אוסטיאופורוזיס הנה מחלה שכיחה הפוגעת במליוני אנשים בעולם ובעשרות אלפים בישראל. ביטויה הקליני הם שברים המתרחשים לאחר חבלה מינימלית או ללא חבלה כלל. המיקום האופייני לשברים אלה: האמה הרחיקנית (Colles' fracture), חוליות ע"ש (בין T4-L5), הומרוס קרבני והירך הקרבנית. ייתכנו שברים גם באתרי שלד נוספים.
בקרב אנשים לבנים (caucasian) בני 50, כ-50% מהנשים וכ-20% מהגברים יחוו שבר אוסטיאופורטי בהמשך חייהם1. מספר החולים עם שברים עולה עם העלייה בתוחלת החיים. למרות שהשברים הנם ביטוי קליני חמור שמוביל לעלייה בתחלואה, לאובדן תפקוד ולעלייה בתמותה, לא מושקע מאמץ מספק בטיפול בחולים לאחר ארוע השבר. בתודעה הציבורית ולעתים אף בתודעת המטפלים, אוסטיאופורוזיס היא מחלה המתאפיינת על ידי צפיפות עצם נמוכה. הבדיקה זמינה היום לכל דורש ואלפי מטופלים מודאגים מציפים את המרפאות, מצוידים בתוצאת בדיקה זו, בדרישה לקבלת טיפול תרופתי גם כאשר הסיכון להופעת שברים נמוך ואינו מצדיק מתן תרופות. מאידך, מעטים מודעים לצורך בטיפול אחרי ארוע שבר. הם אינם קושרים בין ארוע שבר למחלת שלד סיסטמית (אוסטיאופורוזיס), בעיקר כאשר מדובר בגילאים מבוגרים יותר, באנשים הסובלים ממספר מחלות או באנשים עם ירידה בתפקוד קוגניטיבי. הם מסתפקים בטיפול האורטופדי לריפוי השבר, ללא טיפול המשך באוסטיאופורוזיס, למניעת שברים נוספים.
בשנים האחרונות חל מהפך בהתייחסות להערכת הסיכון לשברים, מעבר מהערכה כוללנית למשך שארית חייו של הנבדק/ת על פי צפיפות עצם, להערכה אבסולוטית אישית2,3, לחישוב הסיכון בעשור הקרוב תוך שימוש באלגוריתם אינטרנטי זמין לכל בשם FRAX, המתבסס על גורמי סיכון קליניים עם או ללא התייחסות לצפיפות עצם (בצוואר הירך). רמת הסיכון שונה ממדינה למדינה. כעת נעשים הצעדים הנדרשים לקביעת FRAX לישראל.
שימוש בכלי זה תוך הכרה בגורמי סיכון קליניים כגון גיל, מחלות נלוות, הרגלי חיים (עישון, שתיית אלכוהול), שימוש בגלוקוקורטיקואידים ושברים קודמים מאפשר איתור מוקדם ומדויק יותר של הסיכון להופעת שברים, מה גם שמרבית השברים מתרחשים באוכלוסיה אוסטיאופנית, לא בגלל שאוכלוסיה זו נמצאת בסיכון גבוה להופעת שברים, אלא בגלל שמספר הפרטים המשתייכים לקבוצה האוסטיאופנית גדול יותר4.
בנוסף לפגיעה בבריאות ובאיכות החיים שמתרחשת בעקבות ארוע שבר אוסטיאופורוטי, מהווים השברים נטל כלכלי כבד על מערכות הבריאות בעולם המערבי. עלות השברים לכלכלת ארה"ב הנה 17.9 מיליארד דולר לשנה, באנגליה 1.7 מיליארד לי"שט לשנה ובאירופה 39 מיליארד יורו לשנה5. שברי צוואר הירך מהווים את הנתח הגדול ביותר בעלות זו.
