אנגיואדמה תורשתית (א"ת, HAE Hereditary Angioedema -) היא מחלה נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של נפיחות (בצקת) ברקמות. המחלה מתאפיינת בחסר כמותי או תפקודי של האנזים (C1esterase Inhibitor) C1-INH, שתפקידו העיקרי הוא לעכב מעגלים ביוכימיים הגורמים לחדירות יתר (Hyper-permeability) של דופן כלי הדם במקרה של חבלה או דלקת. המחלה היא מחלת חסר תורשתית עם מהלך מתמשך, המשפיעה באופן משמעותי על איכות החיים של הלוקים בה. יתר על כן, במשפחות רבות יש יותר מחולה אחד ולכן ניהול המחלה והשפעותיה הופכים להיות בעיה משפחתית וחברתית קשה.
השכיחות המדויקת של המחלה בישראל אינה ידועה מאחר שלא קיים מאגר נתונים מרכזי, אך אנו מעריכים שכ-250-200 אנשים (מבוגרים וילדים) חולים בה.
בשנים האחרונות חלה התקדמות מרשימה בהבנת מנגנוני המחלה ופותחו תרופות חדשות לטיפול בהתקפים ומניעתם. סקירה זו מיועדת לעדכן את ציבור הרופאים בחידושים בהבנת המחלה, ממצאי המחקרים הקליניים ובעיקר בטיפולים החדשים אשר מאפשרים לחולי א"ת לנהל חיים תקינים ובריאים.
רקע
א"ת היא מחלה נדירה ששכיחותה באוכלוסיה הכללית היא אחד ל-50,000-30,000 איש. הסימן המוביל הוא הופעה חוזרת ונשנית של התקפי נפיחות - בצקת - באיברים שונים: פנים, לשון, לוע, גפיים, איברי מין. במרבית המקרים מופיעים התקפים קשים וחוזרים של כאבי בטן וחסימת מעיים. המחלה מאובחנת לרוב לפני גיל 25 (ההתקף הראשון מופיע בגיל שמונה שנים עד 12 בממוצע) ומתבטאת באופן שווה בנשים ובגברים ואין לה קשר למוצא אתני.
המחלה תוארה לראשונה באופן מפורט על ידי היינריך אירנוס קווינקֶה בשנת 1882 ומספר שנים לאחר מכן תיאר אותה הרופא הידוע ויליאם אוסלר אשר כינה אותה בשם Angioneurotic edema (לא נהוג יותר להשתמש בשם זה). מנגנון המחלה התברר בשנת 1963 על ידי דונאלדסון וחבריו אשר הוכיחו שחסר במעכב המשלים C1esterase Inhibitor משותף לחולים במחלה. פריצת דרך נוספת להבנת המחלה נעשתה ב-1998 על ידי נוסברגר וחבריו אשר הוכיחו כי המתווך הכימי ברדיקינין Bradykinin)), הגורם לחדירות מוגברת של כלי הדם, מופיע בעת ההתקף בנסיוב ובאיבר הבצקתי. נדבך נוסף להבנת המחלה הונח בשנת 2002 על ידי קבוצתו של דיוויס וחבריו שהוכיחו את חשיבותם של קולטנים לברדיקינין BKR באנדותל כלי הדם1,2.
א"ת היא מחלה תורשתית נדירה (OMIM #106100) אוטוזומלית-דומיננטית הנגרמת עקב מוטציות בגן המקדד לייצור :C1INH SERPING1, אשר מאותר על הזרוע הארוכה של כרומוזום מס' 11 (לוקוס 11q11-q13.1). המבנה המרחבי של החלבון ואתריו הפעילים אופיינו ותוארו וידוע שהחסר הגנטי גורם להפחתה בייצור של המעכב בכבד או במונוציטים או לתפקוד לקוי שלו.
שכיחותה של המחלה באוכלוסיה הכללית הוא 1:10-50,000 ולכן מעריכים שמספר החולים בישראל יכול להגיע ל-250. המחלה מופיעה אצל ילדים ומבוגרים בכל הגילים, ובאופן שווה בנשים וגברים, ללא קשר למוצא אתני. כמחצית מבני המשפחה עלולים לסבול מחסר C1-INH ברמות שונות ולכן כאשר קיים מקרה ראשון במשפחה יש לבדוק את בני המשפחה האחרים, אם כי כ-15 אחוז מהחולים יכולים להיות א-תסמיניים. לרבע מהחולים בא"ת אין כלל רקע משפחתי ומחלתם נובעת ממוטציה חדשה של הגן, לרוב באתר המקדד לאזור הפעיל של החלבון, שהוא מאוד בלתי יציב לשינויים מבניים. עד כה תוארו כ-220 מוטציות שונות, הכוללות השמטה שלמה או חלקית ובעיקר מוטציות מסוג missense, חיתוך ואיחוי. רובם המכריע של החולים הם הטרוזיגוטים (מבטאים אלל פגום אחד) אך למרות זאת מרביתם מייצרים רק עשרה אחוזים עד 15 אחוז מרמת האנזים התקין3. מקרה בודד של שני בני משפחה הומוזיגוטיים לגן SerpinG1 תואר רק לאחרונה4.
