אורטיקריה, בשמותיה העבריים חרלת או סרפדת, היא מחלה אשר ביטוייה תפרחת עורית בעלת מראה טיפוסי (נגעים אריתמים מורמים - Hives), גרד ניכר ובצקות תת-עוריות (אנגיואדמה). מחלה זו מופיעה בשכיחות גבוהה (עד 20%-25% מהאוכלוסייה) כמחלה חדה, החולפת באופן עצמוני תוך ימים עד מספר שבועות. לעומת זאת אורטיקריה כרונית מוגדרת כמחלה הנמשכת שישה שבועות ויותר ועלולה להתמיד חודשים ארוכים ואף שנים. כמחצית מהחולים אשר לקו באורטיקריה כרונית והחלימו יחוו לפחות הישנות אחת של המחלה במהלך חייהם1-4. שכיחות מחלה כרונית זו היא כ-0.5%-1.8% באוכלוסייה הכללית, והיא שכיחה יותר בנשים (עד פי 3) ובמבוגרים צעירים (עשורים שלישי עד חמישי)5,6.
כיום מקובל לחלק את הלוקים באורטיקריה כרונית לשתי תת-קבוצות. האחת כוללת חולים הסובלים מאורטיקריה כרונית ספונטאנית (Chronic Spontaneous Urticaria) קרי תפרחת אשר לא ניתן לגרום או לנבא את הופעתה, והשנייה חולים הלוקים באורטיקריה כרונית שאינה ספונטאנית (Inducible urticaria) אשר ניתן לגרום להופעתה על ידי חשיפה לתגרים שונים דוגמת קור, לחץ, שמש, טמפרטורה ועוד7. חלק מהחולים סובלים ממחלה המשלבת מאפייני שני תת סוגים אלו.
התהליך האימונולוגי המתרחש בחולים הלוקים באורטיקריה כולל שחרור מדיאטורים דלקתיים מתאי פיטום (Mast cells), דוגמת היסטמין, באופן עצמוני או בתגובה לתגרים שונים2. אורטיקריה כרונית ברוב המכריע של החולים אינה מחלה אלרגית, ולמעשה בירור אלרגי רחב ימצא גורם אלרגני רק בכ-2%-5% מכלל הלוקים באורטיקריה כרונית ספונטנית. מאידך, ב-40%-50% מהחולים קיים תהליך אוטואימוני הניתן להערכה באמצעות מספר תבחינים, דוגמת תבחין אוטולוגי המבוצע במרפאות לאלרגיה. בחולים אלה ניתן לאפיין נוגדנים עצמיים המכוונים כנגד נוגדנים מסוג IgE או כנגד הרצפטור בעל האפיניות הגבוהה ל-IgE, (FcεRI), הנמצא על תאי פיטום ותאים בסופילים. נוגדנים עצמיים אלה גורמים לשפעול ושחרור המדיאטורים מתאי הפיטום8. בנוסף, בדומה לחולים הלוקים במחלות אוטואימוניות אחרות, נמצאה שכיחות גבוהה של נוגדנים עצמיים 'אחרים' בנסיובי הלוקים באורטיקריה כרונית, דוגמת נוגדנים כנגד בלוטת המגן (anti-TPO, anti-TG), אנטיגנים של גרעין התא
((anti-nuclear antibodies, או הפקטור הראומטי (Rheumatoid factor). כן נמצא קשר הדוק בין מחלות אוטואימוניות דוגמת זאבת, תסמונת סיוגרן, דלקת מפרקים שגרונתית, סכרת אוטואימונית ואורטיקריה כרונית9,10. גורמים זיהומיים שונים כחיידקים (הליקובקטר פילורי), נגיפיים ממושכים (hepatitis B and C, EBV, and herpes simplex virus;) והלמינטים, דווחו כקשורים בהופעתה של אורטיקריה כרונית, אם כי המידע הקיים לגבי קשרים אלו אינו חד משמעי11. יש לציין כי לעיתים נדירות אורטיקריה כרונית עלולה להיות הביטוי הראשון למחלה ממארת, או מחלה דלקתית אחרת.
