הגדרת חיסון סביל (Passive immunization) בהיבט של מחלות זיהומיות באדם משמעותה מתן מבחוץ של מרכיבים ממערכת החיסון (נוגדנים) למניעה או טיפול בתחלואה זיהומית. הסקירה הבאה תעסוק במספר היבטים של שימושים בתכשירי נוגדנים למניעה וטיפול במחלות זיהומיות.
בסוף המאה ה-19, במקביל לתחילת עידן הזהב בתחום הזיהוי וההבנה של גורמי מחלה מיקרוביאליים, החל גם תהליך של יישום הידע לפיתוח חיסונים לגורמי המחלה שזוהו באותה תקופה3-1. בתחילה נוסו חיסונים פעילים על ידי מתן גורמי מחלה מוחלשים או מומתים, ובשנת 1891 נעשתה קפיצת מדרגה נוספת בתחום המלחמה במחלות זיהומיות בכלל ואלו החיידקיות בפרט, כאשר Bohring ו-Kitasatu הראו לראשונה שניתן להזריק לחיות (סוסים) את הרעלן של חיידק הדיפטריה (C. diphtheria) ולהפיק מדם החיה מרכיב סרום (נוגדנים), שהראה פעילות נגד הרעלן באנשים חולי דיפטריה. גם כיום מפיקים מדם סוסים בשיטה דומה תכשיר הנוגדנים לדיפטריה לטיפול בבני אדם. באופן דומה הופקו לאחר מכן תכשירים יעילים לטיפול בדלקת ריאות ודלקת קרום המוח על רקע חיידקי. עקב תופעות הלוואי הנובעות משימוש בסרום חיות, בעיקר בשימוש חוזר (serum sickness), הוגבל מאוד השימוש בתכשירים אלה ובתחילת המאה ה-20 והתפתח שימוש בתוצרים מדם אדם. כבר בתחילת הדרך, שנים רבות לפני תחילת פיצוח המנגנונים המולקולריים הקשורים להשראת תגובה חיסונית, נמצא שחיסון סביל יכול לספק הגנה מיידית אך קצרת טווח יחסית לחיסונים פעילים עקב המטבוליזם הטבעי וסילוק הנוגדנים שניתנו מבחוץ. לכן, בעידן זה של טרום אנטיביוטיקה, תפס החיסון הסביל את מקומו החשוב כשיטת טיפול או מניעה לאחר חשיפה, לעומת החיסון הפעיל כשיטת מניעה ארוכת טווח לפני חשיפה.
השימוש במוצרי דם מאנשים שהבריאו מזיהומים (convalescent) לטיפול בחולים או מגעים קרובים היה נפוץ בדרגות הצלחה משתנות, הן בתחלואה ספורדית והן מגפתית (שפעת, אבעבועות שחורות, פוליו ועוד). בהקשר זה ראוי לציין מחקרים שנעשו בזמן מגפת השפעת הגדולה בתחילת המאה
ה-20, אשר הראו הקטנת תמותה בקרב חולים שטופלו במוצרי דם שהופקו ממבריאים מהמחלה4. בשנות ה-30 וה-40 של המאה ה-20 נזנח הרעיון של טיפול בחיסון סביל לטובת שימוש נרחב באנטיביוטיקה (בעיקר בתחום תחלואה חיידקית כמובן1). עם ההכרה במגבלות השימוש באנטיביוטיקה, חזר בשנות ה-60 השימוש בחיסון סביל ותפס את מקומו הראוי כשיטה משלימה ולצרכים מיוחדים, בעיקר לצורך השגת הגנה מיידית, כאשר לא קיימת שיטת טיפול או מניעה אחרת. גם כיום, כמעט כל החיסונים הסבילים מופקים מדם תורמים והשימוש נעשה בעיקר בתרחיש של מניעה לאחר חשיפה Post exposure6,5. התפתחות הטכנולוגיה לנוגדנים מונוקלונליים ו/או רקומביננטים לקראת סוף המאה ה-20 תרמה הרבה מאמרים ועבודות בתחום החיסונים הסבילים אך מעט מאוד הגיע לידי מימוש. למרות ההשקעה העצומה ורבת השנים, רשום היום לשימוש נוגדן מונוקלונלי אחד בלבד למחלה זיהומית, (Palivizumab Cytogam) ל-RSV. חיסרון עיקרי של הגישה הרקומביננטית הוא שלמעשה מדובר בתוצר מונוקלונלי בעיקרו עם הבעייתיות של הצורך לאפיין אזור קריטי יחיד או מספר קטן של אזורים קריטיים מנטרלים בגורם המחלה. נוסף על כך קיימת סכנה ששימוש בנוגדן לאזור בודד עלול לגרום ללחץ אבולוציוני שיגרור שינוי אנטיגני ופיתוח עמידות.
