תסמונת נונאן מנקודת מבטו של האנדוקרינולוג

תסמונת נונאן (NS, Noonan Syndrom) היא מחלה גנטית, לא נדירה, אשר זוהתה לראשונה ב-1962 על ידי קרדיולוגית ילדים בשם ז'קלין נונאן. נונאן הבחינה בדמיון בתווי הפנים בתשעה ילדים אשר בנוסף נמצאו אצלם קומה נמוכה, דפורמציות של בית החזה והיצרות המסתם הפולמונאלי. נונאן גילתה כי התסמונת מופיעה בבנים ובבנות וכי לילדים הללו היה קריוטיפ תקין ולעתים היה מדובר במקרים משפחתיים. 

שכיחות תסמונת נונאן מוערכת ב-1 ל-1,000-2,500 לידות חי. הממצאים האופייניים כוללים תווי פנים ייחודיים, קומה נמוכה, דפורמציות של בית החזה ומחלות לב מולדות. מדובר במחלה עם תורשה אוטוזומלית - רצסיבית, עם חדירות מלאה אך עם התבטאות וריאבילית. עד השנים האחרונות האבחנה היתה קלינית בלבד, עת חלה התקדמות רבה ביכולת לאבחן גנטית את התסמונת. במקרים רבים התסמונת נגרמת על ידי מוטציות ב-Ras/MAPK pathway. בכשני שלישים מהפרטים המאובחנים קלינית כתסמונת נונאן מוצאים כיום מוטציה בגנים המוכרים. כ-60 אחוז מהמקרים הם ספורדיים.

קיימות מספר תסמונות עם חפיפה פנוטיפית לתסמונת נונאן, כמו תסמונת טרנר, cardiofaciocutaneous syndrome, תסמונת קוסטלו ועוד. בחלק מהתסמונות בעלות החפיפה הפנוטיפית נמצאו מוטציות במסלול המטבולי הפגוע בתסמונת נונאן.

לילדים ומבוגרים עם תסמונת נונאן בעיות רפואיות רב מערכתיות: לבביות, במערכת השלד, אנדוקריניות ועוד, המחייבות מעקב על ידי צוות רפואי רב מקצועי לפי הבעיות. יש חשיבות רבה לאבחנה של התסמונת לצורך טיפול, מעקב וייעוץ גנטי.

 

המאפיינים הפנוטיפיים

לפרטים עם תסמונת נונאן מספר מאפיינים במבנה הפנים, בית החזה ובמערכת השלד כמפורט:

פנים - מבנה הפנים אופייני מאוד ובולט בגיל הילדות. בגיל המבוגר המאפיינים הופכים להיות פחות בולטים3. ביילוד, הראש גדול יחסית עם תווי פנים צפופים, מצח גבוה והיצרות של הפנים באזור הרקה. העיניים בעלות מפתח גדול, בולטות ועם קמטים אפיקנטליים בולטים. ב-95 אחוז מהמקרים יש פטוזיס ומבנה עפעפיים רוחבי או אף עם נטייה מטה. לעתים המרחק בין העיניים גדול יחסית. האף קצר, רחב ושורש האף שקוע. מנח האוזניים בעלות צורה אליפטית הוא נמוך עם רוטציה פוסטריורית. הצוואר קצר עם עודף עור וקו שיער נמוך. בגיל ההתבגרות הפנים הופכות לבעלות צורה משולשת, רחבות יחסית באזור המצח עם סנטר מחודד. המאפיינים בגיל מבוגר אינם בולטים כמו בגיל הילדות.

בית החזה - בחלק העליון pectus carinatum ובחלק התחתון pectus excavatum. לעתים קרובות הפטמות מרוחקות ונמוכות יחסית. 
מערכת השלד - בעיות שונות בעמוד השדרה שכיחות יחסית וכוללות סקוליוזיס, קיפוזיס, ספינה ביפידה ועוד.

 

המאפיינים הקליניים

מאפיינים דיסמורפיים של הפנים - 100 אחוז: down-slanting palpebral fissures, אוזניים במיקום נמוך וברוטציה פוסטריורית, קו שיער נמוך, פטוזיס, היפרטלוריזם וצוואר מעובה.

צוואר מעובה - 48.3 אחוז.

מאקרוצפליה - 18.8 אחוז.

שיער דליל - 70.6 אחוז.

ריסים דלילים - 68.8 אחוז.

פיגור התפתחותי - 22.2 אחוז.

קשיים בהאכלה וכשל בשגשוג - שכיחים בשנתיים הראשונות לחיים.

קומה נמוכה - 60.7 אחוז.

אשכים טמירים - 43.8 אחוז.

אנומליות של השלד.