הטיפול באורטיקריה כרונית
הטיפול באורטיקריה כרונית מדורג על פי חומרת המחלה, משכה והתגובה לטיפולים השונים. הקו הראשון לטיפול באורטיקריה כרונית הוא בתרופות הנוגדות את פעילות ההיסטמין, המדיאטור המרכזי המשוחרר מתאי פיטום ((H1-Antihistamines, וזאת במינון המקובל (לרוב כדור אחד ביום). כמו כן מומלץ כקו ראשון השימוש באנטי-היסטמינים מהדור החדש (דוגמת - טלפסט, אאריוס, לורטידין ואחרים) אשר אינם מרדימים והן בעלי פרופיל בטיחות טוב. כמחצית מהחולים באורטיקריה כרונית ספונטנית, לא יגיבו באופן מספק לטיפול זה וידרשו לטיפולים נוספים.
הקו השני לטיפול באורטיקריה כרונית כולל שימוש במינוני-על של אנטי-היסטמינים מהדור החדש (עד פי 4 מהמינון הרשום לשימוש). במקרים אלה יש המשלבים בטיפול גם אנטי-היסטמינים מהדור הראשון, או חוסמי הרצפטור להיסטמין מסוג 9,11H2. חולים רבים, זקוקים במהלך הטיפול הן בקו ראשון והן בקו שני לתוספת טיפול סיסטמי אימונוספורסיבי בסטרואידים. טיפול זה עתיר תופעות לוואי ולכן הוא מומלץ במידת הצורך ולתקופות קצרות של 3-7 ימים בלבד.
בכשליש מהחולים יוותרו תסמינים גם תחת טיפול משולב כמפורט לעיל, חולים אלה סובלים לרוב ממחלה קשה ועמידה (אכ"ע, Refractory CSU) והם ייחשפו לטיפול ממושך בסטרואידים במינונים גבוהים12. לאכ"ע השפעה הרסנית על איכות חיי המטופל הכוללת בין היתר הפרעות שינה, חרדה, דיכאון, וירידה בריכוז ובהישגים הן בלימודים והן בעבודה13,14. הטיפול באכ"ע דורש תוספת טיפול אימונו-סופרסיבי/מודולטורי לטיפול בקו שני. מגוון רחב של תרופות אימונוסופרסיביות/אימונומודולטוריות דווחו כמיטיבות עם אכ"ע. ביניהן שלש תרופות: ציקלוספורין-A, סינגולייר וזולאייר ((Omalizumab – XOLAIR הוגדרו כמועדפות לטיפול באכ"ע (קו שלישי) על ידי האקדמיה האירופאית לאלרגיה ואימונולוגיה קלינית, והארגונים העולמיים לאלרגיה ולאסתמה (EAACI/GALEN/EDF/WAO)12. מבין השלש התרופה היחידה שנרשמה על ידי ה-FDA בארה"ב והEMA- באירופה לטיפול ב אכ"ע היא זולאייר.
זולאייר (Xolair - Omalizumab)
זולאייר היא תרופה ביולוגית המורכבת מנוגדן מונוקלונאלי המכוון כנגד נוגדנים מסוג IgE. תרופה זו פותחה עבור חולים הלוקים באסתמה אלרגית והיא ניתנת להתוויה זו בזריקה תת עורית אחת ל-2-4 שבועות כתלות במשקל החולה וברמת IgE בדמו. מנגנון הפעולה של זולאייר באסתמה אלרגית נגזר מהקישור שלה ל-IgE חופשי, ועיכוב הקישור של IgE לרצפטור שלו (FcεRI) על פני תאי פיטום ובכך מניעת שחרור מדיאטורים מתאי הפיטום. בנוסף נמצא כי זולאייר מביאה לירידה במספר הרצפטורים ל-IgE על פני תאי מערכת החיסון ובכך מועצמת פעולתה15,16. בשנים האחרונות נמצא במחקרים מהעולם ומישראל כי זולאייר יעילה מאוד גם בטיפול באורטיקריה כרונית ספונטנית עמידה (אכ"ע)17,18.
