשים עם מחלה ביפולרית ולעתים לנשים עם דיכאון עמיד. בקבוצה זו נכללת התרופה הוותיקה ליתיום ותרופות אנטי אפילפטיות: טגרטול, למיקטל, חומצה ולפרואית, לרגקטיל.

הסיכון לחזרת המחלה בהפסקת טיפול בנשים ביפולריות במיצבי מצב רוח הוא גדול, עד 85 אחוז בנשים שהפסיקו טיפול, לעומת 35 אחוז נשים שהמשיכו טיפול. כלומר, הסיכון טמון לאו דווקא בשימוש בתרופה כמו בסיכון לחזרת המחלה.

ליתיום הראה עלייה פי עשרה במומים קרדילים (epstein’s anomaly). חומצה ולפרואית, לרגקטיל וטגרטול הראו שכיחות גבוהה של neural tube defects. הדיווחים עד עתה עודדו בעיקר את השימוש בלמיקטל כתרופה הפחות מסוכנת בהריון ואפשרות אחרת היא איזון על ידי תרופות אנטי פסיכוטיות. מאמר שהתפרסם בnew England journal of medicine- באפריל 2009 הראה קשר בין שימוש ב-valproic ac בהריון במינון שאינו גורם למומים מולדים בעובר, לבין הפרעות קוגניטיביות שנמדדו בגיל שלוש. לאור זאת, תרופה זו אינה מומלצת לנשים בהריון כקו ראשון.





לסיכום, חשוב לזכור כי הפסקת תרופות או מעבר לתרופות מהדור הראשון במהלך ההריון עלולים לגרום לתופעות גמילה ולתופעות פסיכוטיות המסכנות את האם והעובר.

תופעות קליניות שכיחות בתינוק שנחשף ברחם לתרופות אנטי פסיכוטיות הן בעיקר תופעות אקסטראפירמידליות (לחשיפה לדור הראשון). אין דיווחים על תופעות לאחר שימוש בדור השני.

לגבי תרופות נוגדות חרדה מקבוצת הבנזודיאזפינים, הנטייה היא לחשוב שמדובר בתרופה "קלה". הממצאים מראים על פי שניים יותר בעיות של orofacila claft, כך שבמקרה של חרדות עדיף לתת SSRI או טיפול התנהגותי קוגניטיבי.

אין ספק שנשים החולות במחלות כרוניות זקוקות לטיפול קבוע גם בהריון. חשוב להעלות את נושא הסיכון-תועלת בפני האישה ובן זוגה, וכשדנים במחלות כרוניות, האופציה להפסקת טיפול לא קיימת עקב הסבירות הרבה של חזרת המצב הפסיכוטי והחמרה במצבה של האם ובעקבות כך נזק לעובר.

ד''ר ציפי דולב, פסיכיאטרית, מומחית לבריאות האישה