בבואנו לעסוק בגנטיקה של מבוגרים (מעל גיל 18), צריך להבדיל בין מצבים קליניים הנגרמים כתוצאה מתורשה מנדליאנית לאלה הנגרמים כתוצאה מתורשה מולטי פקטוריאלית, שבה חוברים יחד גורמים גנטיים (לעתים מספר) לגורמים סביבתיים. רוב המחלות השכיחות במבוגרים הן מחלות מולטי פקטורליאליות ולכן קיים קושי לבודד את הגורמים הגנטיים המעורבים בהם (לדוגמה, בסוכרת, השמנה, יתר לחץ דם וכו').
תיאור מקרה
יואל, בן 37, בוגר תואר שני בכלכלה, נשוי מזה כשנה. אשתו לירון בשבוע שביעי להריונה הראשון. ליואל הוצע תפקיד בכיר בבנק שבו עבד, ואחת ההטבות שהוצעה לו הייתה כיסוי של ביטוח מנהלים. כאשר נפגש עם נציג חברת הביטוח, שם לב האחרון כי יואל עושה שימוש מופחת ביד ימין ובהליכתו גורר מעט את רגלו הימנית. כששאל את יואל על כך, אמר לו שמדובר בשיתוק מוחין עקב "לידה קשה".
נציג חברת הביטוח הפנה את יואל לבדיקת רופא גנטיקאי לפני אישור ביטוח המנהלים. יואל הגיע למרפאה ביום הראשון לעבודתו בתפקיד החדש. אז התברר לנו כי פרט לחולשה מסוימת בפלג גוף ימני (המתאימה להסבר של נזק איסכמי בלידה) ליואל גם כתמים עוריים מרובים מסוג קפה בחלב על פני הגוף, נמשים בבית השחי ובמפשעות וגידולים תת עוריים קטנים על פני כל הגוף (נוירופיברומות). אין במשפחתו פרטים נוספים עם תמונה קלינית דומה. במהלך הייעוץ נאלצנו להסביר ליואל כי הוא עונה לקריטריונים הקליניים לתסמונת גנטית הקרויה NF-1 (Neurofibromatosis Type I)1 וכי עליו לבצע מעקבים קבועים אחרי העור עקב חשש להתמרה סרטנית וכן מעקב אחרי העיניים בשאלה של Lisch Nodules וכן עקב סיכון לפתח Optic Neuromas. כמו כן, שוחחנו על הסיכון שלו לפתח גידולים במעטפות עצבים, על הסיכון לקרישיות יתר, אירועים וסקולריים ויתר לחץ דם. הוסבר לו כי תסמונת זו מועברת בצורת תורשה אוטוזומלית דומיננטית עם סיכון הישנות בצאצאים העומד על 50 אחוז.
הובהר ליואל כי לא ניתן לצפות את חומרת הופעת המחלה בדורות הבאים וכי קיימת אפשרות לבדיקה אבחנתית גנטית גם במקרים בודדים במשפחה. מדובר בבדיקה מולקולרית שבה מרצפים (Sequencing) את הגן NF-1 בחיפוש אחרי מוטציות. בדיקה זו מבוצעת בחו"ל במימון עצמי. העובדה שאצל יואל עדיין לא הופיעו ביטויים קליניים חמורים יותר של המחלה כגון גידולים מוחיים, גידולים עיניים והפרעות שלדיות כמו גם הפרעות למידה ופיגור שכלי, אינה מעידה על כך שלא יהיו ביטויים כאלה אצל צאצאיו.
מיהם מטופלי המרפאה הגנטית למבוגרים
המקרה לעיל הוא רק דוגמה אחת למקרים שבהם מבוגרים זקוקים לאבחנה של רופא גנטיקאי המומחה במבוגרים. מיהם המטופלים מעל גיל 18 המגיעים לבדיקות במרפאתנו? ניתן לחלקם לארבע קבוצות, כאשר מטרה אחת מאחדת את כולם: הרצון להגיע לאבחנה כלשהי, קלינית או מולקולרית, של תסמונת גנטית.