אפידמיולוגיה של שברים אוסטיאופורוטים
שברים אוסטיאופורוטים הם תופעה שכיחה. לפי נתוני ה-Surgeon General בארה"ב כ-10 מיליון מתושבי ארה"ב סובלים מאוסטיאופורוזיס וכ-1.5 מליון לשנה סובלים משברים אוסטיאופורוטים. נתונים דומים נצפו גם באירופה6. האירעות שברים בחיי אדם מתאפיינת על ידי שתי תקופות שיא. הראשונה בצעירים, יותר בגברים, עם פגיעה בעצמות הארוכות. בד"כ מדובר בשברים חבלתיים. מקובל היה לחשוב ששברים אלה אינם מגבירים סיכון לשברים בעתיד, אם כי כיום מתעורר חשד ששברים בגיל צעיר עלולים להיות גורם סיכון לשברים עתידיים7. לאחר גיל 35 היארעות השברים בנשים עולה באופן תלול ומגיעה בהדרגה לכפולת ההיארעות בגברים. תקופת שיא נוספת מתרחשת באוכלוסיה מבוגרת עם עלייה בהיארעות שברים עם הגיל.
שברי ירך
היארעות שברי ירך עולה באופן אקספוננציאלי עם העלייה בגיל. לאחר גיל 50 היארעות השברים בנשים כפולה מזו של הגברים. כ-80% מהשברים בעולם מתרחשים בנשים, בעיקר בעקבות תוחלת חיים ארוכה יותר. מרבית השברים מתרחשים בנפילה בבית, מגובה עמידה, בעיקר על הצד ולא לפנים. בהערכת היארעות שברים בבריטניה תוך שימוש ב-GPRD General Practice Research) Database) שכלל 6% מתושבי בריטניה נצפה שהסיכון להופעת שבר ירך באדם בן 50 במשך שארית חייו הוא 11.4% בנשים ו-3.1% בגברים. הסיכון לשבר בעשור הקרוב באנשים בני 50 הנו 2.9% בנשים ו-0.3% בגברים ולאחר גיל 80 הוא עולה ל-8.7% בנשים ו-2.9% בגברים6. רמת הסיכון שונה ממדינה למדינה עד פי 7 בארצות שונות באירופה8. בישראל מתבצעת כעת הערכת סיכון שברים אלה במסגרת בניית ה-FRAX.
שברים בחוליות
המודעות לשברים בחוליות גברה לאחרונה, בעיקר כתוצאה מביצוע מחקרים תצפיתיים שכללו צילומי חוליות ע"ש. כ-50% מהתמטים בחוליות אסימפטומטיים, רק כשליש מכלל השברים מאובחנים ורק כ-2% מגיעים לאשפוז עקב ביטוי קליני חמור כגון חסר נוירולוגי. במחקרים אפידמיולוגיים בהם נסרקה אוכלוסיה תוך שימוש בצילומי רנגן נצפה שהיארעות השברים בחוליות גבוהה פי 3 מהיארעות שברי ירך9.
על פי מחקר אירופאי EVOS European Vertebral) Osteoporosis Study) כ-12% מהנשים והגברים בגילאי 50-79 סובלים משברים אלה10. ממצאי מחקר זה הפריחו את הסברה ששברי חוליות שכיחים יותר בנשים מאשר בגברים. מספרם זהה בגילאי 50 עד 60 בשני המינים (ייתכן שבגלל היארעות שברים חבלתיים בגברים) ועולה בנשים רק בגילאים מבוגרים יותר: 29.3 ל-1,000 בנשים ו-13.6 ל-1,000 בגברים בגילאי 75-79.
