סרטן הערמונית הוא הסרטן השכיח ביותר בקרב גברים והגורם השני בשכיחותו לתמותת גברים מסרטן בעולם המערבי. גורמי הסיכון להתפתחות סרטן הערמונית הינם גיל מתקדם (סרטן הערמונית נדיר בגיל צעיר מארבעים ושכיחותו עולה בהתמדה בגיל מבוגר יותר), מחלה בקרובי משפחה מדרגה ראשונה (רק במיעוט המקרים הסיפור המשפחתי הוא חלק מתסמונת גנטית מזוהה כגון מוטציות בגנים BRCA1/2), העדר פעילות גופנית וצריכה מוגברת של אוכל שומני.
כיום, עקב בדיקות הגילוי המוקדם, מאובחן סרטן הערמונית באחד מכל שישה גברים ולרוב (90%) בשלב מוקדם וללא תסמינים. במיעוט החולים (10%) מאובחן הסרטן בשלב גרורתי.
סרטן ערמונית המתגלה בשלב מוקדם הינו בר ריפוי וקיימות אפשרויות מגוונות לטיפול בו, בעיקר ניתוח כריתת הערמונית או מתן קרינה לערמונית (לעיתים בשילוב טיפול הורמונלי). בחלק מהחולים קיימת אפשרות להשגחה פעילה ללא מתן טיפול. שיקולים הנלקחים בחשבון בקביעת הגישה לגידול מוקדם הינם גיל החולה, מחלות רקע, רמת הסמן PSA, מראה הגידול בביופסיה (ניקוד גליסון), וממצאי הבדיקה הרקטאלית. רוב החולים המאובחנים עם סרטן ערמונית בשלב מוקדם לא ימותו ממחלתם.
כ-20% מכלל חולי סרטן הערמונית יסבלו ממחלה גרורתית בשלב כלשהוא, מלכתחילה או כחזרת מחלה לאחר טיפול ראשוני, או כהתקדמות מחלה בגידול ראשוני שלא טופל. אתרי הגרורות השכיחים בסרטן הערמונית הינם העצמות וקשריות הלימפה. במיעוט החולים נצפית מעורבות איברים אחרים ובפרט בריאות, בכבד ובמוח. בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי תוחלת החיים החציונית הינה כיום בסביבות חמש שנים.
הטיפול בסרטן ערמונית גרורתי
הטיפול הראשוני בסרטן ערמונית גרורתי הינו טיפול הורמונלי (Androgen deprivation therapy) להורדת רמת ההורמון הגברי טסטוסטרון, לטווח הסירוס (מוגדר היסטורית כלא יותר מ-50 ng/ml, ובסדרות מודרניות כלא יותר מ-20 ng/ml). טיפול זה מתבצע על ידי כריתת אשכים או זריקות אגוניסט או אנטגוניסט ל-LHRH. חולים עם גרורות גרמיות יטופלו לעיתים גם בטיפול מעכב עצם (Zoledronic acid או Denosumab) לשם הפחתת שיעור האירועים הגרמיים כגון שבר פתולוגי, היפרקלצמיה, הזדקקות לניתוח אורטופדי או קרינה פליאטיבית, ו-Spinal cord compression.
רוב החולים (90%) עם סרטן ערמונית גרורתי יגיבו לטיפול ההורמונלי הראשוני למשך 18-48 חודשים, ולבסוף יתקדמו למצב של סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס, המוגדר כהתקדמות מחלה ביוכימית (עליית רמת הסמן PSA), קלינית (התגברות תסמינים כגון כאב), או בבדיקות הדמיה (החמרת ממצאי הגרורות במיפוי עצמות וסיטי), למרות Androgen deprivation therapy ודיכוי רמת הטסטוסטרון לטווח הסירוס.
למרבה הצער, רוב חולי סרטן הערמונית הגרורתי העמיד לסירוס ימותו ממחלתם. תוחלת החיים החציונית בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס הינה 2-3 שנים.
הטיפול בסרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס (Metastatic castrate resistant prostate cancer)
סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס ממשיך להיות רגיש לדיכוי רמת הטסטוסטרון, ולכן יש להמשיך את הטיפול ההורמונלי הראשוני (Androgen deprivation therapy) במקביל למתן טיפולים נוספים.
