הפתופיזיולוגיה של תסמונת דום נשימה חסימתי בשינה (תדנח"ש) OSAS ((Obstructive sleep apnea syndrome מערבת מספר מנגנונים ידועים. המנגנונים שכוללים היפוקסיה לסירוגין (Intermittent hypoxia) ומבנה אלקטרואנצפלוגרפי מקוטע של תרשים השינה לא נמצאים בהתאמה לתחלואה הקיימת בחולים אלה. מספר חוקרים הראו שניתן לזהות הפרעה נוירוקוגניטיבית בילדים נוחרים גם ללא כל הפרעה במנגנון חילוף הגזים1. הסיבות לתחלואה הנלווית בילדים עם תדנח"ש כוללות היפוקסיה לסירוגין, מבנה מקוטע של השינה, תהליכי דלקת מקומיים וסיסטמיים ומרכיבים נוספים. מתאם ישיר בין מדדים פוליסומנוגרפיים (בדיקת שינה) לבין תחלואה קיימת לא נמצא עד היום, מה שמדגיש את המגבלות של בדיקת שינה בהגדרת חומרת המחלה.
למרות שמבוגרים עם הפרעת נשימה בשינה (הנ"ש), SDB - Sleep-Disordered Breathing - מציגים שינויים דלקתיים מקומיים (בדרכי האוויר) וסיסטמיים כאחד, קיים קושי ברור בניסיון לקשר תהליכים אלה לתחלואה נלווית בעיקר עקב תחלואה של הגיל המבוגר שכוללת השמנת יתר ומחלת לב איסכמית אשר קשורים עם תהליכי דלקת ללא קשר לתדנח"ש.
העלייה המתמדת בהיארעות של השמנת יתר בקרב ילדים מביאה לשינוי בהיארעות של תדנח"ש בילדים ועל הפרק עומדים היום שני מנגנונים מרכזיים:
1. היפרטרופיה של השקדים והאדנואיד בדרכי האוויר העליונות.
2. עומס יתר על דרכי האוויר עקב שינוי ב-BMI.
עד כה זוהו שינויים דלקתיים מקומיים ברקמות שהוסרו מדרכי האוויר העליונות ובמקביל זוהו שינויים סיסטמיים. התהליך הדלקתי שנמדד מייצג ביטוי של מספר מסלולי דלקת מוכרים (כמו ה-lypooxygenase pathway) שמוכרים ממצבים אחרים ברפואת ילדים שבהם דלקת נמצאת בבסיס הפתופיזיולוגי, כמו אסטמה ונזלת אלרגית. כמו במחלות דומות הבנת הפתופיזיולוגיה עשויה להביא בעתיד הלא רחוק להכללת מדדי דלקת בגישה הדיאגנוסטית ופיתוח טיפולים נוגדי דלקת אשר יהוו אלטרנטיבה לטיפול הכירורגי, המהווה כיום את הקו הראשון לטיפול בילדים עם דום נשימה בשינה.
מודל חיה להפרעת נשימה חסימתית בשינה
מחקרים בחיות העלו את המודעות לתהליך הדלקתי כגורם מרכזי בפתופיזיולוגיה של הנ"ש (SDB) ותרמו להתחלת המחקר ברמה ההומאנית. המחקר ברמת החולדה חשף את קיומם של דלקת סיסטמית ושל עקה חמצונית גם במודל של היפוקסיה לסירוגין וגם במודל של שינה מקוטעת2. התהליכים הסלקטיביים שפוגעים ביכולת קוגניטיבית עקב מוות של תאים באזורים רגישי היפוקסיה (היפוקמפוס ופרה-פרונטל קורטקס) קשורים להפעלה של תהליכים פרואינפלמטוריים כמו ה-PAF (platelet activating factor) וכן פוספוליפידים נוספים (כמו ציקלוקסיגנז 2) אשר קשורים לפגיעה במסלולי הולכה ולפגיעה בזיכרון מחד ולמוות תאי מאידך3.
מאחר שדלקת ועקה חמצונית נמצאות בבסיסה של הפגיעה הנוירוקוגניטיבית בחולים אלה, מקומם של ההתערבות האנטי דלקתית/ גורמים מחמצנים הוא מובן. שימוש באנטי אוקסידנט (תה ירוק) המכיל פוליפנונים הוביל לשיפור בעקה חמצונית וליכולת למידה של חולדות שנפגעה לאחר חשיפה להיפוקסיה לסירוגין4. לאחרונה פורסם שפעילות גופנית (של חולדות) הביאה אף היא לירידה בעקה החמצונית ובמוות תאי ולשיפור קוגניטיבי אצל חולדות שנחשפו אף הן להיפוקסיה לסירוגין5.
