חוסר פוריות מוגדר כאי יכולת להשיג הריון במשך שנה למרות קיום יחסי מין תכופים, לא מוגנים. הגדרת התקופה מבוססת על מחקר שכלל 5,574 נשים אנגליות ואמריקאיות אשר קיימו יחסים לא מוגנים במטרה להרות והצליחו להיכנס להריון בין השנים 11956-1946. מבין נשים אלו, 50 אחוז הרו בתוך שלושה חדשים, 72 אחוז בתוך שישה חודשים ו-85 אחוז בתוך 12 חודש.
עבודה רב מרכזית של WHO2, שנערכה בין 1982 ל-1985, מצאה כי אפשר לחלק את הסיבות לחוסר פוריות על פי בן הזוג, כאשר לפקטור זכרי יש השפעה של 20 אחוז ולפקטור הנשי יש השפעה של 38 אחוז. סיבות הקשורות לשני בני הזוג קיימות בשיעור של 27 אחוז ואילו סיבות שלא ניתן לקשרן למי מבני הזוג ב-15 אחוז.
ניתן לחלק את הסיבות לחוסר פוריות בגברים לשלוש קבוצות: 1. מחלות היפוטלמוס היפופיזה (עד שני אחוזים). 2. מחלות אשכים (כשלון ראשוני בספרמטוגנזיס והיפוגונדיזם) (40-30 אחוז). 3. ליקויים מעבר לאשכים - הפרעות בהובלת הזרע (עשרה אחוזים עד 20 אחוז). כ-50-40 אחוז מהסיבות האחרות אינן ניתנות למיון.
בירור הבעיה
כדי להגיע לשורש הבעיה, יש לעבור תהליך של בירור המורכב מחמישה שלבים: אנמנזה, בדיקה גופנית, בדיקות זרע, בדיקה גנטית ובדיקה אנדוקרינית.
אנמנזה - האנמנזה כוללת סדרה ארוכה של בירורים:
בירור ההתפתחות: ירידת האשכים לשק, שיעור, תכיפות גילוח הזקן, מחלות כרוניות.
בדיקת זיהומים: mumps orchitis, מחלות מין, זיהומים בדרכי השתן, זיהום ערמוניתי. ניתוחים באזור המפשעות/ שק האשכים: חיתוך מובילי הזרע, כריתת אשכים, תיקון בקעים. חשיפה לתרופות, סמים, אלכוהול או חשיפה לחומרים כימיים (קוטלי מזיקים, הורמונים). בצד זה יש לערוך אנמנזה מינית: ליבידו, תדירות קיום יחסי מין, פוריות בעבר של שני בני הזוג ויכולת למידה בבית ספר (.(Klinefelter's syndrome
בדיקה גופנית: בדיקה הממוקדת לחסר אנדרוגני - ambiguous genitalia, micropenis, ירידה בתפקוד המיני, בפוריות, איבוד תכונות מין משניות, נפח האשכים, גינקומסטיה.
בדיקות זרע: מדידת נפח הזרמה והחומציות, בדיקה מיקרוסקופית להימצאות חלקיקים ואגלוטינציה, בדיקת ריכוז תאי הזרע, תנועה ומורפולוגיה, ספירת לויקוציטים, חיפוש אחרי תאים לא בשלים.
דגימת הזרע צריכה להגיע למעבדה שעה לאחר האיסוף ולהינתן לאחר יומיים עד שבוע ימים של התנזרות, עדיף במרפאה באוננות. אם הדבר לא מתאפשר, האיסוף צריך להתבצע בקונדום ללא חומרים כימיים.
חייבים לבצע לפחות שתי בדיקות זרע בהפרש של שבועיים זו מזו והבדיקה חייבת להיערך על פי קריטריונים סטנדרטיים, עדיף אלה המתוארים על ידי ה-6-3WHO. ערכי הייחוס המינימליים של WHO הם: נפח הזרמה - 1.5 מל', ריכוז - 15 מיליון במיל', ספירה כללית - 39 מיליון תאים בזרמה, חיות - 58 אחוז, תנועתיות פרוגרסיבית - 32 אחוז, תנועתיות כללית (פרוגרסיבית ולא פרוגרסיבית) - 40 אחוז.