תפקיד הנוגדנים ומנגנון פעולה
יש מספר מנגנוני הגנה ייחודיים אפשריים נגד מחלות זיהומיות, חלקם מופעל על ידי נוגדנים ייחודיים כנגד גורם המחלה (באופן עצמאי או בשילוב תאי מערכת החיסון) וחלקם מופעל על ידי תגובה תאית שאינה תלויה בנוגדנים2,1. בכל אופן ניתן לומר שנוגדני סרום מסוג IgG מהווים מרכיב עיקרי בהגנה המושרית נגד גורמי מחלות זיהומיות רבות. למעשה, ברוב המחלות אשר להן קיימים חיסונים בשימוש שגרתי, משמשת (באופן בלעדי) רמת הנוגדנים הייחודיים מסוג IgG בסרום להגדרת רמת החסינות של פרט או אוכלוסיה7. בתוך קבוצת חיסונים אלה נכללים לדוגמה חיסונים הכלולים בתכנית החיסונים השגרתית לילדים. ברוב התכשירים הסבילים הרשומים היום מקובלת רמת נוגדנים מגינה שנקבעה לגבי כל אחד מגורמי המחלה לאחר ניתוח מחקרים קליניים וסרו-אפידמיולוגיים. רמת הנוגדנים הזו מאפשרת במרבית המקרים לרשום תכשירים חדשים תוך הדגמת רמת נוגדנים בלבד, ללא צורך בניסויים קליניים ממושכים להדגמת יעילות. תמיכה משמעותית בתפקיד IgG בהגנה נגד תחלואה זיהומית ניתנת במחקרים המצביעים על תפקיד נוגדנים אימהיים (maternal antibodies) בהשראת עמידות ליילוד7. כמעט כל הנוגדנים המועברים דרך השליה מהאם אל העובר הם מסוג IgG ואלה משרים ביילוד עמידות שיכולה להגיע למספר חודשים נגד מחלות זיהומיות נגיפיות וחיידקיות שונות. ברקמות מוקוזליות יש לנוגדנים מסוג IgA, בעיקר Secretory-IgA, תפקיד חשוב ביותר בנטרול ומניעת קולוניזציה של גורמי מחלה. גם בתחום זה יש תמיכה רחבה בחיוניות חיסונים סבילים. מחקרים רבים מצביעים על הגנה שמספקים נוגדנים מסוג IgA שמקורם מחלב אם כנגד תחלואת תינוקות כתוצאה מזיהומים מוקוזליים (במעיים לדוגמה). למרות התפקיד החשוב של IgA להגנה המוקוזלית, חשוב להדגיש שניתן למצוא נוגדנים מנטרלים מסוג IgG בכמות משמעותית גם ברקמות מוקוזליות כמו ריאות, מעי, מערכת המין והשתן. טענה מקובלת היא שנוגדנים אלה מייצגים את אוכלוסיית הנוגדנים בסרום והגיעו לרקמות המוקוזליות בתהליך טרנסדוקציה.
במקרים בהם האורגניזם, גורם המחלה בעצמו, מהווה מטרה לנוגדנים, מתבצע בתחילה תהליך של קשירת הנוגדנים לפני המעטפת או הקפסולה של גורם המחלה (opsonization). תהליך האופסוניזציה מהווה שלב ראשון למספר תהליכי המשך אפשריים:
א. מניעת חדירה לתאי המטרה על ידי עיכוב או שיבוש במנגנון הצמדה לרקמה.
ב. עיכוב של תהליכי קולוניזציה המותנים בהצמדה לרקמה.
ג. הפעלה של מנגנוני הרג של גורמי מחלה בעלי מעטפת, דרך הפעלת מערכת המשלים.