דלקת והפרעת נשימה בשינה במבוגרים
תהליכי דלקת מקומיים וסיסטמיים - במבוגרים עם תדנח"ש (OSAS) ניתן לזהות שינויים בדרכי האוויר העליונות וכן ברמה הסיסטמית. בנוזל שטיפה מהאף נמצאו תאי דם לבנים פולימורפונוקלאריים וכן רמות גבוהות של ברדיקינין, ואילו ברקמות שהוסרו כירורגית (uvolopalatopharyngoplasty) כטיפול ב-OSAS זיהו תסנין של תאי דלקת מתחת לאפיתל בעל מאפיינים כרוניים. ניתן לזהות לימפוציטים רבים גם ברירית של דרכי האוויר העליונות וכמו כן ניתן להבחין בשכבת השריר בחך הרך בעצבים וסביבם לימפוציטים המרמזים על תהליך של דנרבציה. חולי OSAS לא זיהו גירוי סלקטיבי מכאני בדרכי האוויר וממצא זה נעלם לאחר טיפול עם6 CPAP - Continous Positive Airway Pressure. החשיבות היא בפגיעה ביכולת של השריר לייצר הרחבה מספקת של דרכי האוויר בזמן השינה.
רוק המופק על ידי גירוי לאחר שינה מכיל (בדומה לחולי סיסטיק פיברוזיס) אחוז גבוה של נויטרופילים, ואוויר ננשף שמעובה לנוזל מאופיין בריכוז גבוה של סמני דלקת ועקה חמצונית בהשוואה לביקורת. רמות גבוהות של IL-6 ושל TNF-alpha בזרם הדם הפריפרי של חולים בדום נשימה בשינה דווחו בשנים האחרונות. במקביל לציטוקינים המוכרים אשר עולים בקשר ישיר לחומרת ההיפוקסיה האינטרמיטנטית, גם CRP - C-Reactive proteine, מדד דלקתי המהווה גורם סיכון לתחלואה קרדיווסקולרית, נמצא בקשר ישיר לחומרת ההפרעה הנשימתית7. חשוב להדגיש שהשימוש ב-CPAP מביא לנורמליזציה של רמות הציטוקינים הללו וה-CRP. ההפעלה של ציטוקינים אלה נובעת מהפעלה של מסלול ה-NFKB אשר עובר אקטיבציה במספר מצבי מחלה שכוללים עקה חימצונית ודלקת בפתופיזיולוגיה שלהם8.
תהליכי דלקת לאחר טיפול בהפרעת נשימה בשינה - הטיפול בחולי OSAS מביא להקטנת הסימפטומים היומיים והסיכון הקרדיווסקולרי. ההנחה הנפוצה היא שהקטנת דלקת סיסטמית עומדת בבסיס השינוי בקליניקה היומית. עד כה נצפתה ירידה ברמתם של נויטרופילים בנוזל שטיפה מהאף וכן ירידה ברמת CRP וכן של IL-6 ו-TNF לאחר טיפול עם CPAP. במחקר נוסף נמדד שיפור משמעותי בעייפות היום לאחר קורס טיפולי ב-etanercept (חוסם TNF) לחולי OSAS. השיפור שנמדד היה במתאם גבוה גם עם רמות IL-6. ממצאים אלה תומכים שוב בחשיבות של מתווכים דלקתיים בפתוגנזה של עייפות בקרב חולי תדנח"ש (OSAS).
תהליכים דלקתיים בילדים עם תדנח"ש
הקשר בין ההיפרטרופיה של הרקמה הלימפואידית (שקדים ואדנואיד) לבין תמונה חסימתית במהלך שינה נצפה בעבר, ומאז המאה ה-19 הסרה כירורגית של רקמה זו מהווה את טיפול הבחירה בתדנח"ש בילדים.
לנוכח הממצאים בקרב מבוגרים עם תדנח"ש, החלו מספר קבוצות לבדוק את הקשר בין תהליכי דלקת לבין היפרטרופיה של הרקמה הלימפואידית בדרכי האוויר. הידיעה שלויקוטריאנים מעורבים בתהליכי דלקת במחלות שונות של דרכי הנשימה הביאו לבדיקתם גם בהפרעה זו. לויקוטריאנים הם מתווכי דלקת ונחשבים כבעלי יכולת משיכה והפעלה של נויטרופילים. הלויקוטריאנים הם מטבוליטים של חומצה ארכידונית ופעולתם נובעת מהפעלה של מספר מסלולים תוך-תאיים לאחר קשירתם לקולטן ספציפי מסוג 1 או 2 המבוטאים כמעט על כל רקמה אנושית. קולטן מסוג 1 זוהה בריאות וכן ברירית האף9.
