הטיפול בדלקת עור אטופית

דלקת עור אטופית (דע"א) היא מחלת עור דלקתית כרונית והתקפית הבאה לביטוי ביובש העור, גרד ודלקת. שכיחות דע"א עולה בהדרגה בשנים האחרונות ומגיעה עד לשיעור של 30 אחוז בגיל הילדות, בעיקר במדינות המפותחות1. לאחרונה יש עלייה משמעותית בהיקף המחקר העוסק בהיבטים שונים של דע"א, אך למרות זאת אין הסכמה בין הרופאים המטפלים לגבי הקריטריונים לקביעת האבחנה וגם הידע לגבי המנגנון הפתולוגי להתפתחות המחלה עדיין לוקה בחסר. עדויות המצטברות בשנים האחרונות תומכות בהבנה שדע"א אינה מחלה אימונולוגית אלא מחלה ראשונית של העור הבאה לביטוי בהפרעה בתפקוד החיץ של העור, על רקע גנטי.

היחס לדע"א מצד הקהילה הרפואית והציבור הרחב הוא כאל בעיה רפואית שולית אשר תחלוף מאליה. הגרד המטריד והבלתי נשלט, העור הפגוע, הכאבים, ההפרעות לשינה והסטיגמה החברתית גורמים לכך שלמחלה זו השפעה ניכרת על איכות החיים ועל תפקודם ומצבם הנפשי של החולה ומשפחתו. עלות הטיפול הרפואי השנתי בחולה בודד מגיעה בממוצע ל-2,000 דולר לשנה, ובארצות הברית בלבד, עלות הטיפול הרפואי בחולי דע"א עולה על מיליארד דולר לשנה2.

בשנת 1472 Paolo Bagellardo, רופא איטלקי, חיבר ספר העוסק ברפואת ילדים, Libellus de Aegretudinibus Infantium. בפרק העוסק במחלות עור, תיאר לראשונה באופן מדעי את המחלה שלימים תזכה לשם דלקת עור אטופית (דע"א) והמליץ על שימון העור ועל מניעת גרד כאמצעי טיפול. עברו מאז 640 שנה והעקרונות הטיפוליים נותרו בעינם.

מטרת הטיפול בדע"א היא שליטה והקלה בביטויי המחלה ולא ריפוי המחלה. בעבר, באופן מסורתי, התמקד הטיפול בדע"א בהקלה סימפטומטית ולטווח קצר של הגרד והתלקחות חריפה. לאחרונה, מטרת הטיפול היא מניעה מוקדמת של ביטויי המחלה וטיפול לטווח ממושך כדי להפחית את שכיחות אירועי ההתלקחות וחומרתם ולהאריך את תקופות ההפוגה. הטיפול הבסיסי כולל שיפור תפקוד החיץ (Skin barrier) של העור על ידי שמירה על לחות העור ומניעת נזקי הגירוד, הפחתת הגרד והדלקת בעור, טיפול בזיהום המקומי ומניעת חשיפה לגורמים המחמירים דלקת עור אטופית. במרבית המקרים, ניתן להשתלט על ביטויי המחלה בעזרת הטיפול הבסיסי.

טיפול

קיימות שש קטגוריות לטיפול בחולה דע"א, החל מהטיפול הבסיסי שעיקרו רחיצה וכלה בחבישות רטובות לתינוקות:
 
רחצה ותכשירי לחות - במשך השנים היו הדעות חלוקות לגבי התועלת שברחצת חולה דע"א, בשל העובדה שסבון וחומרי ניקוי מסירים את השומן הטבעי של העור ובכך מגבירים את היובש בעור ומחמירים את ביטויי המחלה3. כיום, מקובל לעודד רחצה מדי יום של החולה בדע"א, תוך השריה במים פושרים למשך עשר דקות, שימוש בתחליפי סבון והוספת שמן למי הרחצה, וזאת כדי להסיר שברי תאים וקשקש המהווים קרקע להתרבות חיידקים.
בתום הרחצה ובעת שהעור עדיין לח, יש להשתמש בתכשירי לחות.