שברים באמה הרחיקנית
לשברים אלה היארעות שונה משברים אחרים. הם מתרחשים בעיקר בנשים. היארעותם עולה בגילאי 45 עד 60 ולאחר מכן מתייצבת9. ייתכן שהדבר נובע מירידה בתגובה רפלקטורית של הושטת היד לפנים לבלימת נפילה ושכיחות מוגברת של נפילות לצד ולאחור עם העלייה בגיל. כ-50% משברים אלה מתרחשים בנשים לאחר גיל 65. לפי ממצאי GPRD הבריטי הסיכון להופעת שבר זה בהמשך החיים באישה בת 50 הנו 16.6% ויורד ל-10.4% בגיל 70. הסיכון בגברים נמוך: 2.9% בגיל 50 ו-1.4% בגיל 70 6.
שבר כגורם מנבא לשברים נוספים
לפי מחקרים אפידמיולוגיים אנשים שחוו שבר אוסטיאופורוטי נמצאים בסיכון מוגבר להופעת שברים נוספים בעיקר בתקופה הסמוכה לארוע השבר. אנשים בעלי תמטים בחוליות נמצאים בסיכון גבוה פי 7 עד פי 10 לסבול מתמטים נוספים11, סיכון בהיקף דומה לשבר בירך הנגדית נמצא באנשים שחוו שבר בירך הקרבנית. באנשים שסבלו משבר באמה הרחיקנית גדל הסיכון לשבר בירך פי 1.4 בנשים ו-2.7 בגברים12. לפי ממצאי EVOS הסיכון לשבר בירך באנשים עם תמטים בחוליות גדל פי 5.2 עד פי 10.7 ועולה עם העלייה במספר התמטים בחוליות14,13. 19.2% מהחולים שסבלו מתמט בחוליה יסבלו מתמט נוסף תוך שנה15; 70% מהחולים יסבלו משברים נוספים תוך 10 שנים. במחקר מהולנד בוצע מעקב אחרי 4,140 נשים עם שברים אוסטאופורוטיים16, 23% סבלו משבר נוסף בתוך שנה ו-54% בתוך 5 שנים. הסיכון היחסי לשבר נוסף היה 5.3 בשנה הראשונה לאחר השבר; 2.8 לאחר 2-5 שנים ו-1.4 לאחר 6-10 שנים כלומר הוא פחת לאורך השנים במידה ולא התרחשו שברים נוספים.
ממצאים אלה מצביעים על חשיבות מתן טיפול למניעת שברים לאחר ארוע ראשון של שבר.
תחלואה ותמותה לאחר שברים אוסטיאופורוטים
שברים אוסטיאופורוטים כרוכים בעלייה ניכרת בתחלואה ובתמותה. במינסוטה הישרדות החולים 5 שנים לאחר השבר היתה כ-80% מהמצופה לגיל ולמין16. התמותה בגברים לאחר שבר צוואר הירך גבוהה מזו של הנשים ועולה עם הגיל. היא עולה בעיקר באנשים שמצבם התפקודי היה ירוד לפני ארוע השבר ובאנשים עם מחלות נוספות. לגבי חולים אלה ארוע השבר הוא בבחינת "הקש ששובר את גב הגמל" ומוביל להתדרדרות תפקודית, מצב סיעודי או מוות. כ-8% מהגברים ו-3% מהנשים נפטרים בתקופת האשפוז לאחר השבר. בבריטניה הישרדות 12 חודשים לאחר ארוע שבר צוואר הירך בגברים הנה 63.3% לעומת 90% באוכלוסיה תואמת גיל ובנשים 74.9% לעומת 691.1%. סיכון התמותה גבוה במיוחד בסמוך לארוע השבר ופוחת בהדרגה, אם כי לפי ממצאי מחקר Dubbo Epidemiology Study שנערך בנשים וגברים מעל גיל 60 המתגוררים בקהילה, הסיכון לשברים עלה ב-5 השנים לאחר ארוע השבר כתוצאה משברים נוספים17. ירידה בתוחלת החיים נצפתה לאחר כל סוגי השברים, פרט לשברים קלים בגפיים, שם התמותה עלתה רק באנשים בני 75 ומעלה17. 25% בלבד ממקרי המוות היו קשורים ישירות לסיבוכי השבר, כגון זיהומים ומאורעות טרומבואמבוליים18. במחקר Dubbo מנבאי התמותה העיקריים היו מין זכר, גיל, חולשת שריר ה-Quadriceps ושבר נוסף. עישון, צפיפות עצם ירודה וחוסר יציבות היו גורמי סיכון מנבאים בנשים, ורמה ירודה של פעילות גופנית נבאה סיכון בגברים17.