הלויקוטריאנים מפעילים תהליכי דלקת בדרכי האוויר העליונות והתחתונות לאחר קשירתם לקולטנים ספציפיים אלה. החוסם הספציפי של קולטן מסוג 1 (Montelukast = Singulair) מקטין דלקת בילדים עם מחלות דלקתיות בבסיסן (כמו אסטמה ונזלת אלרגית). גולדברט וחבריו השוו את הביטוי של הקולטן ללויקוטריאנים מסוג 1 בשקדים שנלקחו מילדים עם ובלי תדנח"ש (הילדים ללא תדנח"ש נותחו עקב דלקות גרון חוזרות). הביטוי של הקולטנים נמצא כמוגבר באופן מובהק בקבוצת החולים בדום נשימה, ברמת הגן והחלבון. המסקנה היתה שתהליכי דלקת שמערבים ביטוי ובקרה של לויקוטריאנים מתרחשים בשקדים של ילדים עם תדנח"ש10.
לי וחבריו הראו שהתא הנפוץ ביותר ברוק שנלקח מילדים עם תדנח"ש הוא הנויטרופיל וכמותו ברוק נמצאת במתאם לחומרת ההפרעה הנשימתית11. גולדברט וחבריו הראו שהתאים שמציגים את הקולטן ללויקוטריאנים מסוג 1 חיוביים למיאלופראוקסידז - אנזים הקיים כמעט אך ורק בנויטרופילים12. הסברה היא שתאים שמציגים את הקולטן מגיעים מזרם הדם למרכזים הגרמינליים בשקד, או שהביטוי של הקולטן מתרחש בשלבים מאוחרים של הבשלת הרקמה הלימפואידית. החוקרים הראו גם שריכוזם של הלויקוטריאנים גבוה יותר בקרב חולי תדנח"ש בהשוואה לקבוצות הביקורת, ומכאן הפוטנציאל הגבוה לאינטראקציה בין הקולטנים למפעילים שלהם באותה רקמה בקרב ילדים עם תדנח"ש.
מעניין לציין שקיים קשר לינארי בין ריכוזם של הלויקוטריאנים באויר הננשף Exhaled) Breath Condensate) לחומרת התדנח"ש בקרב ילדים ומבוגרים, ולכן ניתן יהיה לשקול להשתמש בבדיקה זו ככלי לא פולשני להערכת חומרת המחלה13.
סמני דלקת בחולי דום נשימה חסימתי בשינה
קיימים מספר סמנים אשר נמצאו במתאם לחומרת ההפרעה הנשימתית החסימתית וכן למידת הצלחת הטיפול. הסמן הנחקר ביותר הוא CRP אשר זוהה כמוגבר בילדים ובמבוגרים עם תדנח"ש וחזר לערכי נורמה לאחר טיפול (לחץ חיובי עם מסיכה בשינה במבוגרים - CPAP, או הסרת שקדים ואדנואיד בילדים)14. מבין הסמנים הנוספים נזכיר רק את ה-IL-6 שנמצא כמוגבר על ידי מספר חוקרים וכן את הלויקוטריאנים השונים שזוהו כמוגברים בילדים בזרם הדם, בשתן ובאוויר הננשף, וכן באוויר הננשף של מבוגרים. זוהתה גם ירידה של לויקוטריאנים בזרם הדם לאחר הסרת שקדים ואדנואיד, ממצא שמחזק את הקשר למסלול זה.
הביטוי הסיסטמי מעלה חשד שמסלולי דלקת יכולים להסביר חלק מהתחלואה הנרחבת של חולים עם תדנח"ש. גוזל וחבריו הצליחו להראות ש-CRP גבוה יותר בחולי תדנח"ש ובמיוחד בקרב אלה הסובלים מבעיה נוירוקוגניטיבית. מחקר אחר זיהה קשר חזק בין רמות בדם של הציטוקין - α TNF לבין ישנוניות ביום אצל ילדים עם תדנח"ש. גולדברט וחבריו הראו לאחרונה שקיים מתאם לינארי בין רמת CRP לבין רמת הלחץ הריאתי (שנמדד באקוקרדיוגרם). כמן כן קיים מתאם ישיר בין הירידה ב-CRP לבין הירידה בלחץ הריאתי, כשלושה חודשים לאחר הסרה כירורגית של השקדים והאדנואיד15. עובדה זו מחזקת את הסברה שיש קשר בין התהליך הדלקתי בדרכי האוויר לבין הביטוי הסיסטמי.