ד. הפעלת מנגנוני השמדה תאיים, ADCC (Antibody-dependent cellular cytotoxicity).
ה. הפעלת מנגנוני בליעה (phagocytosis) של גורמי המחלה ונטרולם בתוך התאים הפגוציטריים. כאשר המטרה המולקולרית של הנוגדנים היא רעלן או מולקולה מופרשת אחרת שמיוצרת על ידי גורם המחלה, ההגנה תהיה מבוססת לרוב על מניעת הצמדה של הרעלן או המולקולה האחרת לקולטן ייחודי על פני רקמת המטרה, ובכך תימנע הפעילות הפתוגנית.
הפעולות שתוארו לעיל תלויות בהכרח בהכרה ייחודית בין הנוגדן למרכיבים של גורם המחלה (מולקולות מבנה, רעלן וכו'). לנוגדנים מסוג IgG יש תכונות נוספות הקשורות ליכולתם לרסן באופן בלתי תלוי תגובות דלקתיות של רקמות שונות3. השימוש ב-(IGIV (Immunoglobuline Intra-venous לריסון תגובות דלקתיות נפוץ בטיפול במחלות אוטואימוניות רבות8. IGIV מכיל כמעט אך ורק IgG (ושאריות קטנות מאוד של IgA ו-IgM). נמצא שהפעילות האנטי-דלקתית של IgG מתווכת על ידי קולטנים לאזור ה-FC של הנוגדן (FC-γ-receptors) אשר נמצאים על פני השטח של תאים מסוג T ומשרים פעילות מרסנת של תאי מערכת החיסון. ניתן לנצל תכונה זו של IGIV לטיפול בתחלואה שבה התסמינים החריפים נגרמים מהפעלה בלתי מבוקרת של המערכת החיסונית, כמו במקרים של שפעת או רעלנים של Streptococcus Group A.
חשוב לזכור שלנוגדנים יכול להיות גם תפקיד תורם למהלך של תחלואה זיהומית. בתנאים מסוימים עלול להפוך תהליך האופסוניזציה מתהליך מגן לתהליך שמגביר מחלה (antibody enhancement), בכך שהוא מגביר את יעילות החדירה של נגיפים כמו Dengue אל תאי המטרה בגוף המאכסן9.
תכשירים ומקורות להפקת נוגדנים
כפי שהוזכר, החשיפה הראשונה לחיסון סביל נעשית בתהליכים טבעיים. נוגדנים אימהיים מועברים באדם דרך השליה לעובר (IgG) או בחלב לתינוק
(IgA) ומהווים מקור חשוב להגנה בפני זיהומים בתקופת החיים הראשונה.
בשימוש למטרות רפואיות התכשירים הנפוצים ביותר הם IGIV
(10-5 אחוזים חלבון) המיועד למתן תוך וורידי ו-IG
(18-16 אחוז חלבון) המיועד למתן לשריר או תת עורי. התכשירים מופקים מאוכלוסיית תורמי הדם הכללית ומכילים כמעט אך ורק IgG. רמת הנוגדנים הייחודיים מייצגת חשיפה טבעית ושגרת חיסונים באוכלוסיית התורמים. במרבית המדינות מחויבים היצרנים להדגים רמת נוגדנים גבוהה מרמה מינימלית (משתנה בהתאם למדינה) שנקבעה למספר גורמי מחלה כמו צהבת A, דיפטריה, חצבת ופוליו. כדי להתגבר על סוגיית הבטיחות של שימוש במוצרי דם, מחויבים היצרנים להשתמש בפלזמה שנלקחה מתורמים במעקב ולאחר בדיקת הפלזמה לנגיפים נבחרים. במהלך הייצור משולבים בנוסף מספר תהליכים יעילים לסילוק של נגיפים שונים.
סוגים נוספים הם תכשירים (IGIV בעיקר) המכילים רמת נוגדנים גבוהה נגד גורם מחלה מוגדר (hyper-immune IGIV). תכשירים אלה מופקים מאוכלוסיית תורמים שנבחרו במיוחד או שחוסנו בחיסון פעיל לצורך הפקת החיסון הסביל.
