תלסמיה או אנמיה ים תיכונית

תלסמיה הינה מחלת דם תורשתית, אשר מתפתחת כתוצאה מפגם במרכיב החלבוני של ההמוגלובין. עד כה, נאלצו החולים הסובלים מתלסמיה והמוסידרוזיס לקבל טיפול בהזלפה תת-עורית בעזרת משאבה, במשך כמחצית משעות היממה. כבר משנות השמונים קיים תכשיר הניתן דרך הפה לטיפול בהמוסידרוזיס וב-2005 אושר תכשיר נוסף. 

מחלת התלסמיה שייכת לקבוצת האנמיות ההמוליטיות התורשתיות, הקשורות לפגם במבנה הגלובין (המוגלובינופטיות), שהוא המרכיב החלבוני של ההמוגלובין. את ההמוגלובינופטיות ניתן לחלק לפגמים הקשורים למבנה הגלובין, לדוגמה אנמיה חרמשית, ולמחלות הקשורות לכמות הייצור של חלבון זה, אלו הן התלסמיות. מבנה הגלובין מורכב משני זוגות של שרשראות, כאשר בבוגר בריא רוב הגלובין מורכב מהמוגלובין מסוג A, הגלובין הבוגר שהרכבו הוא שתי שרשראות מסוג α ושתי שרשראות מסוג β, לכן ההרכב הוא α2β2. חלק קטן מההמוגלובין הינו ההמוגלובין העוברי (F Hgb) שהרכבו הוא α2γ2. חלק נוסף המהווה פחות מ-%3.5 הוא ההמוגלובין ה-A2 שהרכבו הוא α2δ2. לכן, על פי סוג השרשראות החסרות, ניתן השם למחלת התלסמיה, α תלסמיה או β תלסמיה. התורשה מועברת בצורה אוטוזומלית רצסיבית. 

מחלת התלסמיה נחשבת לפגם הגנטי הנפוץ ביותר בעולם - מעל 100 מיליון נשאים וכ-120,000 לידות של חולים חדשים הנוספים מדי שנה. אזורים אנדמים למלריה הם האזורים בהם שכיחות ההמוגלובינופטיות גבוהה במיוחד, עקב עמידות הנשאים לזיהום על ידי טפיל זה. האזור המכונה חגורת התלסמיה הוא האזור המשתרע מספרד בקצה המערבי של אגן הים התיכון ועד לדרום מזרח אסיה. באגן הים התיכון נפוצה בעיקר ה-β תלסמיה ובדרום מזרח אסיה ההמוגלובינופטיות השכיחות הן α תלסמיה ו-Hgb E תלסמיה. בישראל, תלסמיה נפוצה באוכלוסיות שונות מבחינת המוצא האתני, כאשר באוכלוסייה היהודית כ-20% מיוצאי כורדיסטן נושאים גן זה ובאוכלוסייה הערבית השכיחות נעה בין 5% ל-10% באזורים שונים. בישראל ידועים כ-600 חולים הלוקים בהמוגלובינופטיות שונות, רובם חולי β תלסמיה. גם הגן ל-α תלסמיה נפוץ בישראל. גן זה קיים הן באוכלוסייה המזרח תיכונית, יהודית וערבית, ואף ביהודים ממוצא אשכנזי. 

 

 

לגבי ה-α תלסמיה, בכל כרומוזום, בזוג הכרומוזומים מספר 16, קיימים שני גנים המקדדים את יצור שרשראות ה-α גלובין. מצב של חסר או מוטציה באחד או בשני גנים, גורם למצב קליני של נשאות. חסר או מוטציה בשלושה גנים גורם למחלה המוליטית קלה עד בינונית המכונה Hgb H disease. מצב של חסר או מוטציה בארבעת הגנים גורם למצב המכונה Hydrops fetalis - מצב שאינו מאפשר חיים. מצב זה איננו נפוץ באגן הים התיכון וכן נפוץ בדרום מזרח אסיה.

 

 

במקרה של β תלסמיה החסר של שרשראות ה-β גלובין יכול להיות חלקי ולכן מדובר ב-β+ תלסמיה או חסר מלא ואז מדובר ב-β0 תלסמיה. הגן המקדד את יצור החלבון של ה-β גלובין נמצא בכרומוזום 11, בסמוך לגנים המקדדים את יצור שרשראות ה-γ גלובין וה-δ גלובין. ב-β תלסמיה ניתן להגדיר שלושה מצבים קליניים: נשאים אשר נושאים מוטציה באחד מתוך שני הגנים המכונים Thalassemia Minor, חולי Thalassemia Major או הומוזיגוטיים שהם החולים הקשים וחולים בדרגת חומרה משתנה שהם חולי Thalassemia Intermedia, לרוב הומוזיגוטיים למוטציות אופייניות.

