הנתונים על שכיחות מחלת הסוכרת בעולם, בארצות מפותחות אבל עוד יותר מכך בארצות מתפתחות, מצביעים על מגמה של עלייה ניכרת ורציפה. נתונים מארה"ב שהתפרסמו רק לאחרונה מצביעים על כך ש-40% מהתושבים יפתחו סוכרת במהלך חייהם. למגפה זו יש השלכות רפואיות כלכליות וחברתיות. גם בישראל מהווה מחלת הסוכרת בעיה רפואית מרכזית וע"פ נתוני משרד הבריאות בקבוצת הגיל 45-74 מהווה המחלה את סיבת המוות מס' 3. למרות המאמץ האדיר המושקע על-ידי ארגוני הבריאות בכל העולם וגם בישראל, שיעור גבוה מחולי סוכרת אינם משיגים איזון גליקמי טוב.
עיקר הבעיה הוא שילוב של היפרגליקמיה ומכלול של גורמי סיכון כגון השמנה, יתר לחץ-דם והפרעות בשומנים הגורמים ביחד לסיבוכים וסקולריים. בנוסף, חלק מהתרופות לטיפול בהיפרגליקמיה עלולות להחמיר השמנה ולגרום לאירועי היפוגליקמיה שמעלים אף הם סיכון לאירועים קרדיווסקולריים. למרות מגוון התרופות הנמצאות כיום בשימוש לטיפול בהיפרגליקמיה, עדיין לא הושגה פריצת דרך בהורדת תחלואה ותמותה בעיקר מסיבות קרדיווסקולריות ולכן מחפשים אמצעים תרופתיים חדשים לטיפול במכלול גורמי הסיכון.
סקירה זו תעסוק במשפחה חדשה של תרופות שאושרו לאחרונה לשימוש: מעכבי SGLT (sodium-glucose transporters-2).
מנגנון פעולה
לכליה תפקיד מרכזי בהומוסטזיס של גלוקוז באמצעות שני מנגנונים: ייצור מחדש של גלוקוז (gluconeogenesis) וספיגה של הגלוקוז שעבר סינון באבובית glomerulus)), המתרחשת בחלק המקורב של הצינור המאסף (Proximal tubule). תפקיד חלבוני ה-SGLT הוא לאפשר מעבר של גלוקוז דרך ממברנה שמצפה חלל ותהליך זה חל במקביל לקשירת סודיום לאתרים חוץ-תאיים. קיימים שני סוגים עיקריים: SGLT1 ו-SGLT2. החלבון הראשון נמצא במספר רקמות ובעיקר במעי והשני ממוקם בעיקר בכליה, בחלק המקורב של הצינור המאסף, ואחראי לרוב ספיגת הגלוקוז שעבר סינון בכליה1.
באנשים עם ערכי גלוקוז תקינים קצב הספיגה שווה לקצב הסינון וכ-180 גרם של גלוקוז יספגו בחזרה. גם בערכים של גלוקוז עד 180-200 מ"ג לד"ל יש עדיין ספיגה מלאה של גלוקוז. ערך סף זה קרוי renal threshold for glucose) RTG). באנשים עם סוכרת יש עלייה ב-SGLT1 ו-SGLT2 בכליה וה-RTG עולה ותורם גם הוא להיווצרות היפרגליקמיה.
כבר לפני למעלה מ-30 שנה הועלתה ההצעה להוריד את ערכי הגלוקוז בחולי סוכרת ע"י הגברת הפרשת הגלוקוז בכליה אבל האב-טיפוס הראשון, phlorizin, שנמצא בטבע לא היה ספציפי ועיכב גם את ה-SGLT1 ולכן גרם לתופעות לוואי, בעיקר שלשולים. רק בשנים האחרונות החלו להופיע מעכבים ספציפיים של SGLT2 ותרופות אלו מורידות את ה-RTG לערכים של 70-90 מ"ג לד"ל בחולי סוכרת מסוג 22. כתוצאה מכך יש איבוד של 60-80 גרם גלוקוז ליממה ואיבוד זה מסביר גם את הירידה בערכי הגלוקוז בדם וגם את הירידה במשקל.