מבחינת מתן טיפולים נוספים, הטיפול הראשון שהוכח כמאריך השרדות בחולים אלו היה כימותרפיה על בסיס Docetaxel, כפי שפורסם בשנת 20041. הטיפול ב-docetaxel הושווה לטיפול היסטורי בכימותרפיה Mitoxantorne, שהינו טיפול פליאטיבי שלא הוכח במאריך השרדות בחולים אלו. בהשוואה לטיפול במייתוזנתרון, הטיפול ב-Docetaxel במינון 75 mg/m2 פעם בשלושה שבועות הביא להארכה משמעותית של ההשרדות (HR 0.76, p=0.009, השרדות חציונית 19 לעומת 16.5 חודשים). הטיפול ב-Docetaxel מביא בחולים רבים גם לירידת הסמן PSA, התייצבות או שיפור בדיקות ההדמיה, ושיפור בכאב. הטיפול הכימותרפי ב-Docetaxel כרוך בתופעות לוואי ובפרט בירידת הספירה הלבנה, זיהומים, נוירופתיה פריפרית, בצקת פריפרית ושלשול.
למרבה הצער, חולים רבים (30%-40%) אינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי עקב רקע רפואי מורכב וסיכון משמעותי לתופעות לוואי קשות.
עד לפני שנים ספורות, היה הטיפול הכימותרפי ב-Docetaxel היחיד שהוכח כמאריך השרדות בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס. על כן, לחולים שלא יכלו לקבל טיפול זה לא היה בנמצא פתרון טוב.
בשנים האחרונות חל שיפור משמעותי בהבנת הביולוגיה של סרטן הערמונית הגרורתי העמיד לסירוס, והידע שנצבר הוביל להתפתחות טיפולים חדשים המכוונים באופן מדויק נגד מנגנונים מולקולריים המעורבים בתהליך המחלה. טיפולים אלו הוכחו כמאריכי תוחלת חיים בחולים אלו, ובכך תורמים משמעותית להרחבת טווח אפשרויות הטיפול בחולי סרטן הערמונית הנמצאים בשלב של מחלה גרורתית העמידה לסירוס. הטיפולים כוללים טיפול הורמונלי מתקדם בתרופות Enzalutamide ו-Abiraterone, טיפול קרינתי תוך ורידי בתרופה רדיום-223, טיפול כימותרפי בתרופה Cabazitaxel, וחיסון תאי דנדריטי sipuleucel-T.
האתגר העומד כיום בפני הרופא המטפל בסרטן הערמונית הגרורתי העמיד לסירוס אינו העדר טיפול, כי אם מגוון טיפולים והצורך לבחור עבור כל חולה, בשלבים שונים של המחלה, את הטיפול המתאים ביותר עבורו.
Enzalutamide (XTANDI)
שפעול הקולטן לאנדרוגן הינו תהליך מרכזי בסרטן הערמונית בכלל ובמצב עמיד לסירוס בפרט. במצב העמיד לסירוס, הקולטן לאנדרוגן רגיש מאוד לריכוז נמוך של אנדרוגנים. המקור לאנדרוגנים המשפעלים את הרצפטור לאנדרוגן במצב העמיד לסירוס הינו בלוטת יותרת כליה, בה מיוצרים 10%-30% מכלל האנדרוגנים בסרום, ויצור מקומי בסביבת הגידול.
אנזלותמיד (Enzalutamide) הינו מעכב פוטנטי של הקולטן לאנדרוגן, בכל שלבי שפעול הקולטן, קרי הקישור בין האנדרוגן לקולטן בציטופלזמה של תא הגידול, המעבר של הקומפלקס אנדרוגן-קולטן לגרעין תא הסרטן, והקישור של הקופלקס אנדרוגן-קולטן ל-DNA. הטיפול באנזלוטמיד מפחית את גדילת תאי סרטן הערמונית ומשרה מוות של תאי הסרטן ונסיגת גרורות.
התרופה אנזלותמיד הראתה יעילות מרשימה בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס, הן לאחר טיפול כימותרפי בתרופה דוסיטקסל, והן טרם טיפול כימותרפי. במחקר פרוספקטיבי, אקראי, הטיפול באנזלותמיד האריך משמעותית את הישרדות החולים בהשוואה לאינבו (הישרדות חציונית 18.4 חודשים לעומת 13.6 חודשים, הפחתה של 37% בסיכון לתמותה, HR=0.63, p<0.001) בחולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס שמחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי בדוסיטקסל2. לנוכח השיפור המשמעותי בהשרדות החולים שטופלו באנזלותמיד, המחקר הופסק מייד לאחר קבלת תוצאות הביניים, על מנת להסב את החולים שטופלו באינבו לטיפול באנזלותמיד.