מדדים לחיזוי פריון
במקרים רבים בדיקת הזרע הסטנדרטית אינה מאפשרת להבדיל בין גברים פוריים לעקרים. שתי עבודות חשובות ניסו לשפוך אור על האפשרות לחזות מיהם הגברים הפוריים בהסתמך על בדיקות הזרע. Bonde JP וחב' מצאו בעבודה פרוספקטיבית ב-430 זוגות כי גברים עם ריכוז תאים מעל 40 מיליון השיגו הריונות ב-65 אחוז, לעומת 51 אחוז הריונות בגברים עם ריכוז נמוך מזה7. בעבודה של 8Guzick, DS וחב' משנת 2001 הושוו 765 זוגות עקרים ל-696 זוגות פוריים במטרה להגדיר את המדדים המצביעים על פוריות. בעבודה זאת נצפתה חפיפה נרחבת בין שתי הקבוצות במדדי הריכוז, התנועתיות והמורפולוגיה.
בקבוצה העקרה המדדים היו פחות מ-13.5 מיליון בריכוז, פחות מ-32 אחוז תנועה ופחות מתשעה אחוזים מורפולוגיה תקינה. בקבוצה הפורייה נצפו ערכים של יותר מ-48 מיליון תאים למל', יותר מ-63 אחוז תנועתיות ויותר מ-12 אחוז מורפולוגיה נורמלית. ערכי ביניים בין המדדים האלה לא אפשרו לחזות מי יהיה פורה. התברר כי המדד של מורפולוגיה תקינה היה החזק ביותר בהבדלה בין פוריות לעקרות. יש לציין כי אף מדד כשלעצמו לא היה מספיק להבדיל בין שתי הקבוצות אך כל אחד מהם סייע להבדלה.
מבחני פוריות ביתיים לגבר
בדיקות זרע מיוחדות - קיימות בדיקות שאינן בשגרה ואפשר להיעזר בהן לאבחון סיבת העקרות בנסיבות מסוימות.
Sperm antibodies - נמצאים בארבעה עד שמונה אחוזים בגברים לא פוריים. ממצא של אגלוטינציה בבדיקות הזרע יכול לרמז על התופעה שצריך להוכיחה בטסטים11 המגלים נוגדנים על שטח הפנים של תאי הזרע. הנוגדנים נחשבים למשמעותיים כאשר 50 אחוז מהתאים מכוסים בהם ואינם מצליחים לחדור את ריר צוואר הרחם בבדיקה, מה שמראה יכולת הפריה לקויה.
ביוכימיה של הזרמה - לרוב מקבלים את המידע הזה בבדיקות הזרע השגרתיות. המבחן המבוקש ביותר הוא פרוקטוז בזרע, המשמש כסמן להערכת תפקודן התקין של שלפוחיות הזרע. רמות נמוכות של פרוקטוז יכולות להיות קשורות בחסר מוביל הזרע ושלפוחיות הזרע, או בחסימת ה-ejaculatory ducts. לשם השוואה, בחסימת האפידידימיס, הפרוקטוז בזרמה תקין.
אבחון חסימת ה-Ejaculatory ducts נעשה בסונר טרנס רקטאלי, המראה שלפוחיות זרע מורחבות.
תרבית זרע - הבדיקה מתבצעת כאשר בבדיקות הזרע נצפו תאי דלקת. ניתן לשפר את רמת האבחון אם מבצעים את התרבית לאחר עיסוי ערמוניתי.
קיימים מספר מבחנים מסחריים להערכת איכות הזרע: מבחן Fertell - מעריך את סך כל התאים הנעים, בטכניקת ה-swim-up, ולאחריו, ריאקציה עם נוגדנים מונוקלונלים נגד נוגדן של פני תא הזרע9. מבחן Sperm Check - בודק את ריכוז תאי הזרע לאחר ניתוח וזקטומיה (חיתוך מובילי הזרע)10.