פנוטיפים של אנגיואדמה
HAE Type I - חולי א"ת (כ-85 אחוז) סובלים מהפרעה משמעותית בייצור של המעכב C1-INH. כאשר רמות C1-INH בנסיוב יורדות לשיעור של פחות מ-50 אחוז, קיים סיכון מוגבר להופעת בצקות.
HAE Type II - אצל כ-15 אחוז מהחולים רמת C1-INH בנסיוב תקינה, אך תפקוד המעכב פגום עקב שינוי מבני (המוטציות מתרחשות בעיקר באתר הפעיל של האנזים, מקודד על ידי exon 8). רמת C4 ירודה בנסיוב מעידה על הפעלה בלתי מבוקרת של המסלול ה"קלאסי" של המשלים. הבדיקה הדיאגנוסטית לווריאנט זה היא בדיקת C1-INH Functional (C1INH activity).
HAE type III (Familial, Hormone-dependent angioedema) - בצקת תורשתית עם C1-INH תקין תוארה במשפחות גרעיניות באירופה, בעיקר אצל נשים. אצל כשליש מהחולה נמצאה מוטציה ל-Factor XII של מערכת הקרישה והועלתה אפשרות שמדובר בהפעלה בלתי מבוקרת של מערכת הקרישה במגע ויצירת קינינים וואזואקטיביים כגורמי הבצקות. המהלך והביטויים הקליניים דומים לא"ת, אך בנשים קיימת החמרה בעת המחזור החודשי או במתן הורמונים.
אנגיואדמה נרכשת AAE (Acquired Angioedema) - תסמונת נדירה שתוארה בעיקר אצל חולים מבוגרים הסובלים מממאירויות לימפטיות (בעיקר לימפומה של תאי B), לויקמיה לימפטית כרונית או מחלות המטולוגיות עם ייצור אימונוגלובולינים חד שבטיים כגון Waldenstrom macroglobulinemia, MGUS. במקרים נדירים מאוד מופיעים נוגדנים עצמיים סגוליים ל-C1-INH במחלות אוטואימוניות כגון SLE, Sjogren synd, .vasculitis3-1
הבסיס הביוכימי
אנגיואדמה בהגדרתה היא מצב הנגרם עקב חדירות יתר (Hyper-permeability) של דפנות כלי הדם הקטנים (בעיקר post capillary venules). אשר על כן, הגדרה זו אינה כוללת מצבים פתולוגיים המבטאים שינויים בלחץ ההידרוסטטי או האונקוטי וגורמים גם הם להיווצרות בצקת ברקמות (לדוגמה, היפואלבומינמיה, אי ספיקת לב, עימדון - stasis). תפקידו הפיזיולוגי של האנזים C1-INHהוא בקרה של פעולתם של כלי הדם בעת חבלה ודלקת. המעכב C1-INH הוא SERPIN (Serine Protease Inhibitor) שגודלו 105 קילו-דלטון. הוא נתגלה לראשונה כמעכב הרכיב הראשון במערכת המשלים (Complement C1r,s) אך הוא מעכב גם פרוטיאזות השייכות למנגנון הקרישה (Contact activated Kinin system) והפיברינוליזה, כגון: FXIIa, Xia, Kallikrein, Plasmin, Tissue Plasminogen Activator. העדר עיכוב של C1-INH גורם להפעלה של מסלול המשלים הקלאסי ופירוק מוגבר מרכיבי המשלים (בעיקר C4, C2) אך תהליך זה כנראה אינו הגורם הראשי לבצקת. ההסבר המקובל כיום בצקת מבוסס על העובדה שבהיעדר עיכוב של C1-INH, כל נזק לרקמות (חבלה פיזית, דלקת, זיהום) גורם לפקטור XII ((Hageman Factor, HF איקטוב מהיר. לאחר הפעלה זו HF מתפרק ליחידות (כגון HFf) המשפעלות Prekallikrein ומביאות ליצירה מוגברת ברקמות ובנסיוב של האנזים פרוטאוליטי Kallikrein. אנזים זה מפרק את הקומפלקס Prekallikriein+ HMW Kininogen ומביא לייצור מוגבר של ברדיקינין (Bradykinin). ברדיקינין הוא מתווך וואזואקטיבי הגורם להרחבת עורקיקים היקפיים וכליליים, מפחית לחץ דם ומגביר חדירות דופן כלי הדם במצבי חבלה ודלקת. פעולתו באנדותל נעשית בתיווכם של שני קולטנים ייחודים: הקולטן BKR1 נוצר באיטיות באנדותל בעקבות מצבי דלקת ואילו הקולטן BKRB2 משופעל באופן מבני (constitutive). פריצת הדרך העיקרית בטיפול בא"ת בשנים האחרונות התרחשה בעקבות מחקרים ששפכו אור על תפקידי הקולטנים לברדיקינין והיכולת לבלום את השפעת מתווך זה על כלי הדם1,2,5.