שיפור משמעותי נצפה גם בתגובת הסמן PSA (54% לעומת 2%, p<0.001), תגובה לטיפול בבדיקות הדמיה (29% לעומת 4%, p<0.001), שיפור באיכות חיי החולים ( 43% לעומת 18%, p<0.001), משך הזמן ללא התקדמות הסמןPSA (8.3 לעומת 3 חודשים, הפחתה של 75% בסיכום להתקדמות, HR=0.25, p<0.001), ובמשך הזמן ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה (8.3 לעומת 2.9 חודשים, הפחתה של 60% בסיכון להתקדמות מחלה בבדיקות הדמיה, HR=0.4, p<0.001). כמו כן נצפה שיפור במשך הזמן ללא סיבוך גרמי (skeletal related event, כגון Spinal cord compression, שבר פתולוגי, הזדקקות לקרינה או ניתוח) (16.7 לעומת 13.3 חודשים, HR=0.69, p<0.0001). לבסוף, שיעור הפחתת הכאב (Pain palliation) היה באופן משמעותי גבוה יותר בחולים שטופלו באנזלותמיד (45%) לעומת אינבו (7%).
מחקר זה, שהראה לראשונה שיפור בתוחלת חיי חולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס על ידי טיפול במעכב הקולטן לאנדרוגן (מנגנון מרכזי וספציפי בתהליך המחלה), מהווה פריצת דרך מבטיחה בתחום הטיפול בקרב חולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס. מחקר זה הביא לאישור התרופה לטיפול בארצות הברית (FDA) ואירופה (EMA), בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס לאחר טיפול כימותרפי.
במחקר פרוספקטיבי נוסף, בחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס טרם טיפול כימותרפי, הטיפול באנזלותמיד האריך הישרדות בהשוואה לאינבו (הישרדות חציונית 32.4 חודשים לעומת 30.2 חודשים, הפחתה של 29% בסיכון לתמותה, HR=0.71, p<0.001)3. שיפור משמעותי נצפה גם במשך הזמן ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה (בחלוף שנה מטיפול, 65% לעומת 14% מהחולים היו ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה. הטיפול באנזתותמיד הביא להפחתה של 81% בסיכון להתקדמות מחלה בבדיקות הדמיה, HR=0.19, p<0.001), תגובת הסמן PSA (ירידה של לפחות 50% ברמתו נצפתה ב-78% לעומת 3%, p<0.001), תגובה לטיפול בבדיקות הדמיה (59% לעומת 5%, p<0.001). הטיפול הביא גם להארכה משמעותית של פרק הזמן עד להתקדמות ביוכימית (11 לעומת 3 חודשים משך הזמן עד לעליית רמת הסמן PSA, HR=0.17, p<0.001), עד לצורך בטיפול כימותרפי (28 לעומת 11 חודשים, HR=0.35, p<0.001), ועד להופעת סיבוך גרמי (skeletal related event, כגון Spinal cord compression, שבר פתולוגי, הזדקקות לקרינה או ניתוח) (HR=0.72, p<0.001). מבחינת איכות חיי החולים, משך הזמן ללא התדרדרות היה ארוך משמעותית במטופלי אנזלותמיד (11.3 לעומת 5.6 חודשים, HR=0.63, p<0.001).
בעקבות מחקר פורץ דרך זה, הוגשה בקשה לאישור בארצות הברית (FDA) ובאירופה (EMA) של טיפול באנזלותמיד לחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שלא נחשפו לטיפול כימותרפי.
מבין אפשרויות הטיפול הסטנדרטי בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס, התרופה אנזלותמיד מעכבת מנגנון ספציפי לתהליך המחלה, וקלה מבחינת תופעות לוואי (בהשוואה לכימותרפיה Docetaxel או Cabazitaxel, ובנוסף אין צורך בטיפול נלווה בסטרואידים כגון בטיפול בתרופה abiraterone). על כן יוכלו ליהנות ממנה חולים רבים שעקב מצבם הרפואי המורכב לא יכולים כיום לקבל טיפול סטנדרטי אחר.