1. מבוגרים הסובלים מתמונה קלינית שהופיעה בגיל צעיר אך לא זכתה לאבחנה עקב חוסר עניין של ההורים או חוסר ידע שהיה קיים כשהיו צעירים. היום, משהתבגרו, הם מעוניינים באבחנה, כגון בדוגמה לעיל.
2. מבוגרים הסובלים מתסמונת גנטית שבאה לידי ביטוי בגיל המבוגר, כגון2CMT : (Charcot Marie Tooth) או 3ADPKD (Autosomal Dominant Polycyctic Kidney Disease).
3.מבוגרים הסובלים מתסמונת קלינית המערבת מספר מערכות (ולרוב מצויים בטיפולים של מספר רב של מומחים כגון קרדיולוגים, אורתופדים רופאי עיניים ואחרים) ועולה שאלה של תסמונת גנטית ספציפית, כגון תסמונת מרפן או תסמונת 5,4Loeys Dietz. בחלק מהמקרים קיימת משמעות טיפולית לאבחנה כדי להימנע מפרוצדורות פולשניות או במטרה להמליץ על פרוצדורות אבחנתיות או מניעתיות ספציפיות.
4. מבוגרים הסובלים מדרגות חומרה שונות של פיגור שכלי עם או בלי שינויים ב-MRI מוח ובליווי סימנים דיסמורפיים (תווי פנים שונים) ומעוניינים להביא צאצאים בעצמם, או שבני משפחתם (אחים, אחיות, בני דודים וכו') מעוניינים בבירור גנטי לפני הבאת צאצאים.
אנמנזה, בדיקה גופנית ואינטגרציה של נתונים
השלב הראשון בהגעה למרפאה הגנטית, כמו בכל בדיקת רופא, היא אנמנזה טובה. האנמנזה מתחילה בעץ משפחה כדי להבין האם מדובר במקרה בודד או במספר מקרים במשפחה וכן האם על פי הסיפור המשפחתי ניתן להתרשם מצורת תורשה ספציפית. לדוגמה, אם הורי המטופל בני דודים, תעלה במקום ראשון תורשה אוטוזומלית רצסיבית, ואם במשפחה מספר פרטים זכרים עם תמונה קלינית דומה ולהם אמהות קרובות משפחה, תעלה במקום ראשון תורשה בתאחיזה לכרומוזום ה-X וכן הלאה. האנמנזה המלאה כוללת היסטוריה על ההריון והלידה, שנות הגדילה וההתפתחות הראשונות וכן איסוף נתונים על בדיקות מעבדה והדמיה רלוונטיות לתמונה הקלינית.
הבדיקה הגופנית של רופא גנטיקאי היא שילוב של בדיקה גופנית סטנדרטית עם בדיקה נוירולוגית וכן בדיקה גנטית שעיקרה הסתכלות על מאפיינים חיצוניים של הפנים, העור ופרופורציות הגוף כמו גם הסתכלות מיוחדת על מבנה כפות הידיים והרגליים.
בשלב הבא, לאחר אפיון כל המרכיבים הקליניים אצל המטופל, במידה שאין מדובר בתמונה קלאסית לתסמונת מוכרת וידועה, מבצע הרופא הגנטיקאי אינטגרציה של כל הנתונים. שלב זה לרוב דורש חיפוש ספרות באינטרנט או במנועי חיפוש ספציפיים אחרי תסמונות גנטיות שבהן מאפיינים קליניים דומים כדי לבחון האם התמונה הקלינית המתוארת בספרות יכולה להתאים למטופל שבחדרו. במידה שקיימות בדיקות מולקולריות אפשריות, הרי שניתן להציען למטופל. בחלק מהמקרים יש אפשרות לביצוע הבדיקות במעבדות בישראל, לעיתים אף בתשלום קופת החולים, ובמקרים אחרים הבדיקות נעשות מחוץ למדינה בתשלום פרטי.