אספקטים גנטיים

עד לאחרונה האבחנה של NS היתה קלינית בעיקרה. ב-2001 תוארו לראשונה מוטציות בגן PTPN11 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 11 gene) כגורמות לתסמונת נונאן. כיום ידועות תשע מוטציות הגורמות לתסמונת. מציאת המוטציות הללו יכולה לאשר את האבחנה, אך בירור גנטי שלילי אינו שולל אבחנה זו. על ידי סריקה של שש המוטציות השכיחות ניתן להגיע לאבחנה גנטית של כ-70-60 אחוז מהמקרים החשודים. 

המוטציות השכיחות:

PTPN11 - 50-40 אחוז

SOS1 - 20-10 אחוז

RAF1 - 17-3 אחוז

גנים אחרים בעלי שכיחות נמוכה יותר - KRAS, BRAF, MEK1, NRAS. 

יש לשקול, לפי המצב הקליני, בדיקת המוטציות הידועות לתסמונת. יותר ממחצית המוטציות הגנטיות המוכרות אשר נמצאו בתסמונת קשורות למערכת העברת סיגנלים הנקראת Ras/MAPK pathway (mitogen-activated protein kinase). מערכת סיגנלים זו מעורבת בתהליכים המתווכים על ידי פקטורי גדילה כמו שגשוג, התמיינות ואפופטוזיס. מדובר במוטציות מסוג gain-of-function בתאי הנבט הגורמות לעלייה בפעילות במסלול מטבולי זה.

 

בעיות אנדוקריניות בתסמונת נונאן

קומה נמוכה - קומה נמוכה היא מרכיב שכיח ומופיעה ב-70-50 אחוז מהחולים. בדרך כלל אורך ומשקל הלידה תקינים עם ירידה במדדי הגדילה אל מתחת לאחוזון השלישי במהלך השנים הראשונות לחיים. לעתים קרובות יש בתסמונת זו התבגרות מינית מאוחרת ולפיכך השיעור של קומה נמוכה גבוה מאוד בגיל ההתבגרות הנורמלי. 

קיימות עקומות גדילה עבור ילדי תסמונת נונאן השונות מעקומות הגדילה של הילדים הבריאים. ניתן למצוא את עקומות הגדילה הייחודיות הללו באתר:

www.noonansyndromefamily.com. 

מספר עבודות בדקו את הגובה הסופי בתסמונת נונאן. נמצא כי הגובה הממוצע בגברים היה בין 161 ס"מ ל-169.8 ס"מ ובנשים בין 150.5 ס"מ ל-153.3 ס"מ. שכיחות גבוהה של קומה נמוכה נראית בנושאים מוטציות בגן PTPN11 בהשוואה לחולים שאינם נושאים מוטציות בגן זה.

הפרשת הורמון הגדילה - בעבודות מספר נצפו ממצאים שונים הנוגעים להפרשת הורמון הגדילה: הפרשה תקינה; הפרשה ספונטנית לא תקינה; חסר של הורמון הגדילה; עמידות להורמון הגדילה. לעתים קרובות רמות ה-IGF-1 וה-IGFBP-3 נמוכות. הדבר משקף את ההטרוגניות של התסמונת.

מתוך הבנת העברת הסיגנלים במסלול Ras/MAPK צפוי כי בנשאי המוטציה PTPN11 תהיה עמידות קלה להורמון הגדילה. 

 

הטיפול בהורמון גדילה 

בשני העשורים האחרונים התפרסמו מספר עבודות אשר בדקו את השפעת הטיפול בהורמון גדילה בתסמונת זו. נמצא כי טיפול זה מביא לעלייה בקצב הגדילה בטווח הקצר ושיפור בגובה הסופי. רב המחקרים כללו מספר קטן של נבדקים, ללא קבוצת ביקורת. בסך הכל דווח על שיפור בגובה הסופי בין ארבעה ס"מ ועד 13 ס"מ. יש יתרון בהתחלה מוקדמת של טיפול בהורמון הגדילה מבחינת השיפור בגובה הסופי. 

בהקשר של הטיפול בהורמון גדילה עולה השאלה הנוגעת לבטיחות הטיפול בחולים עם קרדיומיופטיה פרוגרסיבית בשל ההשפעה האנבולית של הורמון הגדילה. ככל הידוע, אין תופעות לוואי לבביות עם הטיפול בהורמון גדילה בילדים עם תסמונת נונאן. יש מקום למעקב שגרתי על ידי קרדיולוג במהלך תקופת הטיפול בהורמון הגדילה.