התרופה אנזלותמיד ניתנת באופן פומי, במינון 160 מ"ג ליום. הטיפול באנזלותמיד לרוב נסבל היטב ואינו כרוך לרוב בתופעות לוואי קשות. במחקרים, פרופיל תופעות הלוואי היה דומה בין זרוע האנזלותמיד לזרוע האינבו. תופעות הלוואי כוללות עייפות, גלי חום, שלשול או עצירות ויתר לחץ דם.
לאחרונה הוגשה בקשה להוספת התרופה אנזלותמיד לסל שירותי הבריאות לשנת 2015.
אבירטרון (זיטיגה) (Abiraterone, Zytiga)
אבירטרון הינו מעכב פוטנטי וסלקטיבי של 17 CYP, אנזים מפתח ליצור מחדש של סטרואידים ואנדרוגנים. הוא מעכב את יצור האנדרוגנים באשכים, יותרת הכליה, והערמונית, ללא השראת אי ספיקת יותרת הכליה.
במחקר פרוספקטיבי בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שמחלתם התקדמה למרות טיפול כימותרפי קודם על בסיס Docetaxel4, האריך אבירטרון הישרדות בהשוואה לאינבו (הישרדות חציונית 15.8 חודשים לעומת 11.2 חודשים). שיפור משמעותי נצפה גם בתגובת ה-PSA (29% לעומת 6%), משך הזמן עד להתקדמות ה-PSA (8.5 חודשים לעומת 6.6 חודשים), משך הזמן ללא התקדמות מחלה (5.6 חודשים לעומת 3.6 חודשים), ומשך הזמן (10 חודשים מול 5 חודשים) עד להופעת אירועים גרמיים כגון שבר פתולוגי, דחיסה בחוליות עמוד השדרה, הזדקקות לקרינה פליאטיבית לעצם או ניתוח בעצם. הטיפול באבירטרון גם הקל תסמיני כאב, והאריך את פרק הזמן עד להתקדמות כאב (9.4 חודשים מול 4.6 חודשים).
במחקר נוסף, פרוספקטיבי, אקראי, הטיפול באבירטרון הוכח כיעיל בחולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס, שלא טופלו בכימותרפיה5. הטיפול באבירטרון שיפר את פרק הזמן ללא התקדמות מחלה בבדיקות הדמיה (16.5 לעומת 8.3 חודשים, HR 0.53, p<0.001), השרדות חציונית 35 לעומת 30 חודשים עדיין לא הושגה לעומת 27 חודשים, HR 0.79, p=0.015), שיפר את התגובה הביוכימית (ירידת PSA), ועיכב באופן משמעותי התקדמות מחלה קלינית (למשל שימוש באופיאטים לאיזון כאב והחמרה במצב התפקודי) והתחלה של טיפול כימותרפי.
התרופה Abiraterone ניתנת באופן פומי במינון 1,000 מ"ג ליום בשילוב עם פרדניזון במינון 10 מ"ג ליום. תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול באבירטרון כוללות בצקת פריפרית, יתר לחץ דם, היפוקלמיה ועליית באנזימי כבד.
הטיפול באבירטרון מאושר בישראל לחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס.
רדיום-223 כלוריד (Xofigo)
מעל 90% מהחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס סובלים מגרורות גרמיות. חולים עם גרורות גרמיות עלולים לחוות אירועים גרמיים כגון שברים פתולוגיים, כאב בלתי נשלט, דחיסת חוט השדרה, והזדקקות לקרינה וניתוח.
עד לאחרונה היו הטיפולים מכווני עצם (ביפוספונטים ודנוזומב) לחולים אלו פליאטיביים, בעלי יעילות מוגבלת לדחיית האירועים הגרמיים, ללא שיפור בתוחלת החיים.
רדיום 223 (Xofigo, radium-223 dichlorid) הינו טיפול מכוון גרורות גרמיות, המשמיד נגעים גרמיים על ידי קרינת אלפא. עקב מאפייני המסה והמטען, חלקיקי אלפא מפרישים אנרגיה גבוהה לאורך מסלול קצר במיוחד (פחות ממאה מיקרון) - תכונה, שהופכת אותם לפחות חדירים לסביבה (כך שיש פחות פגיעה במח העצם הבריא הסמוך לגרורות והחולה פחות סובל מתופעות לוואי) ויותר רעילים לגרורות, בהשוואה לקרינת גמא או קרינת בטא.