המטופל מקבל מכתב מסכם מהרופא הגנטיקאי. אם ידועה האבחנה, יופיע בה הסבר מדוע מדובר באבחנה זו, מהן השלכותיה על המטופל ומשפחתו וכן ציון סיכון ההישנות בדורות הבאים. כאשר לא ניתן בוודאות להגיע לאבחנה, המכתב כולל לרוב צורות תורשה אפשרית וסיכון הישנות בדורות הבאים על סמך המידע שנאסף ולעתים המלצה לביצוע בדיקות נוספות כדי לבדוק האם מעורבות אצלו מערכות נוספות שעליהן לא ידע.
צורות התורשה האפשריות
1. תורשה אוטוזומלית דומיננטית - כאשר המדובר בתורשה זו, אין הבדל בשכיחות ובאופי הביטוי הקליני בין זכרים לנקבות. המחלה יכולה לעבור מאב לבן. סיכון הישנות מהורה חולה לצאצאיו, ללא קשר למינם, עומד על 50 אחוז. דוגמאות: תסמונת מרפן4,5, אכונדרופלזיה. יש כמה תופעות משמעותיות הקשורות לצורת תורשה זו:
חדירות (Penetrance) - מצב של "הכל או כלום". או שהמחלה קיימת או שלא. אם אדם מבטא את המחלה, אזי הוא חולה בה. אך האם כל נשא הוא חולה? כאשר החדירות היא 100 אחוז, הרי שכל מי שיש לו את השינוי הגנטי האופייני (Genotype) יבטא את הקליניקה (Phenotype). חדירות יכולה להיות לא-מלאה ואז חלק מנשאי הגנוטיפ לא יבטאו את הקליניקה. המורכבות גדלה כיוון שיש מחלות שביטוייהן הקליניים הם תלויי גיל ולכן החדירות משתנה עם הגיל. דוגמה לכך היא תסמונת סרטן שד ושחלה תורשתי דרך הגנים 2BRCA1,6.
התבטאות (Expressivity) - לא תמיד המצב הוא של "הכל או כלום". יכולה להיות גם התבטאות חלקית. התבטאות המחלה וחומרתה שונות מאדם לאדם (שבו החדירות קיימת אבל ההתבטאות שונה), ייתכן אפילו בפרטים עם אותה מוטציה, אפילו בני אותה משפחה (Intra Familial variability). לדוגמה, בתיאור המקרה לעיל -1NF1 - תסמונת שבה תאים משורות שונות גדלים ביתר ללא בקרה וגורמים לגידולים שפירים וממאירים. עדיין לא ברור מה גורם לפנוטיפים השונים אצל פרטים שונים.
החמרה מדור לדור (Anticipation) - לרוב, המנגנון התורשתי הוא הגדלה של מספר חזרות. מדובר ברצף של שלושה בסיסים שחוזרים על עצמם ומעל מספר מסוים של חזרות, יש ביטוי קליני של המחלה. ככל שיש יותר חזרות, המחלה קשה יותר ומדור לדור מספר החזרות גדל (לעתים ההחמרה היא רק דרך אחד מההורים, האם או האב) ולפיכך קיימת החמרה קלינית, אם בביטוי עצמו או בגיל הופעה צעיר יותר. למשל, בתסמונת הנטינגטון7 קיימת החמרה בהעברה אבהית.
2. תורשה אוטוזומלית רצסיבית - כאשר מדובר בתורשה זו, אין הבדל בשכיחות ובאופי הביטוי הקליני בין זכרים לנקבות. שני הורים נשאים בריאים מעבירים את המחלה לצאצאיהם ללא קשר למינם בסבירות של 25 אחוז.
3. תורשה בתאחיזה לכרומזום ה-X - העברה מנשים נשאיות בריאות לבניהן בסבירות של 50 אחוז. אין העברה בין אב לבניו. כל הבנות של אב חולה יהיו נשאיות. לרוב הקליניקה באה לידי ביטוי בגברים אך ייתכן ביטוי קליני חלקי גם בנשים הנשאיות. לדוגמה, Duchenne Muscular Dystrophy8,9.