חשוב לציין כי מבחנים אלה אינם מומלצים מאחר שאינם מעריכים את מידת התנועתיות והמורפולוגיה ואינם מומלצים להערכת גבר שאינו פורה.
טיפולים
טיפולים וניתוחים רבים דווחו בעבר כמוצלחים לשיפור הפוריות אך לא עמדו במבחן הזמן והוכחו בהמשך כלא יעילים. ההסבר לכך טמון בשני גורמים: הראשון, שימוש במדד שיפור באיכות הזרע ולא במדד ההריונות המושגים; והשני, לא נכללו קבוצות ביקורת בעבודות השונות מאחר שגם גברים עם מדדי זרע לקויים יכולים לעתים להשיג הריון, ללא כל קשר לטיפולים.
קיים מגוון של הפרעות בפוריות שאין להם פתרון טיפולי, לדוגמה: לא ניתן לגרום לייצור זרע כאשר הטובולוי ניזוקו, כמו במקרים של Klinefelter syndrome, Y-chromosome microdeletions, Sertoli cell only syndrome.
Idiopathic infertility with azoospermia. יוצאים מכלל זה הם מקרים של azoospermia, ללא תאי זרע בשפיכה, אולם ניתן למצוא תאים בביופסיות האשכים וכאשר נמצאים mature spermatozoa או spermatids, ניתן לבצע הפריה.
היו מקרים של הפריה מוצלחת בתסמונת קליינפלטר ו-12Sertoli cell only syndrome. אולם, קיימות השלכות גנטיות חשובות לפעולות אלו13. גם כאשר עקרות הגבר אינה ניתנת לתיקון, טיפול בהיפוגונדיזם מונע את תופעת הלוואי של מצב זה.
טיפולים ייחודיים
Hypogonadotropic hypogonadism עקב yperprolactinemia - ברוב המקרים ניתן לטפל ולתקן בעקרות על ידי הורדת רמת הפרולקטין. אם הגורם הוא תרופתי, יש להפסיק ליטול התרופה, אם הדבר אפשרי. כאשר ייצור היתר של פרולקטין נובע מ-adenoma lactotroph, צריך לטפל בה ב-cabergoline או ב-bromocriptine.
מאחר שמחזור ייצור תאי הזרע נמשך שלושה חדשים, השיפור באיכות הזרע יתבטא שלושה עד שישה חדשים לאחר שרמות הפרולקטין והטסטוסטרון חזרו לנורמה. במקרים מסוימים, כאשר מדובר ב-macroadenoma, מופיע נזק בלתי הפיך לתאי ה-gonadotroph ואז הורדת רמות הפרולקטין והקטנת האדנומה לא תספיק להעלות את רמות הטסטוסטרון ולשפר את ספירת הזרע. כמו כן אם רמות הטסטוסטרון אינן עולות לנורמה בתוך שישה חודשים, צריך להתחיל טיפול בגונדוטרופין .Hpogondotropic hypogonadism
גברים אשר ההפרעה אצלם נובעת ממחלות היפוטלמיות או היפופיזריות יכולים ליהנות מטיפול ב-.GnRH אופן הטיפול: מתן hCG 1,500-2,000 IU, שלוש פעמים בשבוע, מלעורי או תוך שרירי, לפחות במשך שישה חודשים. המינון מותאם לחולה על פי סימני ההיפוגונדיזם, רמות הטסטוסטרון בסרום ומדדי הזרע.
טיפולים נוספים
יש סוגי טיפולים שנראים הגיוניים אולם יעילותם איננה מוכחת באופן חד משמעי. בגברים לא פוריים ניתן להבחין לעתים רחוקות בסימני זיהום באיברי המין או פרוסטטיטיס, אך לעתים הם מאובחנים כסובלים מזיהום בדרכי המין והשתן רק על סמך נוכחות לויקוציטים בזרמה11. גברים אלה מאובחנים במקרים רבים כסובלים מפרוסטטיטיס כרוני, למרות שלרוב לא מצליחים לבודד מחולל ספציפי.