הפתופיזיולוגיה של β תלסמיה קשורה בעיקר לעודף היחסי של שרשראות α גלובין אשר לא מייצרות את ההמוגלובין הבוגר עקב מחסור בשרשראות ה-β גלובין. עקב זאת נוצר עודף יחסי של המוגלובין עוברי (Hgb F) ושארית שרשראות ה-α גלובין עוברות דנטורציה ושקיעה בתוך הכדוריות האדומות. השקיעה של שרשראות ה-α גלובין העודפות גורמת לשינויי צורה של הכדוריות האדומות עם הצורות האופייניות של תאי מטרה. לכדוריות אדומות אלו אורך חיים קצר משמעותית לעומת ה-120 יום של כדורית אדומה רגילה. כתוצאה מכך, יש הגברת התהליך ההמוליטי, הגדלת הטחול ואנמיה. מצד שני, ההרס המוגבר של הכדוריות האדומות, הלא תקינות, גורם לאריטרופויזיס בלתי יעיל בתוך לשד העצמות, דבר הגורם גם לאנמיה. להמוגלובין העוברי תכונה של יכולת קשירת חמצן מוגברת אבל קושי במסירת חמצן ברקמות. עקב כך נוצרת היפוקסיה ברקמה. כל התהליכים הללו גורמים להגברת ייצור האריטרופויטין ולפעילות יתר של האריטרופויזיס גם בלשד העצמות וגם במקומות אשר בדרך כלל אינם משתתפים בתהליך זה, אריטרופויזיס אקסטרמדולרית. האריטרופויזיס אקסטרמדולרית גורם לעיוותים כגון: לסתות בולטות, מצח בולט, עצמות שבירות ועוד. התהליך של אריטרופויזיס מוגבר מעלה את ספיגת הברזל מהמעיים, תהליך אשר בסופו של דבר יגרום להמוסידרוזיס. תהליך זה מווסת על ידי חלבון ההפסידין, אשר מאפשר ספיגה מוגברת של ברזל למרות מצב עודף הברזל הקיים בחולי תלסמיה.

חולי β תלסמיה מפתחים אנמיה משמעותית בסביבות גיל חצי שנה והחל מגיל זה זקוקים לקבלת עירויי דם. מטרת מתן עירויי הדם היא לא רק לאפשר רמת המוגלובין סבירה כדי לגדול ולהתפתח. מתן עירויי דם בתדירות קבועה, לרוב כל 2 עד 4 שבועות, מונעת את העיוותים בשלד, מפחיתה את הגדלת הטחול ומדכאת את האריטרופויזיס הבלתי יעיל. המטרה היא לשמור את החולים ברמת המוגלובין בסיסית בין 9 ל-10 גר'/ד"ל כאשר בגילאים הצעירים רצוי לשמור על רמת המוגלובין גבוהה יותר ולאחר גיל ההתבגרות ניתן להוריד את הסף הבסיסי של ההמוגלובין.

כל מנת דם מכילה בין 200 ל-250 מג' ברזל. כתוצאה ממתן עירויי דם והמטופויזיס מוגברת, נוצר מצב של עודף ברזל אשר גוף האדם איננו מסוגל להפריש. עודף הברזל שוקע במערכת הרטיקולואנדוטליאלית ובכל רקמות הגוף, כולל בעור. דבר זה גורם לצבע דמוי נחושת האופייני לחולים אלה. הברזל שוקע גם בכבד, בלב ובכל המערכת האנדוקרינית. כתוצאה מכך, כבר בעשור השני לחייהם, חולי β תלסמיה מפתחים קרדיומיופתיה והפרעות קצב, תת פעילות של בלוטת הפראטירויד, של בלוטת התריס, איחור בגדילה ובהתבגרות. שקיעת ברזל בלבלב גורמת לסוכרת תלויית אינסולין. האיחור בהתבגרות בולט יותר בבנים מאשר בבנות וקשור למצב עודף הברזל הקיים עוד לפני גיל ההתבגרות. קצב הגדילה השנתי של חולי תלסמיה נמוך משמעותית לעומת נערים/ות בריאים/ות. 