ביטויי המחלה
א"ת מתבטאת בהתקפים חוזרים ונשנים של נפיחות רכה - בצקות ברקמות תת עוריות, הלשון, ריריות בית הבליעה ודופן המעיים. מרבית ההתקפים מתרחשים בהדרגה ולרוב אינם מלווים בכאב או בגרד (המאפיין בצקות אלרגיות). הבצקות בא"ת אינן מלווה בדרך כלל בתפרחת אורטיקריאלית או בגרד. החולים סובלים מהתקפים של בצקות באזור הפנים (שפתיים, לחיים, עפעפיים), כפות הידיים והרגליים, זרועות, איברי המין: הפין, שק האשכים, שפתי העריה וכו'.
הבצקת מתפתחת בתוך מספר שעות, עלולה להימשך יומיים-שלושה ללא טיפול ולגרום לעיוותים קשים ולהפרעות בתפקוד. אצל כשליש מהחולים (כ-33 אחוז) מופיעים גם התקפים של כאבי בטן קשים עם בחילות, הקאות ושלשולים עקב בצקת של דופן המעי וחסימה מכנית (איליאוס). בצקת באזור הלשון, הלוע והענבל מופיעה אצל יותר ממחצית מחולי א"ת ועלולה לגרום למוות מחנק אם לא יינתן טיפול דחוף של צנרור או פיום קנה והנשמה. כ-30 אחוז מהחולים מדווחים על לפחות מקרה מוות אחד במשפחה ומעריכים שהסיכון למוות מחנק מגיע ל-33-15 אחוז6.
התקפי א"ת מושרים על ידי גורמים מעוררים (Triggers), אשר מרביתם כוללים לחץ פיזי או חבלה ברקמות, כגון: מכה, זעזועים, רטט או מצבי דלקת שונים (מחלות חום, זיהומים). התקפים תוארו תוך כדי טיפולי שיניים מסובכים וממושכים, דלקות לוע, הרדמה עם פיום קנה, בדיקות אנדוסקופיות. תרופות המעוררות התקפים כוללות: הורמונים (גלולות- בעיקר אסטרוגנים), Non-steroidal anti-inflammatory drug) NSAID) ומעכבי ACE. החמרה בהתקפים תוארה אצל בנות בגיל ההתבגרות, במחזור החודשי, ובהיריון וכן בחולים עם עקה נפשית קשה. התקפי א"ת מלווים במספר ניכר של המקרים (87-40 אחוז) בתופעות מקדימות - פרודרומה - הכוללות חולשה, בחילה, כאב מקומי, תפרחת עור דמוית רשת לולים (Erythema marginatum), תחושת נימול ועוד7.
אבחנה מבדלת
התקפי בצקת חוזרים ונשנים והתקפים קשים של כאבי בטן בלתי מוסברים, בפרט כאשר יש סיפור דומה אצל בני משפחה אחרים, מחייבים לערוך בירור מקיף בשאלה של א"ת. מחלה זו מאובחנת בדרך כלל לפני גיל 25 ואילו בצקת נרכשת או בצקת כתוצאה משימוש בתרופות מתרחשות לרוב אחרי גיל 50.
בצקות המלוות בתפרחות עור חרלתיות (אורטיקריה עם אנגיואדמה) הן תסמונת שכיחה ביותר באוכלוסיה והתסמין המוביל שלהן הוא גרד קשה. תפרחות ובצקות כאלו מתווכות במרבית המקרים על ידי IgE (בצקת "היסטמינרגית") והן מתרחשות כתגובה לטיפול בתרופות (בעיקר אנטיביוטיקה), מזון אלרגני, עקיצות דבורים וצרעות, מחלות זיהומיות, כתגובה לגורמים פיזיקליים (מאמץ, קור, דרמוגרפיזם) או ללא גורם ברור - חרלת עצמונית (Idiopathic).
ירידת לחץ דם או הלם אנאפילקטי אינם אופיניים לא"ת ויכולים להופיע לאחר שעות רבות של התקף, במקרה של ירידת נפח הדם עקב בצקת של המעי ("בריחת נוזלים ל"חלל השלישי") או ציחיון בעקבות הקאות מרובות.
התקפי כאבי הבטן האופייניים לא"ת הם עוויתיים ומלווים בבחילות והקאות. קולות הניע (פריסטלטיקה) מופחתים באזורים מסויימים של הבטן, הבטן קשה עם תנגודת מוגברת, כמו ב"בטן כירורגית". האבחנה מבדלת של "בטן חריפה" היא רחבה ביותר ולא ניתן כמובן לסקור את כולה.
חולי א"ת רבים עוברים ניתוחים מיותרים בבטן עקב חוסר ידע ומודעות של הרופאים למחלה נדירה זו. מנסיוננו בישראל עולה שמספר חולי א"ת עם אירועים חוזרים של כאבי בטן אובחנו כסובלים מ-FMF וטופלו בקולכיצין במשך שנים רבות עד שנעשתה אבחנה מתאימה של א"ת. במרכז לאנגיואדמה ב"שיבא" היינו עדים למקרה של גבר עם בצקות חוזרות של שק האשכים שאובחנו כתסביב (Torsion) של האשך והביאו במקרה אחד לניתוח חוקרני (אקספלורציה) מיותר. בצקות בשפתיים ובלשון שהופיעו תוך כדי או בסמוך לטיפולי שיניים אובחנו בטעות כתגובה אלרגית לחומרי אלחוש מקומי.