4.תסמונות כרומוזומליות - עקב שינוי מבני בכרומוזומים (טרנסלוקציות חדשות או מורשות), חסר או עודף של כרומוזומים שלמים (כגון תסמונת טרנר או תסמונת דאון) או חלקים מהם המאובחנים בשיטת FISH או aCGH (כגון תסמונת ויליאמס, תסמונת די'-ג'ורג').
5. צורות תורשה נוספות - קיימות צורות תורשה נוספות שהן שכיחות פחות כגון תורשה מיטוכונדריאלית (המועברת מאם ל-0-100 אחוז מילדיה) או תורשה מולטיפקטוריאלית.
אבחון גנטי
רופא גנטיקאי יכול להציע למטופל בשלב ראשון אבחנה קלינית, כשלעצמה מביאה הקלה מסוימת למטופל וסביבתו, אם על ידי הסבר המנגנון שהוביל לתסמונת (נשאות של שני ההורים לגן חבוי-רצסיבי או אירוע חדש De Novo שאירע בעובר) ואם על ידי הפסקת ביצוע אבחונים ובדיקות מיותרות. כמו כן, עם קבלת האינפורמציה בנוגע לתסמונת המתאימה, ייתכן כי יש המלצות ספציפיות למעקב כגון מעקב אחרי הלב (במקרים שבהם הפרעות קצב או שינויים מבניים יכולים להתפתח במהלך השנים וקיים טיפול מניעתי עבורם), מערכת השמיעה, התפתחות סוכרת, יתר לחץ דם, שינויים בעיניים ועוד.
בחלק מהמקרים (בכמות הולכת וגדלה עם התפתחות המדע) קיימת אפשרות לאבחון גנטי. הכוונה היא שידוע המנגנון הביוכימי והגנטי הגורם לאותה אבחנה קלינית וניתן להציע למטופל בדיקה זו במעבדה קלינית בארץ או בעולם.
קיימות כיום שיטות רבות לביצוע האבחנה:
בדיקות ציטוגנטיות - בדיקת קריוטיפ לכרומוזומים בדם היקפי, בדיקת FISH (Flurencence In Situ Hybridization), בדיקת עודפים וחסרים קטנים על פני הגנום בשיטת הצ'יפ הגנטי (Array Comperative Genomic Hybridization).
בדיקות מולקולריות - בדיקת ריצוף (Sequencing) בדנ"א, בדיקת מוטציה ספציפית, בדיקת MLPA לחסר של מקטעים קטנים ועוד.
החיסרון הוא שלא תמיד הבדיקות זמינות, לא תמיד הן אמינות ובחלק מהמקרים העלות הכלכלית (שלרוב לא מכוסה בביטוחים הסטנדרטיים של קופות החולים) יקרה מדי עבור המטופל. כמו כן, לא תמיד הבדיקות הזמינות מוצאות את השינוי הגנטי בכל המטופלים ולעתים, למרות נסיונות חוזרים, אנו נשארים עם אבחנה קלינית בלבד ללא אימות ציטוגנטי או מולקולרי.
במידה שהצלחנו למצוא אבחנה גנטית מולקולרית, ניתן להתקדם לשלב הבא והוא בדיקה לבני משפחה המעוניינים בכך וכן תכנון הדור הבא. מבחינת הצאצאים, ניתן להציע אבחון פרהנטלי בשלבי הריון מוקדמים כחלק מבדיקת סיסי שלייה (שבוע 13-11 להריון) או בדיקת מי שפיר (החל משבוע 18-16 להריון). אם אבחנה זו תמצא כי העובר נגוע בליקוי זה, ניתן יהיה לאפשר לבני הזוג ביצוע של הפסקת הריון. בשנים האחרונה מתאפשרת בדיקת עוברים טרום השרשה בשיטה חדשה הקרויה PGD (Preimplantation Genetic Diagnosis). בשיטה זו מבצע הזוג הליכי פריון סטנדרטיים כחלק מ-IVF ולאחר שלושה ימים, בשלב שבו העובר מונה שמונה תאים, ניתן להוציא תא אחד מהעובר ולאבחן אותו מולקולרית לשינוי שנמצא אצל אחד ההורים. כך ניתן להחזיר לרחם רק עוברים בריאים ולהימנע מצורך בהפסקת הריון.