בעבודות השונות דווח כי כ-50%-90% מהחולים באכ"ע מגיבים לטיפול בזולאייר, כאשר כמחציתם מגיעים להפוגה מלאה של המחלה19,20. יש להדגיש כי בניגוד לטיפול באסתמה אלרגית, הטיפול באכ"ע בזולאייר אינו תלוי במשקל החולה או ברמת הנוגדן מסוג IgE, כן האפקט המיטיב של טיפול זה נצפה באורטיקריה כרונית ספונטנית תוך פרק זמן קצר (ימים-שבועות). שונות זו בין התגובה לזולאייר בחולים הלוקים באסתמה האלרגית ואלה הלוקים באורטיקריה כרונית ספונטנית מחזקת את הסברה כי ישנם מנגנונים נוספים/שונים המתווכים שתי מחלות אלו.
בשנת 2014 אושר הטיפול בזולאייר לאורטיקריה כרונית ספונטנית על ידי ה-FDA במינונים חודשיים קבועים של 150 או 300 מ"ג, כאשר ברוב המקרים ניתן לתת את הטיפול אחת לארבעה שבועות. לאחרונה נרשמה התרופה להתוויה זו גם בישראל במינון של 300 מ"ג לחודש, כטיפול נוסף לטיפול הקיים (Add-on), במבוגרים ומתבגרים (מגיל 12 ומעלה) עם אורטיקריה כרונית ספונטנית תגובה שאינה מגיבה באופן מספק לטיפול באנטי היסטמינים מסוג 1H. אישורים אלו הסתמכו על מספר רב של עבודות מחקריות בינהן עבודה כפולת סמיות שפורסמה על ידי מאורר וחב'17. בעבודה זו דווח על העלמות תסמיני האורטיקריה תוך מספר שבועות ב-10% לעומת 23% ו-53% מהנבדקים אשר טופלו באינבו מול זולאייר במינון של 150 מ"ג או 300 מ"ג בהתאמה. נתונים אלה אוששו בעבודה נוספת של קפלן וחב'21 בה נצפתה השפעה דומה של טיפול בזולאייר במינון של 300 מ"ג במשך 24 שבועות. עבודות כפולות סמיות אלה תוכננו להערכת יעילות הטיפול בזולאייר בהשראת הפוגה של האורטיקריה הכרונית הספונטנית, יעד זה הושג בכל העבודות, אך עם הפסקת הטיפול נצפתה הישנות המחלה אצל מרבית החולים. לעומת זאת במספר עבודות תצפיתניות גם מישראל, חלקן ארוכות טווח, נמצא כי הפוגת המחלה הושגה ב-80%-90% מהמטופלים בזולאייר במינונים שבין 150-450 מ"ג לחודש, כאשר בדומה למפורט לעיל בכמחצית מהחולים הושגה הפוגה מלאה18,22. בנוסף דווח כי טיפול ממושך בזולאייר לאורטיקריה כרונית ספונטנית, במשך 12-37 חודשים, היה יעיל ובטוח וזאת בדומה למידע הרב שנצבר על טיפול ממושך בזולאייר לאסתמה אלרגית18,23,24. לדוגמא במחקר רטרוספקטיבי מגרמניה הושגה הפוגה מלאה של המחלה לאחר 8 שבועות של טיפול ב-95% מ-51 החולים שטופלו25. במחקר אחר מקנדה הושגה הפוגה מלאה ב88% מהחולים אשר טופלו בזולאייר במשך 9-24 חודשים. בעבודה זו הפוגת המחלה נשמרה תוך כדי הפחתה הדרגתית ואף הפסקת הטיפול בזולאייר בכמחצית מהחולים24. בעבודה מישראל בה עקבנו אחר 43 חולים, 3787% השיגו הפוגה של מחלתם מהם21 (57%) השיגו הפוגה מלאה, קרי היו א-תסמינים ללא כל טיפול נוסף לזולאייר. בעבודה זו מצאנו, בדומה לעבודות אחרות, כי קיים יחס ישר בין המינון החודשי של זולאייר והסיכוי להשגת הפוגה מלאה אשר נצפתה ב-11/30 (36%) מהחולים אשר טופלו בזולאייר במינון של 150 מ"ג לעומת 10/13 (77%) מחולים אשר טופלו במינון של 300 מ"ג18.