טיפול לאחר שבר
לאור האמור מעלה, ארוע שבר אמור להוות נקודת מפנה בטיפול בחולה האוסטיאופורוטי. הטיפול כולל, קודם כל, טיפול אורטופדי רלוונטי לסוג השבר, טיפול בכאב, בעיקר בחולים המתייצגים עם תמטים סימפטומטיים בחוליות, שיקום תפקוד שריר וחזרה ליכולת תנועה מהר ככל האפשר. יש להמנע ככל האפשר מריתוק ממושך למיטה, היות שבמצב זה גובר איבוד העצם וקטנה יכולת הריפוי של השבר. כידוע, העצם מגיבה לעומס מיכני, שנוצר תוך כדי פעילות על ידי הגברת פעילות אוסטיאובלטית (תאים בוני עצם) שמסייעת לריפוי השבר. במקביל, החולים צריכים לעבור בירור לשלילת סיבות משניות לאוסטיאופורוזיס, כגון היפרפאראתירואידיזם ראשוני, מיאלומה נפוצה, פעילות יתר של בלוטת התריס ועוד. כמו כן חשוב לבדוק מצב ספיקה של ויטמין D. חסר ויטמין D, נפוץ מאוד בקרב חולים אוסטיאופורוטים בישראל ובמיוחד בקרב חולים לאחר שבר צוואר הירך19. חולים אלה מתקשים, לעתים קרובות, להתמיד בנטילת תוסף יומי של ויטמין D ובכך נגרמת דחיה במתן טיפול בתרופות נוגדות פרוק עצם ומפחיתות סיכון שברים20. בחולים אלה ניתן לתת ויטמין D במנה שבועות או חודשית ובכך לשפר את ההתמדה בטיפול ולהגיע מהר יותר לתיקון חסר ויטמין 21D.
לאחר שלילת סיבות משניות לפגיעה באיכות העצם, שיחייבו טיפול יעודי ותיקון חסר ויטמין D, כדאי להתחיל טיפול למניעת שברים נוספים. לאור הידע הרב שנצבר בנושא היינו מצפים למהלך טיפולי שגרתי ומיידי, אך בפועל המצב שונה. במעקב אחר חולים שאושפזו או טופלו בחדר מיון בגלל שברים אוסטיאופורוטים בבית החולים סורוקה בבאר שבע, בין השנים 1998 ל-1999, 70% מהחולים שטופלו בחדר מיון ו-62% מהחולים שטופלו באשפוז, לא קבלו כל טיפול תרופתי 6 חודשים לאחר ארוע השבר22. היעדר טיפול תרופתי הולם בחולים לאחר שברי ירך בחיפה בין השנים 2000-2002 הוביל להשנות שברים אלה ולעלויות מיותרות למערכת הבריאות23.
ניתן היה לקוות לשינוי ביעילות מתן הטיפול בישראל לאחר למעלה מעשור בעיקר בעקבות הרחבת אפשרויות טיפול במסגרת סל הבריאות, אך בפועל רק כ-20% מהנשים וכ-1% מהגברים שאושפזו במרכז הרפואי רמב"ם בין השנים 2008 ל-2009 בגלל שברים אוסטיאופורוטים קבלו טיפול נוגד פירוק עצם לאחר ארוע השבר. הפעלת תוכנית למניעת שבר נוסף שכללה פניה לחולים לאחר ארוע השבר בעת האשפוז בבית החולים וזימונם למרפאה לטיפול באוסטאופורוזיס במסגרת בית החולים הובילה לעלייה הדרגתית במספר המטופלים, עד לכ-40% מכלל המטופלים שאושפזו עקב שברים אוסטיאופורוטים.