המדד המקובל להערכת חומרת ההמוסידרוזיס הינו בדיקת רמת פריטין. הפריטין הוא חלבון המשקף את מאגרי הברזל. יחד עם זאת רמת פריטין מושפעת מגורמים שונים, כגון מחלות חריפות וכרוניות ולכן אין להסתמך על בדיקה בודדת, אלא על מגמות השינויים בפרקי זמן ארוכים יחסית. הנזק של עודף ברזל קשור בעיקר בברזל אשר אינו קשור לטרנספרין (NTBI), ברזל חופשי זה הוא השוקע ברקמות השונות וגורם לנזקים שתוארו. קיימות אפשרויות נוספות להערכת מידת ההמוסידרוזיס. הדרך המקובלת היום, אם כי מדובר בפעולה פולשנית, היא בדיקת כמות הברזל ברקמת כבד שהתקבלה מביופסית מחט. המגבלה של בדיקה זו, בנוסף להיותה פעולה פולשנית, היא שפיזור שקיעת הברזל ברקמת הכבד איננו הומוגני ולכן הבדיקה יכולה לדגום אזורים עם כמויות משתנות של ברזל בין אזור לאזור. שיטה נוספת, אשר הוכנסה לשימוש בשנים האחרונות, היא הדמייה בעזרת MRI בשיטה המכונה T2 - שיטה, המסוגלת להעריך את כמות הברזל בכבד ושיטת ה-T2* - אשר נועדה להעריך את כמות הברזל בשריר הלב. עם הכנסת שתי שיטות אלו, הוכח שאין התאמה מלאה בין עומס הברזל בלב ועומס הברזל בכבד, וזו מגבלה נוספת של בדיקת כמות ברזל ברקמת כבד מביופסיה. שיטת ה-T2MRI מסוגלת גם להעריך את שקיעת הברזל בלבלב ובבלוטת יתרת המוח. בדיקת ה-NTBI יכולה להעריך את כמות הברזל החופשי, אבל זו איננה בדיקה שגרתית.

חולי תלסמיה בוגרים סובלים מאוסטאופורוזיס עקב התהליך של אריטרופויזיס מוגבר וחלקם בשילוב עם היפופרטירוידיזם.

 

 

את הנזקים של עודף ברזל בחולי תלסמיה ניתן למנוע על ידי טיפול בקושרי ברזל. הטיפול המקובל מזה יותר מארבעה עשורים הוא ע"י מתן דספריוקסמין (Desferal - Novartis), תכשיר אשר ניתן בהזלפה תת-עורית בעזרת משאבה, שישה ימים בשבוע, במשך כעשר שעות ביממה. לתכשיר זה זמן מחצית חיים קצר של כמחצית השעה ולכן יש להזליפו בין 8 ל-10 שעות ביממה, ונוסף לכך לא ניתן לתת אותו פומית. ההזלפה במשך 8 עד 10 שעות משאירה כמחצית היממה ללא טיפול, ובזמן זה הברזל החופשי בפלסמה עולה ושוקע ברקמות. טיפול זה של מתן הדספריוקסמין, בהזלפה מתמשכת, גורם להיענות נמוכה של החולים לטיפול. יחד עם זאת, חשוב לציין שטיפול סדיר מונע את כל הסיבוכים של ההמוסידרוזיס ומאפשר חיים רגילים ותוחלת חיים ההולכת וגדלה. גם במצב של תופעות קרדיאליות, לדספריאוקסמין יכולת להוציא ברזל משריר הלב וממערכת ההולכה ועל ידי כך לשפר את התפקוד הקרדיאלי. במצבים של המוסידרוזיס קשה ניתן להזליף מינונים גדולים יותר של דספריאוקסמין במשך רוב שעות היממה דרך צנתר מרכזי, או דרך הזלפה תת עורית. טיפול זה מסוגל להציל חיים של חולי תלסמיה עם קרדיומיופתיה קשה. יחד עם זאת, הנזקים האנדוקריניים הם, ככל הנראה, בלתי הפיכים. תופעות הלוואי העיקריות של הדספריאוקסמין הן תגובה מקומית במקום ההזרקה ונזק בשמיעה ובראיה הקשורים, ככל הנראה, לטיפול במינון עודף.