תכשירים מתקדמים טכנולוגית, כמו נוגדנים מונוקלונליים שעברו "האנשה"
(humanized) או רקומביננטים למיניהם, התקשו עד היום לעבור את שלבי המחקרים הקליניים בגלל מספר סיבות אפשריות, כגון: זיקה (affinity) נמוכה יחסית, יעילות נמוכה יחסית לנוגדנים פוליקלונליים (צורך בנוגדנים למספר אתרים), בטיחות, צורך בהאנשה (humanization) ומחיר גבוהה יחסית ליעילות וזמינות של מוצרי דם.
שימושים ותכשירי חיסון נפוצים
יש מספר תכשירי חיסון סבילים הרשומים בישראל ומיועדים למניעת מחלות זיהומיות6,5.
ליקויים במנגנון חיסוני - Immunodeficiency IGIV ו-IG מופקים מאוכלוסיה של אלפי תורמי דם ולכן מכילים רמה משמעותית של נוגדנים למספר גורמי תחלואה זיהומית כתוצאה מחשיפה טבעית או חיסוני שגרה של כלל האוכלוסיה. התכשירים ניתנים לחולים בעלי כשל חיסוני למניעה וטיפול בתחלואה זיהומית, חיידקית ונגיפית.
חצבת (Measles) - חיסון פעיל חי-מוחלש לחצבת יכול לספק הגנה טובה וחסינות ארוכת טווח, אם ניתן עד 72 שעות לאחר חשיפה. לעומת זאת, מתן IG המופק מכלל אוכלוסיית תורמי הדם והמכיל נוגדנים לנגיף כתוצאה מחשיפה טבעית או מתן חיסונים, יכול למנוע או לשכך מחלה גם אם ניתן בתוך שישה ימים מהחשיפה. IG מומלץ לשימוש במגעים של חולים, בעיקר מגעים רגישים כמו תינוקות בני פחות משנה או פגועים במערכת החיסון. בהקשר זה חשוב להדגיש שהחיסון הפעיל לחצבת, כשניתן באופן בודד או משולב בחיסון משולש
(MMR) או מרובע (MMRV), רגיש ביותר לנוכחות נוגדנים מנטרלים בזמן מתן החיסון ולכן מוגדרות תקופות זמן של מספר חודשים בין מתן תכשירי נוגדנים למיניהם המופקים מאדם לבין מתן חיסונים אלה.
אבעבועות רוח (Varicella zoster) - תכשיר נוגדנים VZIG מופק מדם תורמים המכיל רמה גבוהה יחסית של נוגדנים לנגיף (לאחר חשיפה טבעית). עקב התחלת השימוש בחיסון הפעיל לאבעבועות רוח בשנים האחרונות, צפוי שבעתיד יהווה זן החיסון מקור עיקרי לנוגדנים. החיסון הפעיל לאבעבועות רוח נחשב ליעיל ביותר ויוכל למנוע או לשכך מחלה ולהשרות הגנה טובה וארוכת טווח גם אם ניתן שלושה ימים וייתכן אף חמישה ימים לאחר חשיפה. לכן, שימוש ב-VZIG מומלץ רק לבני אדם בעלי לקות חריפה של מערכת החיסון במקרים של חשיפה משמעותית (ולא יאוחר מארבעה ימים לאחר חשיפה). הנגיף המוחלש המשמש לחיסון פעיל לאבעבועות רוח רגיש ביותר לנוכחות נוגדנים מנטרלים בסרום ולכן נקבעה תקופת מינימום של מספר חודשים בין מתן תכשירי נוגדנים למיניהם המופקים מאדם לבין מתן חיסון פעיל לנגיף.
Respiratory syncytial Virus) RSV) - התכשיר הרשום בישראל
(Cytogam, Palivizumab) מורכב מנוגדן מונוקלונלי עכברי (IgG) שעבר הנדסה גנטית להתאמה ל-IgG מאדם (humanized). התכשיר מומלץ לשימוש באוכלוסיות ילדים עד גיל שנתיים בקבוצות סיכון מיוחדות בלבד, כמו מחלת לב או ריאות כרונית. בעולם קיים גם תכשיר ותיק יותר המופק מאדם
(RSV-IVIG) אך יעילותו נמוכה בהרבה ובמדינות רבות כבר יצא משימוש.