גם תגובות אלרגיות ל-NSAID ומעכבי ACE (ACE-I) עלולות להתבטא בבצקת באזור הפנים והלשון. בשנים האחרונות מתקבלים דיווחים רבים על מקרים של בצקות בחולים מבוגרים המטופלים בתרופות ליתר לחץ דם ומחלות לב כליליות ובעיקר ACE-I. הסיכון לפתח בצקת מתכשירים אלה גבוה כמעט פי ארבעה מתרופות אחרות לטיפול ביתר לחץ דם, בפרט אצל בני הגזע השחור, יוצאי אפריקה8. התגובות הבצקתיות לנטילת ACE-I מתאפיינות בעיקר בבצקת של הלשון (macroglossia), וכן של הענבל ואיזור הפנים. תגובות אלה יכולות להופיע גם אחרי חודשים רבים של טיפול בתכשיר ולכן לא זוכות לתשומת לב מתאימה מצד הרופאים המטפלים. לאחרונה מתברר שחולים מבוגרים המטופלים ב-ACE-I והחלו בטיפול בנוגדי סוכרת מסוג DPPIV - inhibitors (Glavus, Eucreas, Jenuvia, Januet) נמצאים גם הם בסיכון מוגבר לפתח בצקות חוזרות וקשות.
מחלות נדירות ביותר המתאפיינות בהתקפים חוזרים ונשנים של בצקת חוזרים כוללות את תסמונת קלארקסון (Systemic capillary-leak syndrome) ואת תסמונת גלייך (Episodic angioedema with eosinophilia)9.
בירור המחלה
לצורך בירור ראשוני ניתן להסתפק ברמת מרכיבי המשלים C2, C3 ובעיקר המרכיב C4 (רמה נמוכה בעיקר בעת התקף) שניתן לבצעה בקלות ברוב המעבדות. המרכיב C4 ירוד ביותר בא"ת עקב הפעלה בלתי מבוקרת של מסלול המשלים ה"קלאסי". האבחנה הסופית של המחלה נקבעת על ידי רמת חלבון נמוכה של C1esterase Inhibitor (antigenic C1-INH) ובאופן דפיניטיבי על ידי בדיקת תפקוד האנזים C1-INH) Activity) (המתבצעת בישראל רק במעבדת שיבא). בדיקת Total Hemolytic Complement או CH50 אינה מקובלת יותר.
במקרים של חשד לאנגיואדמה נרכשת, מומלץ לבצע ספירת דם, אלקטרופורזיס של חלבונים, אימונוגלובולינים, אימונו-אלקטרופורזיס של שרשרות קלות בנסיוב ובשתן (או איסוף ל-Bence-Jones Protein) ואפיון סמנים של לימפוציטים.
טיפולי אנגיואדמה שניתנו בעבר
פלזמה טרייה - עירויים אלה ניתנו בעבר לחולי א"ת בעת התקף כגון כאבי בטן או בצקת של הלוע, אך יעילותם מוטלת בספק והם ניתנים רק כאשר אין טיפול אחר בנמצא. בספרות ניתן למצוא מקרים שבהם חלה החמרה של ההתקפים לאחר מתן פלזמה, כנראה עקב נוכחותם של קינינים משופעלים בנסיוב העלולים לספק "דלק" לבצקת.
אנדרוגנים (attenuated androgens כגון Danazol) - משמשים בעיקר כטיפול פומי מניעתי לטווח ארוך. תכשירים אלה מעלים ככל הנראה את רמת ייצור C1-INH בכבד אך יעילותם נמוכה מאוד לטיפול בהתקף חריף. אנדרוגנים משמשים בעיקר לטיפול מונע ממושך או קצר טווח (לפני פעולות העלולות לגרום לבצקת, כגון טיפולי שיניים). המינון המומלץ לטיפול מונע בDanazol (Danol)- הוא לא יותר מ-200 מ"ג ליממה.
אנדרוגנים גורמים לתופעות לוואי מרובות: הם אינם מומלצים לטיפול בילדים לפני גיל ההתבגרות או לנשים עקב גרימת הפרעות בסדירות המחזור ושיעור-יתר (עקב השפעתם האנדרוגנית-ויראלית). אצל חולי א"ת מטופלים באנדרוגנים דווח על עלייה ברמות אנזימי הכבד, כולסטרול ושומני דם ועל גידולים שפירים וממאירים בכבד. לכן, מומלץ לבצע סריקה על-קולית של הכבד פעמיים בשנה בחולים המקבלים טיפול קבוע בדאנזול10-13.