הטיפול בזולאייר נחשב לטיפול בטוח למדי, עם זאת בדומה לטיפולים ביולוגים רבים, מומלץ כי הטיפול יינתן על ידי צוות המיומן בכך ואמון על טיפול בתגובות רגישות יתר לתכשיר עצמו. שיעור תופעות הלוואי לזולאייר נע בין 1%-12% בעבודות שונות, כאשר בעבודתם של מאורר וחב'17 בה טופלו מעל 400 חולים עם אורטיקריה כרונית ספונטנית שיעור תופעות הלוואי המשמעותיות (serious adverse events) היה 6% בחולים אשר טופלו במינון של 300 מ"ג. תופעות הלוואי השכיחות לאחר שימוש בזולאייר כוללות כאבי שרירים, כאבי מפרקים (ארתרלגיה), בחילות, כאבי ראש, סחרחורת, עייפות וגרד, והן לרוב חולפות ואינן מסוכנות. לעומתן דווחו לעיתים נדירות תופעות לוואי מסוכנות דוגמת תגובות אנפילקטיות בשל רגישות יתר לתכשיר עצמו ולאחרונה דווח גם על סיכון נמוך ליתר-קרישיות. תופעות אלרגיות בתגובה לשימוש בזולאייר נדירות וכוללות מחד הופעה של אאוסינופיליה, ארטרלגיה/ארטריטיס, חום, ותסמינים נוספים התואמים מחלת סרום, ומנגד תגובות מיידיות אנפילקטיות אשר בעטיין נדרשת השגחה רפואית של כשעתיים לאחר קבלת התרופה. יש לציין כי תגובות אנפילקטיות שכאלה דווחו גם לאחר מספר רב של טיפולים, וגם כאנפילקסיס מאוחר. כן נמצא כי הסיכון לתגובה אנפילקטית חוזרת בחשיפה חוזרת לזולאייר גבוה. לאחרונה דווח במספר מחקרים על שכיחות מוגברת של מאורעות טרומבואמבוליים עורקיים באסוציאציה עם טיפול בזולאייר26.
סיכום
הטיפול בזולאייר לאורטיקריה כרונית ספונטנית עמידה יעיל ביותר בהשראת הפוגה של מחלה קשה זו, וזאת תוך פרק זמן קצר. יתרה מכך, בשנים האחרונות הצטבר מידע רב התומך בהתאמה אישית של טיפול זה הן מבחינת המינון הטיפולי והן מבחינת משך הטיפול. מרבית הלוקים באורטיקריה כרונית ספונטנית יגיבו היטב לזולאייר במינון של 300 מ"ג אחת לחודש, אך עבור חלק מהם ניתן יהיה להסתפק במינון מופחת של 150 מ"ג לחודש בעוד אחרים ידרשו למינון גבוה יותר או לטיפול בתכיפות גבוהה יותר. כן נצפה כי הפסקה שרירותית של הטיפול (כפי שבוצעה במחקרים כפולי הסמיות) תביא להישנות התסמינים אצל חלק גדול מהחולים, עבורם טיפול ממושך יותר והפחתה הדרגתית במינון הטיפולי עשויים להביא להפוגה ממושכת אף לאחר הפסקת הטיפול.
לכן, בדומה לטיפולים ביולוגיים נראה כי גם הטיפול בזולאייר לאכ"ע דורש השגחה ומעקב צמוד הן מבחינת הפרוטוקול הטיפולי והן מבחינת תופעות הלוואי של צוות המיומן בטיפול באורטיקריה כרונית ספונטנית עמידה בכלל, ובטיפול בזולאייר בפרט.
ד"ר ננסי אגמון לוין, מומחית לרפואה פנימית, אלרגיה ואימונולוגיה קלינית, ס. מנהל מרכז זבלדוביץ למחלות אוטואימוניות, המרכז הרפואי ע"ש שיבא, תל השומר, מסונף לפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב
רשימת מקורות
1. Toubi E, Kessel A, Avshovich N, et al. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients. Allergy. Aug 2004;59(8):869-873.
2. Beltrani VS. An overview of chronic urticaria. Clinical reviews in allergy & immunology. Oct 2002;23(2):147-169.
3. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. Jul 2014;69(7):868-887.
4. Kozel MM, Mekkes JR, Bossuyt PM, Bos JD. Natural course of physical and chronic urticaria and angioedema in 220 patients. Journal of the American Academy of Dermatology. Sep 2001;45(3):387-391.
5. Gaig P, Olona M, Munoz Lejarazu D, et al. Epidemiology of urticaria in Spain. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 2004;14(3):214-220.