השימוש במשחות יעיל יותר משימוש בקרם, אך ההיענות לשימוש בו נמוכה יותר. יש להביא בחשבון את מרכיב ההיענות לטיפול ולהעדיף שימוש בתכשיר לחות נעים ונוח ליישום. המעטה השומני על פני העור מפחית את אובדן הנוזלים מהעור וכתוצאה מכך מפחית את היובש, הגרד והסדקים בעור. בנוסף, שמירת לחות העור מפחיתה משמעותית את השימוש בתכשירים סטרואידים פוטנטים4. יש לחזור ולהשתמש בתכשירי לחות במשך היממה, בהתאם למצבו של החולה.
שיפור תפקוד החיץ - בשנים האחרונות מושם דגש מחקרי רב על ההפרעה בתפקוד החיץ של העור (Skin barrier) כגורם מרכזי בפתוגנזה של דע"א5. לאחרונה אישר ה-FDA את השימוש במספר תכשירים מקומיים חדשים לטיפול בדע"א, המשפרים את תפקוד החיץ של העור.

Atopiclair - קרם הידרוליפידי המופק ממרכיבים צמחיים, אשר בנוסף לתיקון תפקוד החיץ, מפחית את תחושת הגרד ומפחית צריכת סטרואידים מקומיים. כמו כן, לתכשיר זה מרכיבים בעלי פעילות נוגדת דלקת ואנטיאוקסידנטית6.
EpiCream - מכיל מרכיבים שומניים החסרים בשכבת הקרן בחולי דע"א ובעיקר Ceramide7.

Mimyx - תכשיר הידרוג'ל המכיל palmitoylethanolamide, בעל הרכב הדומה להרכב שכבת הקרן בעור8.

מניעת גרד-גירוד - הביטוי המטריד ביותר של דע"א הוא תחושת הגרד, הגורמת לגירוד וליצירת מעגל ה"גרד-גירוד" (Itch-Scratch). מעבר להפרעה הברורה לילד החולה, מראה הילד המתגרד מפריע להורים ואף למשפחה כולה.
לשם הפחתת הגרד, יש להימנע מחשיפה לגורמים מעוררי גרד כמו בגדי צמר ובגדים סינתטיים.

ההמלצה לשימוש בבגדי כותנה מוכרת היטב, אך בד הכותנה מכיל לעתים סיבים גסים המעוררים אף הם תחושת גרד. כמו כן, סיבי הכותנה עלולים לשמש מצע לחיידקים ולפטריות, ובמעבר מסביבה לחה (בעקבות הזעה) לסביבה יבשה, סיבי הכותנה מתכווצים ומתארכים לסירוגין, תנועה המעוררת גרד9.

בשנים האחרונות התפרסמו מספר עבודות העוסקות בשימוש במוצרי טקסטיל מיוחדים בטיפול בדלקת עור אטופית, כמו למשל בדי משי (MICROAIR DermaSilk)10 המכילים סיבי משי אשר חסרים את מרכיב ה-Sericin שהוא מרכיב אלרגני, וכן נארגים בצורה מיוחדת המאפשרת אוורור רב במיוחד9.

השימוש בתכשירים אנטיהיסטמינים להקלת גרד הוא מוכר היטב, אך למרות היותו טיפול רב שנים שנחשב לאבן יסוד בטיפול בדע"א, לא קיימות בספרות הרפואית הוכחות ליעילות הטיפול ודרושות עוד עבודות קליניות שיוכיחו יעילותם של תכשירים אנטיהיסטמינים ובמיוחד מהדור השני להקלת הגרד של דע"א12,11.

טיפול בזיהום - חולי דע"א הם נשאים של חיידקי Staphylococcus aureus בשכיחות גבוהה, חלקם בעלי יכולת ליצירת Superantigen, המביא להפעלת מערכת החיסון ולהתלקחות המחלה13. הפרשה וגלדים על גבי הנגע האקזמטוטי הם העדות לזיהום משני חיידקי. במקרה זה יש להוסיף לטיפול תכשיר אנטיביוטי סיסטמי לכיסוי חיידק ה-Staphylococcus, בדרך כלל צפלוספורין מדור I. במקרה של זיהום משני ממוקד באזור בודד, ניתן לעתים להסתפק בטיפול אנטיביוטי מקומי.

הפחתת הנשאות של חיידקים על פני עורו של החולה האטופי היא בעיה סבוכה. השימוש בתכשירים אנטיספטים כגון cetrimide, chlorhexidine, polynoxylin, povidone iodine, potassium permanganate, הוא מוגבל ביעילותו. בשנים האחרונות פותחו בדים בעלי פעילות נוגדת חיידקים. בדים אלה משלבים את הרכות של בד משי (שהוזכרה למעלה) עם פעילות אנטיבקטריאלית של כסף המצפה את סיבי הבד, מפחית את כמות החיידקים על גבי העור14 ומשפר מצבו של החולה האטופי15. בדומה לכך נבדקים גם שורה של חומרי ציפוי אחרים בעלי תכונות אנטיבקטריאליות כגון quaternary ammonium compounds, נחושת, וכן שורה של חומרים חדשים כגון: triclosan chitosan ו-16zeolite.
 