יעילות
נכון להיום אושרו לשימוש 3 תכשירים מקבוצה זו ע"י ה-FDA: Canagliflozin אושר במרץ 2013, Dapagliflozin בדצמבר 2013 ולאחרונה Empagliflozin. מרבית המחקרים בדקו את היעילות והבטיחות של שני התכשירים הראשונים. מעכבי SGLT2 הוכחו כבעלי יכולת להוריד בצורה משמעותית את רמות ההמוגלובין המסוכרר (HbA1C) וערכי הגלוקוז בצום גם כמונתרפיה וגם כאשר ניתנו בשילוב תרופתי. במטא-אנליזה של 25 מחקרים מבוקרים שבהם השתמשו בתרופות שונות ממשפחה זו ושפורסמה לאחרונה, נמצאה ירידה ממוצעת ב-HbA1C של 0.5% לאחר 12 שבועות, 0.6% לאחר 24 שבועות והאפקט הנ"ל התמיד גם במעקב של 52 שבועות. במחקרים השוואתיים הייתה היעילות דומה לזו של מטפורמין 3. בעבודה השוואתית שנמשכה 52 שבועות וכללה 755 חולים עם סוכרת סוג 2, ניתן Canagliflozin במינון של 300 מ"ג כתרופה שלישית לחולים שטופלו במטפורמין ובסולפונילאוריאה, בהשוואה ל-Sitagliptin במינון של 100 מ"ג. תוצאות מחקר זה הראו יתרון משמעותי ל-Canagliflozin עם ירידה של HbA1C של 1.0% לעומת 0.66% בחולים שטופלו ב-Sitagliptin. כמו כן נצפתה ירידה בולטת יותר באופן משמעותי ברמות הגלוקוז בצום בשימוש ב-Canagliflozin4. הורדה משמעותית בערכי הגלוקוז בצום נמצאה גם במחקרים השוואתיים אחרים. טיפול ב-SGLT2 נמצא יעיל גם בשילוב עם תרופות אחרות כולל אינסולין ומאפשר לעיתים הורדת מינון האינסולין.
היתרון הגדול המסתמן של משפחת תרופות זו הוא שבנוסף לשיפור האיזון הגליקמי, תרופות אלו גם מביאות לשיפור בגורמי סיכון וסקולריים נוספים ובעיקר להשפעה חיובית על המשקל ועל ערכי לחץ הדם. במטא-אנליזה שכללה 10 מחקרים מבוקרים שבהם ניתן טיפול ב-Canagliflozin נמצאה ירידה משמעותית במשקל גם כאשר התרופה ניתנה בהשוואה לפלסבו וגם בשילוב תרופתי5. הירידה במשקל לעומת פלסבו הייתה בממוצע 2.8 ק"ג (טווח 2.4-3.3) וגדולה אף יותר במחקרים בהם הושוותה התרופה לתרופות אחרות - 3.5 ק"ג (טווח 3.2-7.5). במחקרים שבהם נבדקה מסת השומן נמצא שהירידה במשקל נגרמה עקב ירידה ברקמת השומן, בעיקר שומן ויסצרלי2.
בכל המחקרים הביא שימוש במעכבי SGLT2 לירידה משמעותית בערכי לחץ הדם הסיסטולי בסביבות 3-5 מ"מ כספית ולירידה קלה יותר בערכי לחץ-דם דיאסטוליים. המנגנון המשוער הוא ההשפעה הדיורטית2. לגבי פרופיל השומנים ההשפעות הן פחות חד-משמעיות: תרופות אלו מעלות רמת HDL, מורידות במידה קטנה את רמות הטריגליצרידים אך בחלק מהעבודות מעלות במידה קלה את רמת LDL6.
מאחר ומנגנון ההשפעה של התרופות תלוי בקצב הסינון הכלייתי (GFR), יש ירידה ביעילות התרופה באנשים עם תפקוד כלייתי לקוי. לגבי Dapagliplozin לא מומלץ לתת אותה לאנשים עם eGFR מתחת ל-60 מ"ל לדקה. לגבי Canagliflozin ניתן לתת עד eGFR של 45 מ"ל לדקה תוך ניטור תכוף יותר של התפקוד הכלייתי. באנשים עם eGFR לא מומלץ לתת יותר מ-100 מ"ג ליום של Canagliflozin.
בטיחות
תופעות הלוואי שתוארו עד כה בשימוש ב-SGLT2 הן בעיקרן קלות2. תופעת הלוואי העיקרית היא זיהומים גניטליים פטריתיים בשכיחות של בערך פי 2 לעומת פלסבו. תופעה זו מופיעה בעיקר בנשים, בגברים לא נימולים. לרוב מדובר בתופעת לוואי קלה שמגיבה היטב לטיפול בתכשיר אנטי-פטרייתי מקומי. עליה בזיהומים בדרכי השתן דווחה בחלק מהמחקרים אבל לרוב העלייה לא הייתה בעלת מובהקות סטטיסטית. באף אחד מהמחקרים לא נצפתה עלייה משמעותית בזיהומים קשים כמו פיאלונפריטיס. תופעת לוואי שכיחה נוספת היא עלייה בתכיפות השתנה.