מעכבי פיברינוליזה (כגון: חומצה טרנאקסמית- Hexacapron) - מעכבים פרוטיאזות כגון Plasmin וכן-TPA (Tissue plasminogen activator) אך מנגנון הפעולה שלהם למניעת בצקות אינו ברור די צרכו. הם משמשים בעיקר כטיפול מונע- פרופילקטי לפני פעולות רפואיות העלולות להשרות בצקת, או כטיפול מונע בילדים לפני גיל ההתבגרות מאחר שאינם יכולים לקבל אנדרוגנים12. תופעות לוואי כוללות כאבי בטן ובחילות, כאבי שרירים, עלייה באנזימי שריר (CPK, Aldolase), תמס שריר (ראבדומיוליזיס), חולשה, סחרחורת. יש לנקוט זהירות בקרישיות - יתר כגון, גלולות למניעת הריון, פקקת ורידים עמוקה בעבר, תסחיפים ריאתיים או מחלת לב טרשתית פעילה.
טיפולים חדשים באנגיואדמה14-15
1. תרכיזי C1-INH - תרכיזים המופקים מנסיוב אנושי, concentrates C1-INH, נמצאים בשימוש מזה יותר מ-30 שנה והוכחו כטיפול יעיל ובטוח להשלמת החסר ב-C1-INH ובעצירת התקפים חריפים. כל התרכיזים מיוצרים ממנות דם אנושי ועוברים תהליכים הכוללים פסטור, סינון-על (ultra & nano-filtration) ובקרת איכות קפדנית, המפחיתה את הסיכון מהידבקות או תגובות לוואי בלתי רצויות.
תרכיז מנסיוב אנושי Berinert-P) CSL-Behring, Germany) מיועד לטיפול בחולי א"ת עם התקפים חדים של בצקת בפנים או התקפי כאבי בטן, הוא זמין לשימוש במרבית מדינות העולם כולל בישראל, וזכה לאישור ה-FDA בארצות הברית. במחקר רב מרכזים ומבוקר נמצא שהשימוש בתרכיז ככל האפשר מוקדם מפחית באופן משמעותי את משך הזמן הנדרש להקלה בתסמינים העיקריים (ממוצע של 30 דקות לעומת כשעה וחצי עם אינבו)17-16. בנוסף לטיפול בעת התקף חד, הוכח שהתרכיז יעילים גם כטיפול מונע (prophylactic treatment) לחולים עם התקפים תכופים (מעל 1-2 לשבוע), או כטיפול מונע קצר טווח לפני פעולות כירורגיות ובעת הריון. מספר מרכזים באירופה פיתחו תכניות הדרכה ואימון לטיפול בית (על ידי אחות או בן משפחה) ואף לטיפול עצמי (self administration) בתרכיזי C1-INH.
תרכיז נוסף מנסיוב אנושי, שנבדק גם הוא בניסויים מבוקרים, נקרא Sinryze (Viropharma Pharma, USA). בניסוי רב מרכזי הודגמה יעילותו בעיקר כטיפול מונע בא"ת והוא קיבל את אישור ה-FDA להתוויה זו18. התכשיר אינו משווק בישראל בעת כתיבת סקירה זו.
(Pharming Netherland) rC1INH - Ruconest - תכשיר רקומביננטי המיוצר בהנדסה גנטית בארנבות טרנס-גניות, שהוטמע בהן גן אנושי המקדד ליצירת INH-C1. המעכב נקשר לנשא ייחודי ומופרש לתוך חלב הארנבת. הפקת המעכב בדרך זו מאפשרת לייצר כמויות גדולות יחסית, בדרגת ניקיון גבוהה ביותר ולהימנע מהצורך בתרכיזי דם אדם, על הסיכון הפוטנציאלי שיש בכך. התכשיר החדש עבר ניסויים קליניים כדי לקבוע את יעילותו ובטיחותו ואושר לשימוש באירופה ובארצות נוספות19. בנוסף, קבוצתנו השתתפה בניסוי של התכשיר כטיפול מונע (עירוי פעם בשבוע) בחולים עם התקפים תכופים ורבים (הוגש לפרסום).
2. חסימת יצירת הקינינים - הבנת המנגנונים הביוכימיים הגורמים לבצקת אצל חולים עם חסר INH-C1, ובפרט ברדיקינין והקולטנים שלו, פתחו את השער לגישות טיפוליות חדשות ויוצרים ציפיות גדולות לשיפור הטיפול בעתיד. שני תכשירים חדשים לטיפול בא"ת עברו בשנים האחרונות ניסויים מבוקרים במרכזים רבים בעולם ואושרו לטיפול בהתקפי א"ת:
א. Icatibant (Jerini-Shire, Germany) - מעכב ייחודי של קולטני-ברדיקינין, BK beta2 - Receptor antagonist, אשר מיועד לבלום את תהליך הבצקת על ידי חסימת פעילות ברדיקינין באנדותל כלי הדם בעת ההתקף. התכשיר ניתן בהזרקה תת עורית והוא זמין בצורת מזרק מוכן לטיפול עצמוני על ידי החולה בביתו. במרכז לאנגיואדמה טיפלנו בעשרות התקפים חריפים וקשים של בצקת היקפית (גפיים, פנים, איברי מין), התקפי כאבי בטן ואף בבצקת גרונית20. התכשיר מקצר באופן משמעותי את משך ההתקף: 0.8 שעות לעומת 7.9 שעות עם הקסאקפרון ו-16.9 שעות עם אינבו (טבלה מס' 2). תופעת הלוואי היחידה היא כאב ותחושת "שריפה" במקום ההזרקה (נמשכים 20-10 דקות). התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA והקהילה האירופאית וזמין לשימוש בישראל (הוכנס לסל הבריאות ב-2010).