כיום קיים מגוון רחב של תרופות המפחיתות את הסיכון להופעת שברים, אשר מאפשר התאמה אישית של הטיפול התרופתי גם לאוכלוסיה שמתקשה להתמיד בנטילה שבועית או חודשית קבועה של תרופות פומיות (Risedronate או Alendronate) בין אם בגלל ריבוי תרופות עקב תחלואה רב מערכתית או בגלל בעיות קוגניטיביות. כמו כן ריבוי האפשרויות הטיפוליות מאפשר לבחור את הטיפול המתאים ביותר בהתחשב במחלות רקע ומגבלות ברמת הפרט. (Zoledronate (Aclasta, אינה כרוכה בתופעות לוואי בדרכי העיכול (המופיעות בכ-7% מנוטלי ביספוספונטים פומיים שכיחות הבעיה עולה עם הגיל) וניתנת בהזלפה תוך ורידית אחת לשנה. התרופה מפחיתה סיכון שברים בכל אתרי השלד ויחודה בכך שהיא מפחיתה תמותה לאחר שברי הירך הקרבנית ב-2428%. היא כלולה בסל הבריאות כטיפול קו ראשון לאחר שברי הירך הקרבנית. יתרונה הנוסף הוא שהשפעתה מפחיתת השברים הסימפטומטיים נצפתה במשך 3 שנים לאחר מנה טיפולית אחת של התרופה ב-post hoc 25analysis. לחלק מהחולים שחוו שברי ירך תפקוד כליות ירוד (eGFR <35). במצב זה לא ניתן לתת טיפול בביספוספונטים פומיים או פראנטרליים. Denosumab (Prolia), המפחיתה סיכון שברים בכל אתרי השלד, ניתנת בהזרקה תת עורית אחת ל-6 חודשים, אינה מתפנה דרך הכליות ומתאימה לטיפול גם במצבים אלה26.
חלק מהחולים סובלים משברים אוסטיאופורוטים תוך טיפול בתרופות נוגדות פירוק עצם (ביספוספונטים או (Denosumab שנלקחו במשך שנה או יותר לפני ארוע השבר. מעבר בין תכשירים נוגדי פירוק עצם, תוך צבירת שנים רבות של טיפול זה, עלול להגביר סיכון שברים בלתי טיפוסיים של הירך27. במקרים אלה מומלץ לעבור לטיפול בתכשיר אנבולי Teriparatide, Recombinant PTH 1-34, (Forteo), הכלול בסל הבריאות למצב זה. התכשיר ניתן בהזרקה יומית תת עורית למשך שנתיים. יש לשלול הוראת נגד לטיפול זה, כגון ממאירות פעילה, היפרקלצמיה והיפרפאראתירואידיזם, לפני מתן הטיפול.
שברים בלתי טיפוסיים הם תופעה נדירה (היארעות 50 עד 100 ל-100,000), הקשורה בטיפול ממושך בתרופות נוגדות פירוק עצם. שברים אלה מתרחשים בירך באזור סובטרוכנטרי ומתאפיינים על ידי התייצגות קלינית ומראה רנטגני אופייני. טיפול בשבר זה מחייב הפסקה מיידית של טיפול נוגד פירוק עצם. טיפול אנבולי ב-Teriparatide, Recombinant PTH 1-34, (Forteo) הנה אפשרות טיפולית יחידה במצב זה אם כי יעילותה הודגמה רק בתיאורי מקרים בודדים27.