באנשים מבוגרים, בעיקר באלו שמטופלים במשתנים ובמעכבי מערכת רנין-אנגיטנסין, יש לשים לב לאפשרות של ירידה בלחץ-הדם שיכולה להתבטא בהרגשת סחרחורת. יש לשים לב לכן שלא לתת את הטיפול לאנשים עם נפח תוך-כלי מכווץ ((contracted intervascular volume. בחולים עם אי-ספיקת כליות ונטייה קודמת לערכים גבוהים של אשלגן יש לעקוב אחר מדד זה לאור דיווחים על החמרה אפשרית. בחולים אלו תתכן גם בתחילת הטיפול החמרה קלה זמנית בתפקוד הכלייתי אבל בהמשך המעקב חלה התייצבות. יש לציין גם שיפור באלבומינוריה, ממצא שתומך בכך שתרופות אלו אינן גורמות לנזק כלייתי כרוני6.
מאחר ומנגנון הפעולה של מעכבי SGLT2 איננו תלוי באינסולין, שכיחות היפוגליקמיה במחקרים שבהן ניתנו תרופות אלו כטיפול יחיד הייתה נמוכה ביותר: 20.9%-4.3%. כאשר הן ניתנו בתוספת לטיפול באינסולין או בסולפונילאוריאה הייתה עלייה בשיעור אירועי היפוגליקמיה. לכן כאשר מוסיפים טיפול במעכבי SGLT2 יש לשקול את הצורך בהורדת מינון סולפונילאוריאה או אינסולין, עקב הסיכון להיפוגליקמיה.
השפעה על תחלואה קרדיווסקולארית: בשלב זה יש תוצאות של מחקרים עם מעקב עד שנתיים (פאזה 2 ו-3). תוצאות מחקרים אלו מעודדות ומראות ירידה באירועים אלו אך יש לזכור שלא מדובר במחקרים שנועדו לענות על שאלה זו. מחקר ה-CANVAS (שבודק את ההשפעה של Canagliflozin על תוצאים קרדיווסקולריים) ומחקר ה-DECLARE (שבודק את ההשפעה של Dapagliflozin על תוצאים קרדיווסקולריים) יספקו לנו תשובות ברורות יותר בעתיד.
סיכום
1. מעכבי SGLT2 הם קבוצת תרופות חדשה שנכנסה עתה לשימוש בארה"ב ואירופה וכעת גם בישראל (Canagliflozin). התרופות פועלות בכליה וגורמות לעלייה בהפרשת הגלוקוז בשתן.
2. מנגנון הפעולה של תרופות אלו הוא ייחודי ואיננו תלוי באינסולין ולכן ניתן גם לתת אותן בטיפול משולב עם תרופות אחרות לסוכרת, כולל אינסולין.
3. תרופות אלו משפרות באופן משמעותי את האיזון הגליקמי ויעילותן משתווה ואף עולה בחלק מהמחקרים על יעילות תרופות פומיות אחרות לסוכרת.
4. לתרופות אלו מספר השפעות חשובות נוספות: ירידה במשקל, ירידה בלחץ הדם ושיעור נמוך מאד של אירועי היפוגליקמיה.
5. פרופיל הבטיחות בשימוש בתרופות אלו הוא טוב וכולל תופעות לוואי קלות יחסית, בעיקר זיהומים גניטליים.
6. יש להיזהר משימוש בתרופות אלו באנשים עם תפקוד כלייתי ירוד במידה משמעותית.
7. מחקרים ארוכי-טווח הנעשים כיום יספקו אינפורמציה נוספת הן על היעילות והן על הבטיחות של תרופות אלו.
פרופ' הילה קנובלר, מנהלת היחידה לסוכרת ומחלות מטבוליות, מרכז רפואי קפלן, רחובות
רשימת מקורות
1. Tahrani AA, Barnett AH, Bailey C. SGLT inhibitors in the management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2013 1; 140-151
2. Sha S, Devineni D, Ghosh A, et al. Canagliflozin, a novel inhibitor of sodium glucose co-transporter 2, dose dependently reduces calculated renal threshold for glucose excretion and increases urinary glucose excretion in healthy subjects Diabetes Obes Metab 2011 13; 669-672
3. Monami M, Nardini C, Mannucci E. Efficacy and safety of sodium co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes:a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes, obesity and metabolism 2014; 16:457-466.
4. Schernthaner G, Gross GL, Rosenstock J, et al. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin and sulfonyurea. Diabetes Care 2013; 36: 2508-2515
5. Yang X-P, Lai D, Zhong X-Y, Shen H-P, Huang Y-L. Efficacy and safety of canagliflozin in subjests with type 2 diabetes: systemic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol 2014 Aug 16. [Epub ahead of print]
6. Rosenwasser RF, Sultan S, Sutton D, et al. SGLT-2 inhibitors and their potential in the treatment of diabetes. Diabetes, metabolic syndrome and obesity 2013; 6: 453-467