הקשר בין דלקת, השמנת יתר והפרעת נשימה חסימתית
מספר עבודות הראו שתדנח"ש בילדים מביא להגברת תהליכי דלקת ללא כל קשר להשמנה. יחד עם זאת, אחת הסיבות לחוסר הצלחה של טיפול כירורגי בתדנח"ש בילדים הוא השמנת יתר (כמו גם חומרת ההפרעה הנמדדת בבדיקת שינה). ככל הנראה המילה האחרונה לגבי הקשר בין שלושת המצבים הללו עדיין לא נאמרה.
טיפולים נוגדי דלקת לחולי הפרעת נשימה בשינה
חוקרים שונים ניסו להעריך את ההשפעה של תרופות נוגדות דלקת בחולי תדנח"ש, תוך שימוש בתרופות שונות, כאשר כלים שונים משמשים להערכת את האפקט הטיפולי.
העובדה שקיים ריכוז גבוה יותר של קולטנים לסטרואידים מסוג אלפא מאשר בטא בשקדים של ילדים עם תדנח"ש מעידה על הפוטנציאל הטיפולי בילדים אלה16. מחקרים בחולי אסטמה מראים שיחס כזה מעיד על תגובה טובה לטיפול, בעוד שעלייה בקולטני בטא קשורה לעמידות לטיפול בסטרואידים. בעוד שניסיון קצר עם סטרואידים סיסטמיים לא הביא לתוצאות משמעותיות, נסיונות עם סטרואידים מקומיים לאף (באופן פתוח וכפול סמיות) הביאו לשיפור מובהק שנמדד במעבדת שינה, צילום של גודל האדנואיד ושיפור סובייקטיבי אשר נמדד תוך שימוש ביומן סימפטומים17-18.
הממצאים לגבי תפקידם החשוב של הלויקוטריאנים הביאו לשני מחקרים. במחקר אחד, טיפול במשך 16 שבועות עם חוסם של הקולטן (סוג 1) ללויקוטריאנים הביא לשיפור קליני (שאלונים, מעבדת שינה וצילום אדנואיד) בקבוצה של ילדים עם הפרעת נשימה חסימתית קלה12. כמו כן, ילדים שעברו התערבות כירורגית וטופלו בשילוב של חוסם ללויקוטריאנים וסטרואיד מקומי הראו שיפור והיעדר חזרה של הסימפטומים לאחר מספר חודשים מהניתוח (בהשוואה לקבוצה שלא טופלה לאחר ההתערבות הניתוחית). בדיקות שינה הראו הבדל מובהק במספר האירועים הנשימתיים ומספר היקיצות שנובעות מאירועים נשימתיים19. לאחרונה הראתה קבוצתנו כיצד טיפול במונטלוקסט באופן כפול סמיות למשך 12 שבועות ב-25 זוגות ילדים עם OSA קל ובינוני (AHI<10) מביא לשיפור מובהק שזוהה בבדיקות שינה, צילומים צדדיים של הצוואר (להערכת גודל האדנואיד) ושאלוני שינה20. בימים אלה מתקיים מחקר נוסף שבודק באותו אופן אותה שאלה.
לסיכום, תהליכי דלקת מקומיים וסיסטמיים מעורבים בפתופיזיולוגיה של תדנח"ש (OSAS), אך אין עדיין מספיק נתונים על מנת לקבוע האם הדלקת גורמת למחלה או נוצרת במהלכה ומלווה אותה. ולכן, אין בשלב זה עדיין הצדקה להשתמש בסמני דלקת כקריטריון לאבחון המחלה. כמו כן, קיים צורך בעוד עבודות מבוקרות וגדולות יותר לפני שהגופים האחראיים יוכלו להמליץ על התערבות נוגדת דלקת כאלטרנטיבה טיפולית להתערבות ניתוחית.
בעתיד יהיה צורך לבדוק את האפקטים לטווח ארוך ועלות-תועלת של טיפולים כאלה, ובמקביל יש צורך במחקר שיבהיר את הקשר שבין תהליכי דלקת לבין התחלואה בחולי תדנח"ש ויבדוק את הקשר הלא מוכח בין תדנח"ש בגיל הילדות לבין תדנח"ש בהמשך החיים הבוגרים.