שימוש כרוני ברחצה באמבט אקונומיקה (חצי כוס אקונומיקה ביתית, שישה אחוזים נתרן היפו-כלורי, באמבט מים) למשך חמש עד עשר דקות, פעמיים בשבוע, יחד עם משחת מופירוצין לרירית האף, פעמיים ביום למשך חמישה ימים רצופים מדי חודש, מפחיתים את החומרה הקלינית של דע"א17.
מניעת דלקת - השימוש בתכשירים סטרואידים מקומיים להקלת התהליך הדלקתי בעור חולי דע"א הוא יעיל ומוכר היטב זה שנים ובמקביל מעורר בלבול ומחלוקת. כביטוי לכך התפתחה "Steroid Phobia" ונפגעה היענות החולה ומשפחתו לטיפול המומלץ18.

בעשור האחרון נוספו לארסנל התכשירים המקומיים נוגדי הדלקת נגזרות מאקרולקטאם, TIM (Topical Immunomodulators), Tacrolimus
Protopic)) ו-Pimecrolimus (Elidel). תכשירים אלה מעכבים ייצור מתווכי דלקת על ידי עיכוב ה-19Calcineurin. תכשירים אלה דומים בפעולתם לסטרואידים מקומיים בעלי עוצמה בינונית, אך יתרונם הגדול הוא בהיותם ייחודיים בפעולתם על תאי הדלקת, ללא השפעה על שאר תאי העור20. תרופות אלו מומלצות כקו טיפול שני במקרים שבהם טיפול בתכשירים סטרואידים נכשל, צריכת הסטרואידים גבוהה, או במקרים שבהם לא ניתן לטפל בסטרואידים.

בראשית 2005 פרסם מינהל התרופות האמריקאי הערת אזהרה לגבי תכשירים אלה לאור החשש לקשר אפשרי להתפתחות ממאירות עורית (לימפומה של העור וגידולי עור שאינם מלנומה). חשש זה התבסס על מנגנון הפעולה הידוע של תרופות אלו, עבודות על בעלי חיים ותיאורי מקרים. נתונים שפורסמו מאז אשר כללו עבודות קליניות וסקירת הדיווחים על תחלואה במטופלים בהשוואה לקבוצות ביקורת, לא סיפקו כל עדות באשר לקשר אפשרי בין השימוש ב-TIM להתפתחות ממאירות כלשהי21,22.

חבישות לחות - בתינוק המחותל הסובל מדע"א נצפה כי עור העכוזים לח ובריא יותר משאר אזורי העור. עובדה זו הביאה לפיתוח שיטה טיפולית של חסימת העור בחבישות לחות (Wet wrap dressings) על גבי תכשיר סטרואידי מקומי23. הטיפול הוא קשה לביצוע, במיוחד בארצנו החמה, כרוך בעלייה בשכיחות זיהומי עור24 ומכאן שנעשה בו שימוש בעיקר במקרים הקשים של דע"א23.

רפואה משלימה

למרות העלייה הניכרת במגוון האפשרויות הטיפוליות בדע"א, לא קיים טיפול מרפא למחלה, וכביטוי לכך ובחיפוש אחרי מרפא נצפית בשנים האחרונות עלייה ניכרת בפניית חולי דע"א לטיפולים רפואיים משלימים25. למרות העלייה בפופולריות של טיפולים אלה בדע"א, הנתונים הקליניים המבוקרים על טיפולי רפואה משלימה בדע"א הם דלים ביותר או לא קיימים כלל26.

טיפולים מונעים

בסקירה נרחבת של כלל 283 העבודות המבוקרות של הטיפולים בדע"א27, הטיפולים המונעים מהווים בסך הכל שבעה אחוזים מכלל העבודות.

פרוביוטיקה - בעבר היוו מיני חיידקי ה-Lactobacillus מרכיב מרכזי בפלורת המעי. לאור העלייה בשכיחות דע"א בעשורים האחרונים והאפשרות שיש לשינוי בפלורת המעי מקום בפתוגנזה של דע"א, נבדקה יעילות מתן פרוביוטיקה כטיפול מונע לנשים בעלות רקע אטופי.