Hepatitis A - תכשירי נוגדנים אשר מופקים מאוכלוסיית תורמים כללית מכילים (עדיין) רמה משמעותית ביותר של נוגדנים לנגיף צהבת A כתוצאה מחשיפה טבעית לנגיף. השימוש ב-IG למניעה של צהבת A במתן לפני חשיפה או אחריה (עד שבועיים) של אוכלוסיית סיכון לא מחוסנת נמצא כיעיל ביותר והיה נפוץ עד לתחילת השימוש בחיסון הפעיל לצהבת A בשנת 1995. היום השימוש ב-IG מוגבל לאנשים לא מחוסנים שהיו במגע קרוב עם חולים. במקרה הצורך ניתן לתת חיסון פעיל במקביל ל-IG, בתנאי שניתנים במקומות שונים בגוף.
Hepatitis B - תכשיר HBIG או HBIG-IV מופק מדם תורמים עם רמת נוגדנים גבוהה יחסית לנגיף לאחר שחוסנו בחיסון פעיל (רקומביננטי). התכשיר מיועד למתן לאדם שאינו מחוסן ולאחר חשיפה במגע מיני או לדם של נשא. HBIG יעיל ביותר אם ניתן קרוב ככל האפשר לזמן החשיפה ומומלץ לשלב מנה ראשונה של חיסון פעיל (מתן בו זמנית במקומות שונים). תכשירי הנוגדנים
ל-HepB הם למעשה החיסונים הסבילים הראשונים (והיחידים עד היום) שהופקו מדם אנשים לאחר חיסון בתכשיר רקומביננטי.
כלבת (Rabies) - תכשיר לכלבת (HRIG) מופק מדם תורמים שחוסנו בחיסון פעיל לכלבת. התכשיר מיועד למניעת מחלה לאחר חשד לחשיפה וניתן במקביל לחיסון הפעיל. כדי לקבל יעילות מקסימלית, יש להסנין את התכשיר הסביל באזור החשיפה (נשיכה) כדי לנטרל עד כמה שאפשר את הנגיף באזור החדירה. התכשיר הסביל יינתן לרוב במקביל לחיסון אקטיבי אך יש לתת את התכשירים במקומות שונים בגוף.
פלצת (Tetanus) - התכשיר לטטנוס, TIG-H, מופק מדם אנשים שחוסנו במיוחד לצורך כך בחיסון פעיל לטטנוס. התכשיר מיועד לשימוש במקרים של פציעות מזוהמות חמורות יחסית באנשים עם מצב חיסוני לא ידוע, שלא השלימו לפחות שלוש מנות של חיסון פעיל בעבר או שחלפו חמש שנים או יותר מאז החיסון האחרון. התכשיר מיועד גם לילודים עם חשיפה של חבל הטבור לזיהום, בעיקר אם אמהותיהן חוסנו לפני חמש שנים או יותר (ירידה ברמת נוגדנים אימהיים). מתן תכשיר TIG-H אינו מגביל מתן בו זמנית של חיסון פעיל לטטנוס, בתנאי שניתנים במקומות שונים בגוף.
Cytomegalovirus ) CMV )
- CMV-IGIV מופק מתורמים עם רמת נוגדנים גבוהה ל-CMV. התכשיר מיועד למניעת תחלואה במושתלי כליות, כבד, ריאות, לבלב ולב, בעיקר כאשר התורם הוא חיובי והמושתל שלילי לנוגדנים ל-CMV. התכשיר אינו רשום בישראל אך נמצא בשימוש מזדמן.
Vaccinia - (Vaccinia Immunoglobuline) VIG מופק מתורמי דם לאחר חיסון ב-VIG. vaccinia. משמש לטיפול בתופעות לוואי הקשורות למתן החיסון בלבד ואין הוכחה חד משמעית שיכול לשמש כמניעה או כטיפול במחלת אבעבועות שחורות. התכשיר נמצא במלאי חירום בעולם באחריות גופים ממשלתיים.
תכשירים שאינם רשומים בישראל
דיפטריה (Diphtheria) - תכשיר נוגדנים לרעלן לטיפול בחולי דיפטריה מופק עדיין מסוסים, כפי שהופק בסוף המאה ה-19. התכשיר יעיל לנטרול רעלן הדיפטריה רק לפני היצמדותו לתאי המטרה ולכן יעילותו מוגבלת. נוספת לכך הסכנה של התפתחות תגובת נגד חריפה כתוצאה משימוש נוגדן ממקור שאינו אדם. במדינות רבות התכשיר אינו רשום ונמצא בדרך כלל במלאי חירום באחריות גופים ממשלתיים כמו ה-CDC.