6. Zuberbier T, Balke M, Worm M, Edenharter G, Maurer M. Epidemiology of urticaria: a representative cross-sectional population survey. Clinical and experimental dermatology. Dec 2010;35(8):869-873.
7. Maurer M, Bindslev-Jensen C, Gimenez-Arnau A, et al. Chronic idiopathic urticaria (CIU) is no longer idiopathic: time for an update. The British journal of dermatology. Feb 2013;168(2):455-456.
8. Grattan CE. Autoimmune urticaria. Immunology and allergy clinics of North America. May 2004;24(2):163-181, v.
9. Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C, et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA(2)LEN task force report. Allergy. Mar 2011;66(3):317-330.
10. allergy and clinical immunology. May 2012;129(5):1307-1313.
11. Bernstein JA, Lang DM, Khan DA, et al. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. The Journal of allergy and clinical immunology. May 2014;133(5):1270-1277.
12. Zuberbier T. A Summary of the New International EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guidelines in Urticaria. The World Allergy Organization journal. Jan 2012;5 Suppl 1:S1-5.
13. Weldon D. Quality of life in patients with urticaria and angioedema: assessing burden of disease. Allergy and asthma proceedings : the official journal of regional and state allergy societies. Jan-Feb 2014;35(1):4-9.
14. Jauregui I, Ortiz de Frutos FJ, Ferrer M, et al. Assessment of severity and quality of life in chronic urticaria. Journal of investigational allergology & clinical immunology. 2014;24(2):80-86.
15. Beck LA, Marcotte GV, MacGlashan D, Togias A, Saini S. Omalizumab-induced reductions in mast cell Fce psilon RI expression and function. The Journal of allergy and clinical immunology. Sep 2004;114(3):527-530.
16. Eckman JA, Sterba PM, Kelly D, et al. Effects of omalizumab on basophil and mast cell responses using an intranasal cat allergen challenge. The Journal of allergy and clinical immunology. Apr 2010;125(4):889-895 e887.
17. Maurer M, Rosen K, Hsieh HJ, et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria. The New England journal of medicine. Mar 7 2013;368(10):924-935.
18. Rottem Menachem RS, Shmuel Kivity, LalivShamsaeiv Yael Greif, Meir Shalit, AharonKessel, Josef Panasoff, ShaiCohen, Elias Toubi, Nancy Agmon-Levin. Omalizumab therapy for chronic spontaneous urticaria, the Israeli experience. Isr Med Assoc J. 2014: in press.
19. Nam YH, Kim JH, Jin HJ, et al. Effects of omalizumab treatment in patients with refractory chronic urticaria. Allergy, asthma & immunology research. Nov 2012;4(6):357-361.
20. Ferrer M, Gamboa P, Sanz ML, et al. Omalizumab is effective in nonautoimmune urticaria. The Journal of allergy and clinical immunology. May 2011;127(5):1300-1302.
21. Kaplan A, Ledford D, Ashby M, et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy. The Journal of allergy and clinical immunology. Jul 2013;132(1):101-109.
22. Viswanathan RK, Moss MH, Mathur SK. Retrospective analysis of the efficacy of omalizumab in chronic refractory urticaria. Allergy and asthma proceedings : the official journal of regional and state allergy societies. Sep-Oct 2013;34(5):446-452.
23. Song CH, Stern S, Giruparajah M, Berlin N, Sussman GL. Long-term efficacy of fixed-dose omalizumab for patients with severe chronic spontaneous urticaria. Annals of allergy, asthma & immunology : official publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. Feb 2013;110(2):113-117.
24. Lefevre AC, Deleuran M, Vestergaard C. A long term case series study of the effect of omalizumab on chronic spontaneous urticaria. Annals of dermatology. May 2013;25(2):242-245.
25. Metz M, Ohanyan T, Church MK, Maurer M. Omalizumab is an effective and rapidly acting therapy in difficult-to-treat chronic urticaria: a retrospective clinical analysis. Journal of dermatological science. Jan 2014;73(1):57-62.
26. Ali AK, Hartzema AG. Assessing the association between omalizumab and arteriothrombotic events through spontaneous adverse event reporting. Journal of asthma and allergy. 2012;5:1-9.