נמצא ששכיחות הופעת דע"א ביילודי הנשים המטופלות הייתה קטנה בחצי בהשוואה ליילודי הנשים הלא מטופלות28. לעומת זאת, מתן פרוביוטיקה בחודשים הראשונים לחיים ליילודים בסיכון גבוה להתפתחות דלקת עור אטופית לא הביא לתוצאה דומה29. בשלב זה, לאור העדויות הסותרות לגבי יעילות טיפול פרוביוטי במניעת דע"א, אין מקום למתן המלצה לגבי טיפול זה30.

הנקה - השפעת הנקה על מניעת התפתחות דע"א בתינוקות בסיכון היא שנויה במחלוקת. בסקירות מקיפות31 עם מטה-אנליזה של עבודות מבוקרות ופרוספקטיביות32, נמצא שהנקה במשך שלושה-ארבעה חודשים לתינוקות עם סיפור משפחתי של דע"א מפחיתה את שכיחות התפתחות דע"א בשנות החיים הראשונות. ממצא זה נשלל בסקירות מאוחרות יותר33 וגם לא מתואר באוכלוסיה הכללית שאינה בסיכון. מאידך, סקירה ארוכת טווח הראתה שהנקה לא מהווה הגנה בפני אטופיה בגיל המבוגר ואולי אף מעלה שכיחותה34.

טיפולים מתקדמים

מרבית חולי דע"א יגיבו היטב לטיפול המפורט לעיל, אולם במקרים שבהם נצפית חוסר תגובה או תגובה חלקית לטיפול, יש לשקול אמצעי טיפול נוספים. גם אם אמצעי טיפול מתקדמים אינם חלק מ"סל הטיפולים" של הרופא הראשוני, יש חשיבות בהכרת האפשרויות הטיפוליות הקיימות.

פוטותרפיה - ההשפעה המיטיבה של קרינה על-סגולית בטיפול בדע"א מוכרת זה שנים. בתחילה היה הטיפול מבוסס על קרינת Broad band - UVB וקרינת PUVA. בשנים האחרונות רבו הדיווחים על שימוש ב-UVA1 ו-Narrow band - UVB. סוג הטיפול המועדף משתנה בהתאם לחומרת המחלה ולאזור המעורב. סקירה שיטתית של כלל הפרסומים בנושא מציגה את הטיפול ב-UVA1 במינון בינוני (50 ג'אול/סמ"ר) כטיפול הבחירה בהתלקחות דע"א, לעומת UVB-NB שהוא הטיפול המועדף לדע"א כרונית35.

מנגנון הפעולה של פוטותרפיה בדע"א אינו ברור די צרכו. פוטותרפיה מפחיתה את מספר הלימפוציטים, המקרופאגים והתאים הדנדריטים בעור36 ומדכאת את הפרשת מתווכי דלקת (בדומה לפסוריאזיס). כמו כן, היא מביאה להפחתת כמות החיידקים בעור37, ייתכן שעל ידי עלייה ברמת פפטידים אנטימיקרוביאלים בעור38 וכן מפחיתה ייצור הסופראנטיגן על ידי חיידקים אלה39. בבואנו לדון באפשרות הטיפול הפוטותרפי בחולי דע"א, עלינו לזכור גם את האפשרות של השפעה קרצינוגנית של טיפולים אלה. כיום, טיפול זה אינו בסל התרופות לטיפול בדע"א בישראל.

טיפולים סיסטמים - בחולי דע"א קשה שבהם טיפול מקומי או פוטותרפי נכשל, יש מקום לשקול טיפולים סיסטמים מדכאי מערכת החיסון. אף לא אחד מהטיפולים הסיסטמים מאושר לשימוש על ידי ה-FDA בחולי דע"א, והשימוש בהם הוא "off-label"  ומחייב קבלת אישור רפואי לפני מתן התרופה ומתן הסכמה מודעת של החולה או הוריו40.

בסקירה שיטתית של כל הפרסומים הקליניים המבוקרים אשר פורסמה לאחרונה41 נסקרו 27 עבודות הכוללות 979 חולים. 11 מהעבודות מדגימות יעילות של Cyclosporin הנחשבת לתרופת הבחירה במקרי דע"א קשה שלא הגיבה לטיפול. קיימות גם עדויות מבוקרות לגבי השימוש ב-Interferon alpha וב-Azathioprin. אין הוכחות מעבודות מבוקרות לגבי יעילות סטרואידים סיסטמים, IVIG ו-Infliximab. Mycophenolate mofetile ו-Metotrexate, נמצאו יעילים רק בעבודות קטנות ולא מבוקרות.

ד"ר דני בן אמתי, מנהל יחידת עור ילדים, מרכז שניידר לרפואת ילדים, פתח תקוה