במחקר רנדומלי שהשווה את הטיפול ברדיום 223 לפלסבו7, בחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס ועם גרורות גרמיות, נמצא יתרון לרדיום 223 מבחינת הארכת תוחלת החיים (השרדות חציונית כוללת של 14.9 לעומת 11.3 חודשים). גם היארעות אירועים גרמיים הייתה נמוכה יותר בקרב חולים שטופלו ברדיום 223 (בחולים עם אירועים גרמיים, משך הזמן החציוני להופעת האירוע הגרמי הראשון היה ארוך באופן משמעותי בזרוע של רדיום 223, 13.6 לעומת 8.4 חודשים).
תופעות הלוואי העיקריות של הטיפול ברדיום 223 כוללות דיכוי מח עצם ושלשול.
טיפול ברדיום 223 מאושר בישראל לחולי סרטן ערמונית עמיד לסירוס, גרורתי לעצמות, וללא גרורות באיברים פנימיים או גרורות משמעותיות בקשריות לימפה.
קבזיטקסל (ג'בטנה) (Cabazitaxel, Jevtana)
קבזיטקסל הינו כימותרפיה ממשפחת הטקסנים. הוא מעכב את הדהפולימריזציה של טובולין, וכך מייצב את המיקרוטובולים בתא. פעילות זו מביאה לעצירת מחזור התא בשלב המיטוזה (שלב ה-M). בניגוד לטקסנים דוסיטקסלופקליטקסל, לקבזיטקסל אפיניות נמוכה לחלבון ה-multidrug resistance (מנגנון עמידות מרכזי לכימותרפיה), ולכן הינו פעיל בסרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס ושהתקדם לאחר טיפול בדוסיטקסל. בנוסף, המידע הרפואי מרמז שקבזיטקסל גם מעכב את מנגנון שפעול הקולטן לאנדרוגנים, ושהתרופה חוצה את ה-blood brain barrier (רלוונטי בחולים עם גרורות במוח).
במחקר פאזה 3 אקראי שפורסם בשנת 20107 וכלל למעלה מ-750 חולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס ולדוסיטקסל, השילוב של קבזיטקסל 25 מ"ג למטר בריבוע שטח גוף כל שלושה שבועות, ופרדניזון 10 מ"ג ליום, בהשוואה למיטוזנטרון ופרדניזון, האריך את משך הזמן ללא התקדמות מחלה (2.8 חודשים לעומת 1.4 חודשים) ואת ההשרדות הכוללת (15.1 חודשים לעומת 12.7 חודשים). תופעות לוואי שכיחות כוללות תגובות רגישות יתר, שלשול, וחום נויטרופני.
הטיפול בקבזיטקסל מאושר בישראל לחולי סרטן ערמונית גרורתי עמיד לסירוס שמחלתם התקדמה למרות טיפול כימותרפי קודם על בסיס Docetaxel.
Sipuleucel-T (Provenge)
טיפול חיסוני (Immunotherapy) הינו טיפול המעורר תגובה של תאי מערכת החיסון כנגד תאי הסרטן. סרטן הערמונית מתאים לטיפול חיסוני משלוש סיבות מרכזיות. הראשונה, נוכחות מגוון אנטיגנים ספציפיים לרקמה על פני תאי הסרטן, כגון ,PSA (Prostate specific antigen) PAP (Prostatic acid phosphatase) ו-PSMA (prostate specific membrane antigen). השנייה, התקדמות מחלה איטית ברוב החולים מאפשרת חלון זמן למערכת החיסון ליצור תגובה נגד תאי הסרטן. השלישית, הערמונית הינו איבר לא חיוני, שלפגיעתו משנית לתגובה חיסונית אין השפעה ניכרת על בריאות החולה.
Sipuleucel-T (Provenge) הינו חיסון תאי דנדריטי אוטולוגי המעורר תגובה חיסונית של תאי T כנגד Prostatic acid phosphatase. את חיסון ה-Sipuleucel-T מכינים מתאים מונונוקלאריים מהדם הפריפרי של החולה, המופקים בלויקופרזיס. לאחר מכן התאים עוברים שפעול מחוץ לגוף החולה על ידי חשיפתם לחלבון האימונוגני הרקומביננטי PA2024, המורכב מאיחוי של Prostatic acid phosphatase ו-granulocyte macrophage colony stimulating factor. לבסוף התאים המשופעלים מעורים מחדש לחולה.