גם השאלה אם זיהום של כלמידיה משפיע על איכות בזרע היא שנויה במחלוקת14. במקרים אלה, לא ברור אם ללויקוציטים בשתן יש משמעות פתוגנית. משמעות כזו אפשרית כי הלויקוציטים יכולים לפגוע ביכולת התפקודית של תאי הזרע על ידי שחרור reactive oxygen species. מומלץ לבצע תרבית זרע כאשר נמצאו יותר ממיליון לויקוציטים בזרמה, אולם בהרבה מקרים התועלת של בדיקות אלו קטנה ולא אבחנתית למרות העדר סימפטומים ותרביות שליליות.
בלאוקוספרמיה, נהוג לטפל על ידי אנטיביוטיקה לפחות עשרה ימים בתכשירים כמו quinolon, resprim ו-.erythromycin מחזור אנטיביוטי שני ניתן אם לא נצפתה היעלמות הלויקוציטים אך קשה להוכיח קשר ביו נוכחות זיהום בדרכי המין לחוסר פוריות15. יוצאים מכלל זה הם גברים עם עבר של גונוראה, Tb ומחלות מין המובילים לחסימה באפידידימיס ובמובילי הזרע.
חיסון עצמי כנגד הזרע (Autoimmune) - האבחון נעשה כדי לזהות נוגדנים על פני תאי הזרע או בנוזל הזרמה במבחני חיסוניות. במקרים אלה, ניתן טיפול ב-glucocotricoids (40-80 מ"ג ליממה) לתקופה של עד שישה חודשים. קיימות הוכחות לעלייה משמעותית באחוזי ההריונות לעומת קבוצת ביקורת16. יש לציין כי תופעות הלוואי משמעותיות עם קושי להתמיד בטיפול ולכן, מטופלים רבים מעדיפים לנסות ICSI כטיפול במקרים אלה.
שפיכה אחורית - נצפית לאחר ניתוחים באגן, פגיעה בעצבוב הסימפטטי, סוכרת וטיפול תרופתי. בתופעה זו ניתן לטפל על ידי הזרעה תוך רחמית (IUI) לאחר הבססה של השתן ושטיפות רבות של הזרע.
Varicocele - למרות שניתן לראות בדיקות זרע תקינות בנוכחות וריקוצל, אצל רוב הגברים הלא פוריים עם וריקוצל מוצאים איכות זרע ירודה, כולל ריכוז נמוך ומורפולוגיה פגומה. בעבודה גדולה פרוספקטיבית של WHO על 9,000 גברים בזוגות לא פוריים, נמצא וריקוצל בגברים עם איכות זרע ירודה - 25.4 אחוז, יותר מאשר באלה עם בדיקת זרע תקינה - 11.7 אחוז17. הקשר הסיבתי בין וריקוצל לחוסר פוריות משוייך לעליית החום באשכים, לסילוק מאוחר של חומרים רעילים ומטבוליטים, היפוקסיה וסטזיס18,19.
במשך שנים הייתה מחלוקת אם קשירת הוורידים הספרמטים מעלה את אחוז ההריונות בבנות הזוג. ארגון הבריאות העולמי ניהל עבודת מחקר רב מרכזית פרוספקטיבית להשוואה בין ניתוח מיידי לעומת ניתוח מאוחר לאחר שנה. העבודה כללה 248 זוגות מ-12 מדינות20. בשנה הראשונה לאחר הניתוח, 34.8 אחוז השיגו הריון בקבוצה שנותחה מיד, לעומת 16.7 אחוז בקבוצה שנותחה מאוחר. בנוסף, גם ריכוז תאי הזרע בזרמה היה גבוה יותר משמעותית בקבוצה שנותחה מיד. ממצאים אלה מצביעים כי ניתוח מיידי יעיל פי 2.5 מניתוח מאוחר.