לסיכום: שברים אוסטיאופורטיים הם תופעה שכיחה באוכלוסיה מבוגרת. למרות זמינות של טיפולים תרופתיים יעילים למניעת שברים, מרבית החולים שחוו שבר אוסטיאופורוטי אינם מטופלים ועומדים בסיכון להופעת שברים נוספים. תוכניות יעודיות למניעת שברים, הקולטות חולים מיד לאחר ארוע השבר, יכולות לשפר היענות לטיפול ולמנוע שברים נוספים.
פרופ' צופיה איש-שלום, הפקולטה לרפואה, הטכניון, חיפה
רשימת מקורות
1. Burge R, Dawson-Hughes B, Solomon DH, Wong JB, King A, Tosteson A. Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States, 2005-25. J Bone Miner Res 2007; 22 (3): 465-75.
2. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Dawson A, De Laet C, Jonsson B. Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to BMD and diagnostic thresholds. Osteoporos Int. 2001 Dec;12(12):989-95
3. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Strom O, Borgstrom F, Oden A; National Osteoporosis Guideline Group. Case finding for the management of osteoporosis with FRAX--assessment and intervention thresholds for the UK. Osteoporos Int. 2008 Oct;19(10):1395-408
4. Langsetmo L, Goltzman D, Kovacs CS, Adachi JD, Hanley DA, Kreiger N, Josse R, Papaioannou A, Olszynski WP, Jamal SA; CaMos Research Group. Repeat low-trauma fractures occur frequently among men and women who have osteopenic BMD. J Bone Miner Res. 2009 Sep;24(9):1515-22.
5. Ström O, Borgström F, Kanis JA, Compston J, Cooper C, McCloskey EV, Jönsson B. Osteoporosis: burden, health care provision and opportunities in the EU: a report prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA). Arch Osteoporos. 2011 Dec;6(1-2):59-155.
6. van Staa TP(1), Dennison EM, Leufkens HG, Cooper C. Epidemiology of fractures in England and Wales.Bone. 2001 Dec;29(6):517-22.
7. Goulding A, Jones IE, Taylor RW, Manning PJ, Williams SM. More broken bones: a 4-year double cohort study of young girls with and without distal forearm fractures. J Bone Miner Res. 2000 Oct;15(10):2011-8.
8. Johnell O , Gullberg B , Allander E , Kanis JA . 1992 . The apparent incidence of hip fracture in Europe: A study of national register sources. MEDOS Study Group Osteoporosis Int 2 : 298 – 302 .
9. Melton LJ , Cooper C . 2001 . Magnitude and impact of osteoporosis and fractures . In: Marcus R , Feldman D , Kelsey J (eds). Osteoporosis, 2nd Ed., Vol 1 . San Diego : Academic Press. pp. 557 – 567 .
10. O ’ Neill TW , Felsenberg D , Varlow J , Cooper C , Kanis JA , Silman AJ . 1996 . The prevalence of vertebral deformity in European men and women: The European Vertebral Osteoporosis Study . J Bone Miner Res 11 : 1010 – 1018
11. Ross PD , Davis JW , Epstein RS , Wasnich RD . 1991 . Pre-existing fractures and bone mass predict vertebral fracture incidence in women . Ann Intern Med 114 : 919 – 923 .
12. Cuddihy MT , Gabriel SE , Crowson CS , O ’ Fallon WM , Melton LJ . 1999 . Forearm fractures as predictors of subsequent osteoporotic fractures . Osteoporosis Int 9 : 469 – 475 .
13. Ismail AA , Cockerill W , Cooper C , Finn JD , Abendroth K , Parisi G , et al. 2001 . Prevalent vertebral deformity predicts incident hip though not distal forearm fracture:Results from the European Prospective Osteoporosis Study . Osteoporosis Int 12 : 85 – 90 .