ב. Ecallantide (Kalbitor, Dyax USA) - מעכב ייחודי של האנזים קאליקריין (Kallikrein) המיוצר בהנדסה גנטית על בטכניקת Phage Display. קבוצתנו השתתפה בניסוי עם תכשיר זה, הניתן בהזרקה תת עורית ומתוכנן גם הוא בעתיד לשימוש עצמי. סיכומים ראשונים של הניסויים הקליניים מעודדים אמנם, אך תופעות לואי (כגון אנאפילקסיס) יחייבו לבדוק היטב את בטיחותו21.
אלגוריתם טיפולי 2012
להלן סיכום של הגישה הטיפולית המקובלת והמומלצת לטיפול ולמניעה של התקפי אנגיואדמה15-10:
1. בעת התקף חריף
א. תרכיז C1INH - (בישראל Berinert) בעירוי לווריד בתוך כ-10-5 דקות. המנה המקובלת למבוגר: 20 יחידות לק"ג - 1,500-1,000 יחידות, לילד: 1,000-500 יחידות, בהתאם לחומרת ההתקף. יש להמתין כשעתיים לנסיגת התסמינים ובמידה שאין שיפור, לתת מנה נוספת.
ב. Firazyr (Icatibant) - למבוגרים מעל גיל 18 בלבד (אין התוויה לילדים) מוכן לשימוש במזרק 30 מ"ג להזרקה תת עורית (לקפל בעור הבטן). יש התוויה לטיפול עצמי על ידי החולה בביתו. ניתן להזריק מנה נוספת לאחר שש שעות (עד שלוש מנות ביום).
ג. טיפול תומך - כולל מתן נוזלים (בעיקר אם חלה ירידה בלחץ הדם והתקפים ביטניים קשים), משככי כאבים ותרופות נגד הקאות. חולה בהתקף קל/ בינוני יישאר להשגחה למשך מספר שעות עד חלוף התסמינים הקשים. במקרה של סכנה לדרכי הנשימה (בצקת של הענבל או מיתרי הקול), יש לאשפז את החולה ולשקול פיום הקנה (טרכיאוסטומיה) עד חלוף הבצקת.
2. טיפול מונע קצר טווח (לפני פעולות כירורגיות, לידה או טיפול שיניים):
1. תרכיז C1INH בעירוי 1,000-500 יחידות בזמן הפעולה או סמוך לביצועה.
2. אם תרכיזים אינם זמינים: Danazol - 600 מ"ג ליממה, או Hexacapron 4-2 גרם (מחולק ל-4) חמישה ימים לפני הפעולה ושני ימים אחריה.
3.טיפול מונע ארוך טווח (long-term prophylaxis) טיפול זה מוצע בשנים האחרונות במקרים בהם תכיפות ההתקפים גבוהה במיוחד, קיימת הפרעה משמעותית בתפקוד היומיומי, או שהם מתרחשים שוב ושוב במיקום העלול לסכן את החיים:
1. Danazol במינון אחזקה של 200 מ"ג ליממה. טיפול זה כרוך בתופעות לוואי ומטופלים רבים אינם מעוניינים להמשיך בו לאורך זמן. טיפול באנדרוגנים אינו מומלץ לילדים ולנשים ובפרט לנשים בהריון.
2. Hexacapron - מתן קבוע של תכשיר פיברינוליטי במינון אחזקה של 0.5-2 גרם ליממה. יש לזכור שיעילותם בהפחתת התקפים קטנה אפילו בהשוואה לדאנזול.
3. תרכיזי C1INH - הטיפול הוכח כמפחית את תכיפות ההתקפים, משפר את איכות החיים של המטופלים ומונע התקפים גרוניים מסכני חיים. בשלב זה אין נסיון רב בטיפול זה בישראל עקב העלות הגבוהה והעדר הרשאה לטיפול עצמי.
קוים מנחים לטיפול
קווים מנחים Clinical guidelines וניירות עמדה לגבי האבחון והטיפול בא"ת נכתבו בעולם ובישראל על ידי פורומים של מומחים בנושא12-10. נייר עמדה המסכם את הידע העדכני על א"ת נכתב בישראל בשנת 2009 ובו סקירה על המחלה על כל היבטיה ודרכים לאבחנה וטיפול במחלה13.