הביקורת על העבודה טענה כי היה אובדן ממעקב של גברים בעיקר מהקבוצה של ניתוח מאוחר וכן שמספר זוגות עברו רנדומיזציה לפני שהוכנסו לעבודה. בעבודות אחרות21,22 וכן בשתי עבודות מטה-אנליזה23,24 לא נמצא יתרון בתיקון הוריקוצל. העבודה של WHO לא נכללה בסקירות המוזכרות (כולל לא במטה-אנליזה) משום שתוצאותיהן לא פורסמו כמאמר אלא כאבסטרקט או כסיכום.
ההמלצה היא לא לנתח באופן רוטיני כל גבר לא פורה, אם כי ניתוח יכול להיות מוצדק בוריקוצל גדולים. התגובה לניתוח יכולה להיות טובה יותר בזוגות צעירים יותר, עם תקופת חוסר פוריות קצרה יותר. התוצאות פחות טובות במקרים של אשכים מנוונים, רמות fsh גבוהות, אוליגוספרמיה קשה ואזוספרמיה. יש לציין שבמרכזים מסוימים הוכנסו לשימוש ניתוח לפרוסקופי ואמבוליזציה25. פרוצדורות אלו חייבות להתבצע רק במרכזים עם מנתחים ורדיולוגים מיומנים לפעולות האלו.
Azoospermia חסימתית - מופיעה כתוצאה מתהליכים שונים. הממצאים האופיניים הם: אשכים בנפח תקין, fsh תקין, אזאוספרמיה או אוליגוספרמיה קשה ומבנה תקין של האשך בהיסטולוגיה.
במקרים אלה גם טיפול ניתוחי וגם הפריה יכולים לסייע. כך לדוגמה, חסימה של מוביל הזרע או האפידידימיס תטופל ניתוחית על ידי השקת האפידידימיס ומוביל הזרע. תוצאות הניתוח אינן אחידות, איכות הזרע שמתקבלת תלויה במיקום החסימה, במיומנות המנתחים ובמשך תקופת החסימה26. התוצאות הטובות ביותר מתקבלות לאחר vasectomy ופחות במקרים אחרים. לאחר וזקטומיה יש יותר מ-85 אחוז חזרה של שפיכת הזרע ויותר מ-50 אחוז הריונות27.
חסימת ה-ejaculatory ducts מתאפיינת על ידי ירידה בנפח הזרמה ובאזוספרמיה או באוליגוספרמיה קשה. ניתן לזהות את הפתולוגיה בסונר רקטאלי (TRUS) בדמות שלפוחיות זרע גדושות29. הפרעה זו ניתנת לטיפול על ידי חיתוך טראנס אורטרלי של אזור ה-ejaculatory ducts עם שיפור באיכות הזרע ועלייה באחוז ההריונות28,29, ניתן גם לשאוב זרע מיקרוסקופית מהאפידידימיס, או בביופסיה מהאשכים לצורך הפריה32-31. שיעור ההריונות משאיבת זרע והפריה ב-ICSI הוא 40 אחוז ושיעור ההפריות הוא 50 אחוז. העוברים הליך זה חייבים להיות מודעים לאפשרות של מוטציה גנטית עם ציסטיק פיברוזיס, שיכולה לעבור לצאצאים ולכן עליהם לעבור בירור וייעוץ גנטי3.
טיפולים פוטנציאלים בעתיד
תאים גרמינלים של עכבר עוברים חידוש עצמי ויכולים להתחיל ספרמטוגנזיס נורמלית כאשר הם מועברים לעכברים אחרים עם איכות זרע ירודה ויכולים להביא הריונות ספונטניים תקינים35,34. תצפיות אלו מרמזות כי השתלת תאים גרמינלים או תרבית תאי גזע של אשך יכולות להוות טיפול בגבר לא פורה וכן טיפול במחלות גנטיות ולתקן שורות תאים גרמינלים. טיפול מסוג זה יעלה בעיות אתיות, סוציאליות ומוסריות כאשר יהיה אקטואלי.
ד"ר יוסף שמואלי, מומחה לכירורגיה אורולוגית, המרפאה לפריון הגבר ותפקוד מיני, בית החולים בילינסון, המרכז הרפואי רבין, פתח תקוה