ד"ר אביב גולדברט, מחלקת ילדים, המרכז לרפואת ילדים ע"ש סבן; היחידה להפרעות שינה, המעבדה למחקר בסיסי הפרעות שינה בילדים, בית החולים האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע והפקולטה למדעי הבריאות, אוניברסיטת בן גוריון בנגב
רשימת מקורות
1. O'Brien LM, Mervis CB, Holbrook CR, Bruner JL, Klaus CJ, Rutherford J, Raffield TJ, Gozal D. Neurobehavioral implications of habitual snoring in children Pediatrics 2004; 114:44-49.
2. Gozal D, Daniel J.M. and Dohanich G.P.. Behavioral and anatomical correlates of chronic episodic hypoxia during sleep in the rat, J Neurosci 2001; 21:2442–2450.
3. Li C, Row B.W, Gozal E, Kheirandish L, Brittian K.R, Guo S.Z and Gozal D.. Role of cyclooxygenase 2 in intermittent hypoxia-induced learning deficits in the rat, Am J Respir Crit Care Med 168 2003:168; 469–475.
4. Burckhardt IC, Gozal D, Dayyat E, Cheng Y, Li RC, Goldbart AD, Row BW. Green tea catechin polyphenols attenuate behavioral and oxidative responses to intermittent hypoxia. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177:1135-41.
5. Gozal D,Deepti N, Goldbart AD. Physical Activity Attenuates Intermittent Hypoxia-induced Spatial Learning Deficits and Oxidative Stress. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 104-112.
6. Kimoff RJ, Sforza E, Champagne V, Ofiara L, Gendron D. Upper airway sensation in snoring and obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 250-255.
7. Ryan S, Taylor CT, McNicholas WT. Selective activation of inflammatory pathways by intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome. Circulation 2005; 112:2660-2667.
8. Yokoe T, Minoguchi K, Matsuo H, Oda N, Minoguchi H, Yoshino G, Hirano T, Adachi M. Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure. Circulation 2003; 107:1129-1134.
9. Peters-Golden M, Henderson WR Jr. Leukotrienes. N Engl J Med 2007; 357:1841-1854.
10. Goldbart AD, Goldman JL, Li RC, Brittian KR, Tauman R, Gozal D. Differential expression of cysteinyl leukotriene receptors 1 and 2 in tonsils of children with obstructive sleep apnea syndrome or recurrent infection. Chest 2004; 126:13-18.
11. Li AM, Hung E, Tsang T, Yin J, So HK, Wong E, Fok TF, Ng PC. Induced sputum inflammatory measures correlate with disease severity in children with obstructive sleep apnoea. Thorax 2007; 62:75-79.
12. Goldbart AD, Goldman JL, Veling MC, Gozal D. Leukotriene modifier therapy for mild sleep-disordered breathing in children. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:364-370.
13. Goldbart AD, Krishna J, Li RC, Serpero LD, Gozal D. Inflammatory mediators in exhaled breath condensate of children with obstructive sleep apnea syndrome. Chest 2006; 130:143-148.
14. Tauman R, Ivanenko A, O'Brien LM, Gozal D. Plasma C-reactive protein levels among children with sleep-disordered breathing. Pediatrics 2004; 113:e564-569.
15. Goldbart AD ,Levitas A, Ben Shimol S, Broides A, Greenberg Dotan S , Puterman M, Tal A. NT pro BNP and Cardiovascular Function in Young Children with Obstructive Sleep Apnea. CHEST. 2010; 138 (3):528-35
16. Goldbart AD, Veling MC, Goldman JL, Li RC, Brittian KR, Gozal D. Glucocorticoid receptor subunit expression in adenotonsillar tissue of children with obstructive sleep apnea. Pediatr Res 2005;57: 232-236..
17. Brouillette RT, Manoukian JJ, Ducharme FM, Oudjhane K, Earle LG, Ladan S, Morielli A. Efficacy of fluticasone nasal spray for pediatric obstructive sleep apnea. J Pediatr 2001; 138:838-844.
18. Kheirandish-Gozal L, Gozal D. Intranasal budesonide treatment for children with mild obstructive sleep apnea syndrome. Pediatrics 2008; 122:e149-55.
19. Kheirandish L, Goldbart AD, Gozal D. Intranasal steroids and oral leukotriene modifier therapy in residual sleep-disordered breathing after tonsillectomy and adenoidectomy in children. Pediatrics 2006; 117: e61-66.
20. Goldbart AD, Greenberg-Dotan S, Tal A. Montelukast for Children with Obstructive Sleep Apnea: A double Blind Controlled study. Pediatrics. 2012 (in press, doi: 10.1542/peds.2012.)