טיפול עצמי באנגיואדמה
ניתן לומר שבנוסף לתרופות החדשות, ההתקדמות החשובה ביותר בתחום הטיפול במחלה היא האפשרות של החולים לטפל בהתקפים שלהם בעצמם. מתוך ראיית הצרכים ובהתחשב בעובדה שהעולם המערבי כולו פתוח יותר ל"האצלת סמכויות" מהרופא אל החולה (לדוגמה, טיפול עצמי באינסולין), ממליצים כל המומחים בתחום א"ת להעביר בהדרגה את האחריות לטיפול מהצוות הרפואי אל החולה ולבני משפחתו. מחקרים מוכיחים שבדרך זו נחסכות עלויות של טיפול באמצעות חדרי מיון בבתי החולים והמטופלים מרוצים יותר מיכולתם לאבחן את ההתקף הקרב ולטפל בו ככל היותר מוקדם, כדי למנוע את התארכותו ואת הפגיעה בעבודה ובתפקוד24-22. גם בישראל אנו עומדים לפרסם הנחיות קליניות מעודכנות אשר יביאו בחשבון את הטיפול העצמי בהזרקה תת עורית של או מתן עירוי של תרכיזי C1INH, כפי שמקובל במחלות אחרות כגון סוכרת, המופיליה, טרשת נפוצה ואחרות. בנייר העמדה הישראלי13 הצענו לשקול טיפול מונע בתרכיזי C1INH במקרים הבאים: א. התקפים תכופים (יותר מהתקף קשה אחד בחודש). ב. התקפים חוזרים ומסכני חיים (בעיקר באזור הפנים, הפה והלוע). ג. תלות בתכשירים נרקוטיים. ד. הוראת נגד, ריבוי תופעות לוואי, או חוסר היענות לטיפול קבוע בדאנזול. ה. היעדרות קבועה מעבודה או לימודים יותר מחמישה ימים בחודש בעקבות התקפי המחלה.
הטיפול המונע יינתן בדרך כלל במסגרת מרפאה/בית חולים, אך במידה שהחולה נמצא מתאים וקיבל הדרכה מיוחדת על ידי צוות מרכז המתמחה בא"ת, יינתן אישור לטיפול בבית (על ידי החולה עצמו Self-administration, או על ידי בני משפחתו). המרכז בשיבא מפתח תכניות לטיפול ביתי במגמה להפחית את התלות במערכת הרפואית ולהקל על ההתמודדות היומיומית של החולים.
השלכות חברתיות וכלכליות
א"ת היא מחלה קשה ומתמשכת המטילה נטל כבד מאוד על המטופל ומשפחתו עקב אופיים הקשה והבלתי צפוי של ההתקפים השלכה משמעותית על איכות החיים של החולים ועל תפקודם בעבודה ובמסגרת המשפחה. התקפי א"ת נמשכים ללא טיפול שלושה עד חמישה ימים, במהלכם בריאותם ואיכות החיים של החולים נפגעת מאחר שהם רתוקים לבית ואינם יכולים לתפקד בעבודה או בלימודים. האופי החוזר ונשנה של ההתקפים גורם לחרדות ולעקה נפשית קשה (stress) ומקשה על החולים לתפקד כהורים או כבעלי מקצוע עם אחריות על עובדים אחרים. המחלה מטילה עומס גם על מערכות הבריאות; בארצות הברית מעריכים שהעלות הישירה לטיפול בחולה מגיעה ל-92-42 אלף דולר לשנה25,26. בישראל אושרו והוכנסו לסל הבריאות בשנים 2012-2010 שתי תרופות חיוניות לטיפול בא"ת: Firazyr ו-Berinert. התרופות ניתנות בהוראת מומחים לאימונולוגיה ואלרגיה ומרבית קופות החולים מסבסדות באופן משמעותי את עלותן (אך מחייבות בהשתתפות עצמית).
מרכזי מומחים לא"ת
הטיפול בא"ת ניתן בעבר על ידי רופאים מדיסציפלינות שונות. ברבות השנים הוקמו מרכזים מיוחדים המתמחים בא"ת. במרכזים לאנגיואדמה בישראל (שיבא, תל השומר; איכילוב, תל אביב ובני ציון, חיפה) מוענק טיפול מקצועי במחלה על כל היבטיה. המרכזים מעניקים שירות רפואי אמבולטורי ואשפוזי, שירותי מעבדה, מחקר, ייעוץ גנטי ותמיכה בחולים ובני משפחתם. הקשר אישי עם החולים ומשפחותיהם נשמר בעזרת צוות מנוסה של רופאים ואחיות, אשר מדריכים את החולים לגבי גורמים מעוררי התקפים ופתרונות להתמודדות ושיפור איכות החיים. המעקב כולל התאמת טיפול תרופתי למצבים מיוחדים, כגון: הכנה לפני פעולות כירורגיות או טיפולי שיניים, טיפול בילדים עם א"ת, הריון, מחזור חודשי.
הגברת המודעות למחלה
היעד העיקרי של המטפלים במחלה נדירה זו הוא הגברת המודעות למחלת הא"ת והביטויים שלה בקרב רופאים, אחיות, צוותי חירום (מוקדי חירום של הקופות, חדרי מיון - מלר"דים בבתי חולים), הציבור הכללי ורשויות מערכת הבריאות. בישראל קיימת כבר כארבע שנים עמותת חולי אנגיואדמה, א.ד.מ.ה (edema.co.il) שמטרתה לעמוד לצד החולים בשמירה על זכויותיהם, לסייע להם בהשגת בתרופות בחדשות, לשמור על קשר ולתת תמיכה נפשית ומוראלית לחולים ולמשפחות.