תכשיר נוסף המסוגל לגרום להפרשת הברזל העודף הינו הדפריפרון (L1 - Ferriprox Apopharma Apotex). היתרון הבולט של תכשיר זה טמון באפשרות לתת אותו דרך הפה, וזמן מחצית חיים של כ-2-3 שעות, המחייב מתן של התרופה 3 פעמים ביום. תופעות הלוואי של תכשיר זה הן נזקים לסינוביה של הפרקים וירידה של הנויטרופילים, אשר לעיתים היא בלתי הפיכה. עקב זאת, התכשיר לא הצליח לתפוס את מקומו של הדספריאוקסמין כתכשיר קושר הברזל הנבחר בטיפול בחולי תלסמיה. אלטרנטיבה שכן נכנסה לשימוש נרחב, היא מתן שילוב של דספריואקסמין ודפריפרון. הפרוטוקולים הטיפוליים של השילובים הם שונים ונעים בין מתן 3-4 ימים בשבוע דספריואקסמין ויתר ימי השבוע דפריפרון, עד למתן שילוב יום יומי של שני התכשירים. יתרון יחסי לדפריפרון הוא יכולתו לסלק בצורה יעילה יותר את הברזל משריר הלב.

בשנת 2005, אישרו ה-FDA האמריקאי ומשרד הבריאות בארץ לשימוש תכשיר חדש, הדפרסירוקס (Exjade, Novartis). לתכשיר זה, הניתן דרך הפה, זמן מחצית חיים של 12 עד 16 שעות, דבר המאפשר לתת אותו פעם ביום. תופעות הלוואי קשורות בעיקר לדרכי העיכול, בחילות ושלשולים ופריחות בעור, תופעות אשר לרוב חולפות תוך כדי המשך הטיפול בתכשיר ואינן גורמות להפסקת הטיפול. כמו כן נצפתה עלייה קלה של רמת קראטינין, אבל עלייה זו אינה חורגת מהרמה המקסימלית התקינה לגיל החולה. התוצאות שהתקבלו בניסוי במאות חולים מראות שיעילות התכשיר דומה ליעילות של דספריואקסמין עם יתרון בדרך מתן התכשיר, דבר אשר מבטיח היענות טובה יותר לטיפול מצד החולים. שלושת התכשירים נמצאים בסל הבריאות בארץ לטיפול במצבי עודף ברזל כתוצאה מעירויי דם על רקע מחלות מולדות/תורשתיות. 

האפשרות היחידה להבריא חולי תלסמיה הינה השתלת תאי אב (לשד עצם), פעולה, אשר אפשרית רק בחלק מהחולים וזאת בשל הצורך במציאת תורם מתאים מבחינת התאמת רקמות. יש לציין, כי חולים השייכים לקבוצת סיכון נמוכה אשר מאופיינים בהיעדר הגדלת הכבד, טיפול סדיר בדספריואקסאמין והעדר פיברוזיס בכבד, הם בעלי סיכוי של כ-90% להבריא לאחר השתלת תאי אב המטופוייטים. 

הטיפול הכוללני בחולי β תלסמיה מצריך שיתוף של צוותים גדולים הכוללים רופאים המטולוגים, אחיות, רופאים קרדיולוגים, אנדוקרינולוגים, אורתופדים, רופאי פה ולסת, עובדים סוציאליים, עובדי מעבדה ובנק הדם, יחידות אשפוז יום ועוד. מכאן, שעלות הטיפול בכל חולה בוגר מגיעה ל-40,000 דולר בשנה, כלומר במשך 50 שנות חיים מדובר בהוצאה של לפחות 2,000,000 דולר לטיפול בחולה בודד. תוחלת החיים של חולי תלסמיה המטופלים באופן סדיר עם היענות טובה לטיפול עוברת היום את גיל 50 ויש לצפות שחולים הנמצאים היום בשנות העשרים והשלושים לחייהם, יאריכו ימים עוד יותר. מילת המפתח, ללא ספק, היא היענות טובה וקפדנית בטיפול בקושרי ברזל, בנוסף לעירויי דם.

 

 

הואיל ותלסמיה היא מחלה קשה לחולה ויקרה למערכת, יש מקום לפתח תוכניות למניעתה. הפעלת מערכת הסברה אינה מספיקה על מנת להגיע לכלל הזוגות בסיכון ואת תוצאותיה ניתן לראות רק לאחר שנים רבות. הפעלת תוכנית לאיתור זוגות בסיכון להוליד ילדים חולים נותנת לבני הזוג את האפשרות לבצע אבחון טרום לידתי והפסקת הריון, במידה וזהו רצונם.

 

 

הצהרת גילוי נאות: פרופ' קורן הועסק כיועץ רפואי בנושא של הערכה וטיפול בעודף ברזל בחולי אנמיה חרמשית, והשתתף במחקר בטיפול בחולי תלסמיה בתכשיר ה-Exjade Deferasirox מטעם חברת Novartis. כמו כן הוא משמש כיועץ רפואי בנושא המוגלובינופטיות ע"י חב' Apopharma המשווקת את התכשיר Deferiprone בארץ.