מספר קטן של עבודות בדקו את השפעת הטיפול בהורמון הגדילה לפי הגנוטיפ וממצאי העבודות הללו אינם חד משמעיים. חלקם מצא תגובה טובה יותר בפרטים ללא מוטציה ב-PTPN11 לעומת נשאי מוטציה בגן זה, ועבודה אחרת לא הראתה הבדל בין הקבוצות. ברוב העבודות אשר בדקו את השפעת הורמון הגדילה לא נעשתה קורלציה בין התגובה לטיפול ובין הגנוטיפ. הדבר נובע מכך שבכל קבוצה היו חלק מהמטופלים ללא אבחנה גנטית של התסמונת וכן לא נסקרו כל הגנים הידועים הגורמים לתסמונת. ניתן להניח כי בשנים הקרובות יתבהר הקשר בין התגובה לטיפול בהורמון הגדילה לגנוטיפ.

התבגרות מינית בתסמונת נונאן

התבגרות מינית מאוחרת שכיחה בבנים ובבנות עם התסמונת ומאופיינת בקצב גדילה מקסימלי נמוך יחסית. גיל התחלת ההתבגרות הממוצע בילדים עם תסמונת נונאן הוא 13.5 עד 14.5 שנה בבנים, לעומת התחלת התבגרות נורמלית בבנים בגיל תשע וחצי שנים עד 13 וחצי שנה; וגיל 13 עד 14 שנה בבנות, לעומת התחלת התבגרות נורמלית בבנות בין גיל תשע שנים עד 13 שנה. 

 

תסמונת נונאן ומחלות ממאירות

Jongmans וחבריו מהולנד מצאו כי בקבוצה גדולה יחסית של פרטים עם תסמונת נונאן ומוטציה בגן PTPN11 (297 פרטים) קיים סיכון מוגבר ללקות במחלות ממאירות בהשוואה לאוכלוסיה הכללית. גיל החציון בזמן אבחנת הממאירות היה 25 שנה. המחלות אובחנו בגיל הילדות ועד תום העשור השלישי לחיים. לא נמצא קשר בין מוטציה ספציפית בגן זה וסיכון לממאירות. הממאירויות השכיחות ביותר היו המטולוגיות. בהשוואה לאוכלוסיה הכללית, לפרטים עם תסמונת נונאן ומוטציה בגן PTPN11 סיכון מוגבר פי 3.5 ללקות בממאירות. מחברי המאמר אינם ממליצים על השגחה מיוחדת, מאחר שמדובר בסוגים רבים של ממאירויות הפוגעות ברקמות שונות. פרט לעבודה זו לא פורסמו עבודות הנוגעות בסיכון למחלות ממאירות בתסמונת זו.

הקשר בין מוטציות סומטיות של גן ה-BRAF וממאירות - כאמור, אחד הגנים שנמצאו פגועים בתסמונת נונאן הוא גן ה-BRAF. ידוע כי בכ–40 אחוז ממקרי קרצינומה פפילרית של בלוטת התריס במבוגרים יש מוטציה סומטית בגן ה-BRAF. בילדים שכיחות המוטציה בקרצינומה זו נמוכה מחמישה אחוזים.

במבוגרים נמצא קשר בין פנוטיפ אינווזיבי של המחלה, אך העדר המוטציה אינו שולל את האפשרות שמדובר בצורה אינווזיבית. חשוב לציין כי אז מדובר במוטציות סומטיות של תאים בבלוטת התריס ולא במוטציה של תאי הנבט (germline). אין כל עדות כי מוטציה בתאי הנבט בגן ה-BRAF מנבאת סרטן פפילרי של בלוטת התריס. דבר דומה ידוע לגבי הקשר בין מוטציה סומטית בגן NRAS וקרצינומה פוליקולרית של בלוטת התריס.

 

בעיות קרדי-וסקולריות לכ-80 אחוז מהחולים עם תסמונת נונאן יש בעיות קרדיווסקולריות. היצרות המסתם הפולמונאלי היא השכיחה ביותר. לעתים קרובות קיים בנוסף ASD. ייתכנו מומי לב נוספים כמו ASD בודד או פגמים ב-atrioventricular canal. בכ-50 אחוז מהחולים יש בעיות בהולכה לבבית.

קרדיומיופטיה היפרטרופית מתוארת בכ-20 אחוז מהחולים ובמיוחד בנושאים מוטציה בגן ה-RAF1 עם מהלך קליני וריאבילי. חשוב שהחולים יהיו במעקב קרדיולוגי שגרתי מאחר שבעיות חסימתיות של הלב השמאלי עלולות להתפתח בחיים הבוגרים, כמו גם בעיות בלב הימני.

בנייר עמדה אשר התפרסם ב-Pediatrics ב-2010 נכתב כי יש צורך במעקב קרדיולוגי כל חמש שנים גם בהעדר בעיות לבביות ידועות בגיל הילדות וההתבגרות, מאחר שממצאים לבביים עלולים להופיע גם בגיל המבוגר.