לסיכום, א"ת היא מחלה תורשתית נדירה בעלת מהלך כרוני המתאפיין באירועים חוזרים ונשנים של בצקות באיברי הגוף. במשך שנים רבות המחלה נחשבה ל"מחלה יתומה" והטיפול בה היה מוגבל. בשנים האחרונות חלו התפתחויות חשובות בהבנת המחלה, פותחו תרופות חדשות ויעילות וניתן רפואי וסעודי במרכזים מקצועיים, אשר מעניקים לחולים תקווה לבריאות ואיכות חיים טובה יותר.
אנגיואדמה - חשוב לזכור:
- מחלת האנגיואדמה התורשתית היא נדירה, ההתקפים אקראיים, בלתי צפויים וגורמים לסבל רב ומתמשך.
- עקב חוסר ידע ונדירות המקרים, האבחנה הסופית נקבעת באיחור רב.
- התקפי הבצקת באנגיואדמה תורשתית אינם מלווים בתפרחת או בגרד, בניגוד לבצקת על רקע אלרגי
- בשנים האחרונות פותחו תרופות חדשות המיועדות לספק את האנזים החסר ולחסום את פעילות המתווך הכימי ברדיקינין והקולטנים שלו. טיפולים אלה נותנים תקוות חדשות לחולים במחלה כרונית זו.
- התרופות החדשות, המאפשרות שימוש עצמי (self-administration) על ידי החולה או בני המשפחה, מקצרות באופן משמעותי את משך ההתקף ומפחיתות את הסבל והסיכון לחיי החולים.
ד"ר אבנר רשף, מנהל היחידה לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית והמרכז לאנגיואדמה, המרכז הרפואי שיבא, תל השומר
רשימת מקורות
1. Frank MM. Hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: S398-401.
2.Zuraw BL. Clinical Practice: Hereditary Angioedema. New Engl J Med 2008; 359 (10): 1027-36
3. רשף א, לייבוביץ א, גורן א, כידון מ. בצקת (אנגיואדמה) תורשתית- חידושים בהבנת מנגנון המחלה והטיפול בלוקים בה. הרפואה כרך 148, חוב' 8, 2009.
4. Blanch A, Roche O, Urrutia I, Gambosa P, et al. First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1330-35.
5. Davis AE III. Mechanisms of angioedema in first complement component inhibitor deficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2006; 26: 633-51
6. Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med 2006; 119 (3) 267-74
7. Permatta MJ, Kemp JG, Gibbs JG et al. Frequency, timing, and type of prodromal symptoms associated with hereditary angioedema attacks. Allergy, Asthma, Proc 2009; 30: 506-11.
8. Miller DR, Oliveria SA, Berlowitz DR, Fincke BG, et. al. E. Angioedema incidence in US veterans initiating angiotensin-converting enzyme inhibitors. Hypertension 2008; 51 (6): 1624-30.
9. Banerji A, Weller PF, Sheike J. Cytokine-associated angioedema syndromes including episodic angioedema with eosinophilia (Gleich's Syndrome). Immunol Allergy Clin N Am 2006; 26 (4): 769-81.
10. Gompels MM, Lock RJ, Abinun M et al. C1 Inhibitor deficiency: consensus document. Clin Exp Immunol 2005; 139: 379-94
11. Bowen T, Cicardi M, Bork K, et al. Hereditary angioedema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S30-40.
12. Cicardi M, Bork K, Caballero T et al. Evidence-based recommendations for the therapeutic management of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working group. Allergy 2012; 67: 147-57.
13. רשף א. קיויתי ש., טובי א. קווים מנחים לאבחנה וטיפול בבצקת (אנגיואדמה) תורשתית. הרפואה Update, מס' 1, אוקטובר, 2009.
14. Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100(1 Suppl 2):S13-8
15. Farkas H, Varga L, Széplaki G, Visy B, et al. Management of hereditary angioedema in pediatric patients. Pediatrics 2007;120(3):713-22.
16. Cicardi M, Zingale LC, Zanichelli A, Deliliers DL, Caccia S. The use of plasma-derived C1 inhibitor in the treatment of hereditary angioedema. Expert Opin Pharmacother 2007;8(18):3173-81
17. Craig, T. J., R. J. Levy, et al. Efficacy of human C1 esterase inhibitor concentrate compared with placebo in acute hereditary angioedema attacks. J Allergy Clin Immunol 2009;124(4): 801-8.
18. Zuraw BL, Busse PJ, White M, et al. Nanofiltered C1 inhibitor concentrate for treatment of hereditary angioedema. N Engl J Med 2010.;363(6):513-22.
19. Zuraw, BL., M. Cicardi, Levi RJ et al. (2010). Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 126(4): 821-827 e14.
20. Cicardi M, Banerji A, Bracho F et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist in hereditary angio-edema. New Engl J Med 2010; 363: 532-41.
21. Schneider L, Lumry W, Vegh A, Williams AH, Shmalbach T. Critical role of kallikrein in hereditary angioedema pathogenesis: A clinical trial of ecallantide, a novel kallikrein inhibitor. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 416-22
22. Longhurst, HJ; Aygören-Pürsün, E; Bethune C; HAE International Home Therapy Consensus Document. Allergy Ast Clin Immunol 2010; 6: 22- 31.