14. Lunt M , O ’ Neill T , Armbrecht G , Reeve J , Felsenberg D , Cooper C , et al. 2002 . Characteristics of prevalent vertebral deformity and the risk of incident vertebral fracture . Rheumatology 41 [ Suppl 1 ]: 101 – 102 . [Abstract]
15. Lindsay R , Silverman SL , Cooper C , Hanley DA , Barton I , Broy SB , et al. 2001 . Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture . JAMA 285 : 320 – 323 .
16. van Geel TA , van Helden S , Geusens PP , Winkens B , Dinant GJ . 2009 . Clinical subsequent fractures cluster in time after first fractures . Ann Rheum Dis 68 ( 1 ): 99 – 102
17. Bliuc D , Nguyen ND , Milch VE , Nguyen TV , Eisman HA , Center JR . 2009 . Mortality risk associated with low-trauma osteoporotic fracture and subsequent fracture in men and women . JAMA 310 ( 5 ): 513 – 521 .
18. Sernbo I , Johnell O . 1993 . Consequences of a hip fracture: A prospective study over 1 year . Ostoeporosis Int 3 : 148 – 153 .
19. Segal E, Zinnman H, Raz B, Tamir A, Ish-Shalom S. Segal E, Zinnman H, Raz B, Tamir A, Ish-Shalom S. Adherence to vitamin D supplementation in elderly patients after hip fracture. J Am Geriatr Soc. 2004 Mar;52(3):474-5.
20. Segal E, Zinman C, Raz B, Ish-Shalom S. Low patient compliance-a major negative factor in achieving vitamin D adequacy in elderly hip fracture patients supplemented with 800IU of vitamin D3 daily. Arch Gerontol Geriatr. 2009 Nov-Dec;49(3):364-7.
21. Ish-Shalom S, Segal E, Salganik T, Raz B, Bromberg IL, Vieth R. Comparison of daily, weekly, and monthly vitamin D3 in ethanol dosing protocols for two months in elderly hip fracture patients. J Clin Endocrinol Metab. 2008 Sep;93(9):3430-5
22. Castel H1, Bonneh DY, Sherf M, Liel Y. Awareness of osteoporosis and compliance with management guidelines in patients with newly diagnosed low-impact fractures. Osteoporos Int. 2001;12(7):559-64.
23. Segal E, Zinnman C, Raz B, Tamir A, Gurevich B, Siebzehner MI, Ish-Shalom S. Second hip fracture in elderly hip fracture patients: cost and effectiveness of fracture prevention treatment. Age Ageing. 2005 Sep;34(5):507-10.
24. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, Pieper CF, Mautalen C, Hyldstrup L, Recknor C, Nordsletten L, Moore KA, Lavecchia C, Zhang J, Mesenbrink P, Hodgson PK, Abrams K, Orloff JJ, Horowitz Z, Eriksen EF, Boonen S; for the HORIZON Recurrent Fracture Trial. Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fracture and Mortality after Hip Fracture. N Engl J Med. 2007;357 (18):1799-809
25. Reid IR, Black DM, Eastell R, Bucci-Rechtweg C, Su G, Hue TF, Mesenbrink P, Lyles KW, Boonen S; HORIZON Pivotal Fracture Trial and HORIZON Recurrent Fracture Trial Steering Committees. Reduction in the risk of clinical fractures after a single dose of zoledronic Acid 5 milligrams. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):557-63.
26. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, Delmas P, Zoog HB, Austin M, Wang A, Kutilek S, Adami S, Zanchetta J, Libanati C, Siddhanti S, Christiansen C; FREEDOM Trial.Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis.N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65
27. Shane E, Burr D, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, Cheung AM, Cosman F, Curtis JR, Dell R, Dempster DW, Ebeling PR, Einhorn TA, Genant HK, Geusens P, Klaushofer K, Lane JM, McKiernan F, McKinney R, Ng A, Nieves J, O'Keefe R, Papapoulos S, Howe TS, van der Meulen MC, Weinstein RS, Whyte MP.Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the american society for bone and mineral research.J Bone Miner Res. 2014 Jan;29(1):1-23