בחלק מהמקרים, כאשר ישנה אבחנה של תסמונת גנטית - קלינית או מולקולרית - ניתן להציע טיפול תמיכתי או טיפול ספציפי (אנזים חלופי לדוגמה) המתאים בצורה ספציפית לאותה תסמונת.
אונקוגנטיקה, פרמקוגנטיקה וריצוף הגנום
אונקוגנטיקה - תחום העוסק בתסמונות גנטיות שבהן היארעות יתר של סרטן במשפחות עקב שינויים גנטיים מורשים כגון: FAP (Familial Adenomatous Polyposis), HNPCC (Lynch syndrome/Hereditary NonPolyposis Colorectal Cancer)10 ו-1,2 6BRCA.
במשפחות שבהן יש ריבוי חולים בסרטנים השייכים לתסמונת מסוימת או כאשר קיימים פרטים שחלו בגיל צעיר, עולה החשד לבסיס גנטי למחלתם והם נשלחים לייעוץ אונקוגנטי. שם נאספת אינפורמציה אישית ומשפחתית וניתנות המלצות ביחס לבדיקות הגנים החשודים כגורמים לסרטן אצל המטופל. במידה שנמצאת מוטציה המסבירה את מחלתו, ניתן לבדוק בשלב שני בני משפחה א-סימפטומטיים ולהמליץ על מעקבים מתאימים.
פרמקוגנטיקה - תחום העוסק בהבדלים גנטיים בין פרטים שונים בהקשר לתגובה לתרופות, אם בהפעלתן (הפיכת מטבוליט לא פעיל לפעיל) ואם בפירוקן (הפיכת מטבוליט פעיל ללא פעיל) וסילוקן מהגוף (באמצעות מערכת העיכול או הכליות). בעקבות המידע הרב הנצבר בתחום זה אנו מתחילים להבין את ההבדלים בין פרטים שונים באוכלוסיה בנוגע להצלחת הטיפול התרופתי המסוים בסימפטום, כמו גם פרופיל שונה של תופעות לוואי בפרטים שונים. לדוגמה, בדיקה גנטית למוטציות בגן ל-TPMT11 זמינה קלינית ומומלצת לפני תחילת טיפול בתרופות כגון 6MP ואימורן עקב סכנה לתופעות לוואי מסכנות חיים משנית לדיכוי מח העצם. מנגד ידוע כי פולימורפיזם בגן CYP2C19 משפיע על התגובה לטיפול בתרופה נוגדת טסיות clopidogrel (plavix)14-12 אך ההשלכות הטיפוליות של שוני זה על המטופלים עדיין לא ברורות ולפיכך אין המלצה גורפת לביצוע הבדיקה לפני נטילת הטיפול התרופתי.
בספרות הרפואית פורסמו בשנה האחרונה מספר רב של מאמרים15,16 בתחום חדש יחסית זה, שעדיין לא מצוי בשימוש קליני עקב עלותו הגבוהה, הקרוי Deep Seqeuncing. מדובר בריצוף הגנום כולו של המטופל ומתן אינפורמציה רחבת היקף בנוגע לנטיות גנטיות למחלה ונשאות לתכונות נוספות. השימוש בשיטה זו שנוי במחלוקת בשלב זה בעיקר עקב מיעוט מידע רפואי והמלצות ספציפיות למטופל.
ד"ר עידית מאיה, ד"ר חגית בריס, פרופ' מרדכי שוחט, המכון הגנטי על שם רקנאטי, בית החולים בילינסון, המרכז הרפואי רבין, פתח תקוה