במחקר פרוספקטיבי אקראי פאזה שלישית, שפורסם בשנת 20108, ההשרדות של חולי סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס שטופלו ב-Sipuleucel-T היתה ארוכה מחולים דומים שטופלו באינבו (השרדות חציונית 25.8 חודשים לעומת 21.7 חודשים, השרדות לשלוש שנים 32% לעומת 23%). יתרון ההשרדות נצפה למרות העדר הארכת פרק הזמן ללא התקדמות מחלה (Disease free surv.
בארצות הברית, אישר ה-FDA את הטיפול ב-Sipuleucel-T vaccine לחולים עם סרטן ערמונית גרורתי העמיד לסירוס שהינם ללא תסמינים או עם תסמינים קלים ומחלה המתקדמת לאט. חסרון בולט של טיפול זה הינו מחירו הגבוה (93,000$). הטיפול אינו מאושר באירופה ובישראל.
ד"ר דניאל קייזמן, מנהל השירות לגידולי דרכי השתן, המערך האונקולוגי, מרכז רפואי מאיר, כפר סבא
רשימת מקורות
1. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S, Théodore C, James ND, Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger MA; TAX 327 Investigators.
Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer N Engl J Med. 2004;351:1502-12
2. Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, Sternberg CN, Miller K, de Wit R, Mulders P,
Chi KN, Shore ND, Armstrong AJ, Flaig TW, Fléchon A, Mainwaring P, Fleming M,
Hainsworth JD, Hirmand M, Selby B, Seely L, de Bono JS; AFFIRM Investigators.
Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy.
N Engl J Med. 2012;367:1187-97
3. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, Loriot Y, Sternberg CN, Higano CS,
Iversen P, Bhattacharya S, Carles J, Chowdhury S, Davis ID, de Bono JS, Evans CP,
Fizazi K, Joshua AM, Kim CS, Kimura G, Mainwaring P, Mansbach H, Miller K,
Noonberg SB, Perabo F, Phung D, Saad F, Scher HI, Taplin ME, Venner PM,
Tombal B; PREVAIL Investigators.Enzalutamide in metastatic prostate cancer before
chemotherapy.N Engl J Med. 2014; 371:424-33
4. De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, Chi KN, Jones RJ, Goodman OB Jr, Saad F, Staffurth JN, Mainwaring P, Harland S, Flaig TW, Hutson TE, Cheng T, Patterson H, Hainsworth JD, Ryan CJ, Sternberg CN, Ellard SL, Fléchon A, Saleh M, Scholz M, Efstathiou E, Zivi A, Bianchini D, Loriot Y, Chieffo N, Kheoh T, Haqq CM, Scher HI; COU-AA-301 Investigators.Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005
5. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, Fizazi K, Mainwaring P, Piulats JM, Ng S, Carles J, Mulders PF, Basch E, Small EJ, Saad F, Schrijvers D, Van Poppel H, Mukherjee SD, Suttmann H, Gerritsen WR, Flaig TW, George DJ, Yu EY, Efstathiou E, Pantuck A, Winquist E, Higano CS, Taplin ME, Park Y, Kheoh T, Griffin T, Scher HI, Rathkopf DE; COU-AA-302 Investigators.Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013; 368:138-48
6. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O'Sullivan JM, Fosså SD, Chodacki A, Wiechno P, Logue J, Seke M, Widmark A, Johannessen DC, Hoskin P, Bottomley D, James ND, Solberg A, Syndikus I, Kliment J, Wedel S, Boehmer S, Dall'Oglio M, Franzén L, Coleman R, Vogelzang NJ, O'Bryan-Tear CG, Staudacher K, Garcia-Vargas J, Shan M, Bruland ØS, Sartor O; ALSYMPCA Investigators.Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013;369:213-23
7. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, Gravis G, Bodrogi I, Mackenzie MJ, Shen L, Roessner M, Gupta S, Sartor AO; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone formetastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomized open-label trial. Lancet, 2010; 376: 1147-54
8. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, Redfern CH,
Ferrari AC, Dreicer R, Sims RB, Xu Y, Frohlich MW, Schellhammer PF; IMPACT Study
Investigators..Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant
prostate cancer. N Eng J Med, 2010; 363:411-22