בוטוליזם (Botulism) - תכשירי נוגדנים לרעלנים של מספר זנים
(polyvalent) או זנים בודדים (monovalent). התכשירים מופקים מסוסים או מבני אדם לאחר חיסון. התכשירים מיועדים בעיקר לטיפול במקרים של הרעלה לאחר צריכת מזון נגוע. השימוש האפשרי של רעלני הבוטולינום בטרור ביולוגי מהווה מרכיב חשוב בהחלטה לייצר ולאגור תכשירי נוגדנים מתאימים. התכשירים אינם רשומים ונמצאים במספר מדינות במלאי חירום באחריות גופים ממשלתיים. יש מספר נוגדנים מונוקלונליים לרעלנים של הזנים השונים הנמצאים בשלבי ניסוי מתקדמים.
אנטרקס (Anthrax) - תכשיר נוגדנים, מופק מדם אנשים מחוסנים נגד מרכיב Protective PA antigen של רעלני החיידק. התכשיר מיועד לשימוש לאחר חשיפה, למרות שכיום מקובל טיפול אנטיביוטי פרופילקטי במקביל לחיסון פעיל. התכשיר אינו רשום ונמצא במלאי חירום באחריות גופים ממשלתיים. יש מספר נוגדנים מונוקלונליים ל-PA הנמצאים בשלבי ניסויים מתקדמים5.
כיווני פיתוח
שינויים טכנולוגיים - אחד הכיוונים העיקריים הוא ניסיון לשפר את מקור הנוגדנים על ידי ייצור בשיטות שאינן דורשות הפקה מדם אדם2,1. נוגדנים רקומביננטים מיוצרים היום בשיטות רבות, בחיידקים, בקווי תאים, בשמרים, בצמחים ובחיות טרנסגניות, ומספר לא קטן מאלה נמצא בשלבים מתקדמים של ניסויים קליניים. כמעט כל הנוגדנים לשימוש באדם מפותחים כיום כמולקולות מואנשות. ראוי לציין שהרבה מהמחקר והפיתוח בתחום זה נעשה בגורמי מחלה נדירים יחסית בעלי פוטנציאל לטרור ביולוגי, עם דגש על טיפול ומניעה של תחלואה עקב חשיפה לרעלנים. פוטנציאל מבטיח במיוחד נראה בפיתוח נוגדנים רקומביננטים לרעלנים אשר עקב רעילותם הרבה לא ניתן לפתח נגדם נוגדנים טבעיים באדם או חיה. הפתרון היחידי במקרים אלה הוא פיתוח מקור נוגדנים רקומביננטים בתאים פרוקריוטיים או בצמחים.
גורמי מחלה נוספים - חיסונים סבילים נמצאים בפיתוח כיום נגד גורמי מחלה רבים אשר להם התשובה הטיפולית אינה קיימת או אינה מספקת3-1. קבוצה זו כוללת בעיקר מחלות שלהן אין עדיין חיסון פעיל. פרסום משנת 2001 הראה שבדומה לנגיפים אחרים, ייתכן וטיפול ב-IVIG המכיל נוגדנים ל-WNV עקב חשיפה טבעית בישראל היה אפקטיבי בריפוי מחלה חריפה10. כיוון מתקדם יותר הוצע על ידי חברת אומריקס לפיו ניתן להפיק IVIG ממנות פלזמה חיוביות לנוגדני WNV המהוות כעשרה אחוזים בלבד מכלל המנות. המוצר החדש, High-titer WNV IVIG, הראה עדיפות משמעותית בהשוואה ל-IVIG ישראלי רגיל במודל פרה-קליני.
חיסונים סבילים נוספים נמצאים בשלבי פיתוח לגורמי מחלה נגיפיים, כגון: Viral Hemorrhagic fever, Viral Encephalitis, Avian influenza ולחיידקים ללא פתרון חיסוני או טיפולי מספק כמו: Clostridium difficile, Staphylococcus aureus, Group A Streptococcus ועוד.