בעיות במערכת המין ודרכי השתן - אנומליות בכליות מתוארות בכעשרה אחוזים מהפרטים עם התסמונת. לרוב מדובר באנומליות בעלות משמעות קלינית לא גדולה כמו כליה בודדת, הרחבה של אגן הכליה ומערכת מאספת כפולה. לכ-80 אחוז מהבנים עם התסמונת יש אשכים טמירים ויש צורך בניתוח להורדת האשכים.

בעיות המטולוגיות - בעיות של דמם בקרב חולי תסמונת נונאן. לרוב מדובר במצבים קלים מאוד כמו אפיסטקסיס ומנורגיה. לעתים, דימום הקשור לפעולות כירורגיות עלול להיות משמעותי.

בעיות נוירולוגיות, קוגינטיביות והתנהגותיות - קיימת שכיחות גבוהה יחסית של בעיות קוגניטיביות והפרעות למידה בקרב ילדים עם תסמונת נונאן. ברוב הפרטים עם התסמונת האינטליגנציה תקינה, אך יש כאלה הנזקקים לחינוך במסגרות מיוחדות.

בעיות גסטרואינטסטינליות ובעיות האכלה - קשיים בהאכלה שכיחים ביותר (ב-75 אחוז מהמקרים) בתינוקות עם תסמונת נונאן וכוללים: מציצה חלשה עם זמן האכלה ארוך/הקאות חוזרות. לעתים יש צורך בהאכלה על ידי זונדה. בחלק מהפעוטות נמצאה בעיה בתנועתיות המעיים. בנוסף, רפלוקס קיבתי-ושטי הוא שכיח.

בעיות אורליות ודנטליות - קשת חיך גבוהה, בעיה במשנן, מיקרוגנטיה ועוד.

בעיות במערכת הלימפה - הביטוי השכיח ביותר הוא לימפאדמה פריפרית.

 

סיכום

תסמונת נונאן היא מחלה עם ביטויים מגוונים במערכות שונות. חשוב לתת מענה הולם לשלל הבעיות הללו - הלבביות, הגסטרואנטרולוגיות והאנדוקריניות. 

קומה נמוכה היא מאפיין חשוב בתסמונת. בשני העשורים האחרונים נבדקה השפעת הטיפול הורמון הגדילה על פרטים עם NS ונמצא כי לטיפול זה יש השפעה טובה על הגדילה. בישראל NS היא אינדיקציה מוכרת ומאושרת לטיפול בהורמון גדילה על ידי משרד הבריאות. יש מקום לטיפול זה בפרטים עם NS וקומה נמוכה תוך מעקב מולטידיסציפלינרי לפי הבעיות הרפואיות הנוספות של המטופל.

נראה כי בשנים הקרובות ניתן יהיה לנבא בצורה טובה את השפעת הטיפול בהורמון גדילה על הגדילה לפי המוטציה הספציפית של המטופל.

ד"ר זהר לנדאו, אנדוקרינולוגית ילדים, המרכז הרפואי וולפסון, חולון

רשימת מקורות

associated congenital heart disease. Am J Dis Child 1968, 116(4):373-380.
2. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, Gelb BD, Hall B, Pierpont ME, Roberts AE, Robinson W, Takemoto CM, Noonan JA: Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics 2010, 126(4):746-759.
3. Demir K, Yntema HG, Altincik A, Bober E: A mother and son with Noonan syndrome resulting from a PTPN11 mutation: first report of molecularly proven cases from Turkey. Turk J Pediatr 2010, 52(3):321-324.
4. Lee BH, Kim JM, Jin HY, Kim GH, Choi JH, Yoo HW: Spectrum of mutations in Noonan syndrome and their correlation with phenotypes. J Pediatr 2011, 159(6):1029-1035.
5. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H, van der Burgt I, Crosby AH, Ion A, Jeffery S et al: Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome. Nat Genet 2001, 29(4):465-468.
6. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M: Noonan syndrome and clinically related disorders. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011, 25(1):161-179.
7. Chacko EM, Rapaport R: Short stature and its treatment in Turner and Noonan syndromes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2012, 19(1):40-46.
8. Binder G: Response to growth hormone in short children with Noonan syndrome: correlation to genotype. Horm Res 2009, 72 Suppl 2:52-56.
9. Dahlgren J: GH therapy in Noonan syndrome: Review of final height data. Horm Res 2009, 72 Suppl 2:46-48.
10. Noordam C: Growth hormone and the heart in Noonan syndrome. Horm Res 2009, 72 Suppl 2:49-51.
11. Jongmans MC, van der Burgt I, Hoogerbrugge PM, Noordam K, Yntema HG, Nillesen WM, Kuiper RP, Ligtenberg MJ, van Kessel AG, van Krieken JH et al: Cancer risk in patients with Noonan syndrome carrying a PTPN11 mutation. Eur J Hum Genet 2011, 19(8):870-874.