במקרים רבים פיתוח חיסון פעיל מהווה מכשיר ליצירת מקור נוגדנים להפקת חיסון סביל. חיסונים סבילים ל-(C. difficile (Acambis ו-(S. aureus (Nabi נמצאים בפיתוח במקביל לפיתוח התכשירים הפעילים לחיידקים אלה.
לא רק IgG - התפקיד הטבעי של נוגדנים מסוג IgA או Secretory-IgA במניעה של מחלות מעיים חיידקיות, כמו שיגלה או ETEC, דחף למספר כיווני פיתוח לתכשירים הניתנים בצורה פומית ומופקים מחלב פרות שחוסנו במיוחד לשם כך. למרות מספר הצלחות במחקרים קליניים מוגבלים, לא התקדם עד עתה כיוון זה למימוש. מקור מעניין נוסף שלא מומש עד עתה, למניעת מחלות מעיים על ידי מתן פומי, הוא נוגדני עופות מסוג IgY אשר ניתנים להפקה פשוטה יחסית מביצים.
לסיכום, גישת החיסון הסביל מיושמת בפועל באדם כבר מסוף המאה ה-19. למרות ההתקדמות הטכנולוגית, מרבית התכשירים הסבילים מופקים גם היום על פי התבנית המוצלחת שעוצבה בתחילת המאה ה-20 של שימוש בנוגדנים מאנשים שנחשפו באופן טבעי או חוסנו בחיסון פעיל. פוטנציאל פיתוח נמצא ביישום טכנולוגיות רקומביננטיות לייצור נוגדנים ובפיתוח תכשירים חדשים למחלות ללא פתרון חילופי מספק. בדומה לשימוש בפועל, מתמקד עיקר הפיתוח במתאר של מניעה לאחר חשיפה לגורמי מחלה ומתן פתרונות לאוכלוסיות מיוחדות עם פגיעה במערכת החיסון הטבעית.
ד"ר נדב אור, אומריקס ביופרמצאוטיקלס, נס ציונה, אוניברסיטת תל אביב
רשימת מקורות:
1. Casadevall A, Dadachova E, Pirofski LA. Passive antibody therapy for infectious diseases. Nat Rev Microbiol. 2004. 2:695-703.
2. Krause RM, Dimmock NJ, Morens DM. Summary of antibody workshop: The Role of Humoral Immunity in the Treatment and Prevention of Emerging and Extant Infectious Diseases. J Infect Dis. 1997. 176:549-59.
3. Dunman PM , Nesin M. Passive immunization as prophylaxis: when and where will this work? Curr Opin Pharmacol. 2003. 3:486-96.
4. Luke TC, Kilbane EM, Jackson JL, Hoffman SL. Meta-analysis: convalescent blood products for Spanish influenza pneumonia: a future H5N1 treatment?. Ann Intren Med. 2006 145(8):631-2
5. Epidemiology and Prevention of Vaccine Preventable Diseases, 10th Ed. (the Pink Book) 2007. CDC. http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/pink-text.htm
6. תדריך החיסונים, המחלקה לאפידמיולוגיה, משרד הבריאות, עדכון 2007
http://www.health.gov.il/tadrih_hisunim/tadrich_hisunim.pdf
7. Robbins JB, Schneerson R, Szu SC. Perspective: hypothesis: serum IgG antibody is sufficient to confer protection against infectious diseases by inactivating the inoculum. J Infect Dis. 1995 171:1387-98.
8. SIBֹRIL S, ELLURU S, GRAFF-DUBOIS S, NEGI VS, DELIGNAT S, MOUTHON L, LACROIX-DESMAZES S, KAZATCHKINE MD, BAYARY J, KAVERI SV. Intravenous Immunoglobulins in Autoimmune and Inflammatory Diseases. Ann N Y Acad Sci. 2007 10:497-506.
9. Whitehead SS, Blaney JE, Durbin AP, Murphy BR. Prospects for a dengue virus vaccine. Nat Rev Micro. 2007 5:518-28.
10. Shimoni Z, Niven MI, Pitlick S, Bulvik S. Treatment of West Nile virus encephalitis with intravenous immunoglobulin. Emerg Infect Dis 2001 7:759.