הבנת השפעת 'אפקט האינקרטין' על הפתופיזיולוגיה של סוכרת סוג 2 הביאה לפיתוח קבוצה חדשה של תרופות היפוגליקמיות. אפקט האינקרטין מתייחס להגברה בהפרשת אינסולין תלוי - הגלוקוז על ידי פפטידים שמקורם מהמעי. פפטידים אלו מופרשים בנוכחות מזון או גלוקוז במערכת העיכול. התיאוריה הקשורה לאפקט זה התגבשה מהתצפית כי העמסת גלוקוז פומית מביאה להפרשת אינסולין רבה יותר בהשוואה לרמת ההפרשה הנצפית לאחר העמסת גלוקוז תוך ורידית דומה בכמותה1.
פעולת האינקרטינים תלויה ברמת הגלוקוז ופעילותם יורדת ברמת גלוקוז נמוכה מ-150 מ"ג לדציליטר. אפקט האינקרטין מושג על ידי שני פפטידים עיקריים: ( GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide
ו-glucagon-like peptide) GLP-1)
GIP מיוצר בתאי K האנטרואנדוקריניים בתרסריון ובג'ג'ונום. רוב ה-GLP-1 מיוצר על ידי תאי L האנטרואנדוקריניים באילאום הדיסטלי ובמעי הגס, אך רמתו עולה, כמו זו של GIP, תוך מספר דקות מהתחלת האכילה. נראה כי שילוב של מערכת סיגנלים אנדוקריניים ועצביים מעורבים בהפרשה המוקדמת של 1-GIP, עוד לפני הגעת מזון למעי הדק הדיסטלי ולמעי הגס. תוארו תאי L גם בתרסריון ובג'ג'ונום. לא ידוע מה תרומת המעי הדק והגס לעלייה המהירה והמוקדמת ברמת GLP-1. בנוסף לגירוי להפרשת אינסולין, הורמונים אלו מעורבים גם בויסות תנועתיות המעי, הפרשת חומצת קיבה ואנזימים מהלבלב, התכווצות כיס המרה וספיגת המזון.
רמת GLP-1 בפלזמה בצום, נעה בין 5 ל-10 פיקומול לליטר. לאחר התחלת אכילה, רמתו מגיעה לטווח שבין 10 ל-20 פיקומול לליטר2. רמות GLP-1 ו-GIP יורדות במהירות בשל אינאקטיבציה אנזימטית מהירה על ידי DPP-4 ופינוי כלייתי3. GIP ו-GLP-1 נקשרים לרצפטור ממשפחת ה-G proteins. הרצפטור ל-GIP מבוטא בעיקר על גבי תאי הבטא ובמידה נמוכה יותר ברקמת השומן ובמערכת העצבים המרכזית. לעומתו, הרצפטור ל-GLP-1 מבוטא על גבי תאי אלפא ובטא בלבלב וברקמות נוספות כמו מערכות העצבים המרכזית והפריפרית, לב, כליה, ריאה ומערכת העיכול. שפעול שני הרצפטורים על גבי תאי הבטא בלבלב גורם לעלייה מהירה ברמת cAMP וסידן תוך תאי, המביאים לאקזוציטוזיס של אינסולין התלוי ברמת הגלוקוז4. גירוי ממושך יותר של הרצפטורים לאינקרטינים גורם לעלייה בייצור האינסולין וגירוי לשגשוג של תאי הבטא5. שפעול של שני הרצפטורים מביא לעמידות מפני אפופטוזיס ושיפור חיות של תאי הבטא הן בבעלי חיים והן בתאי בטא אנושיים בתרבית6. בהתאם לפיזור הרצפטורים ל-GLP-1, GLP-1 מעכב הפרשת גלוקגון, התרוקנות קיבה, עיכול מזון ומקדם ניצול גלוקוז על ידי מנגנונים עצביים7 אשר תורמים אף הם לבקרת רמת הגלוקוז. חשוב לציין כי עיכוב הפרשת הגלוקגון תלוייה ברמת הגלוקוז וכי יכולת הפרשת גלוקגון כתגובה להיפוגליקמיה אינה מופרעת על ידי נוכחות רמות פרמקולוגיות של 8GLP-1. האינקרטינים עוברים אינאקטיבציה מהירה על ידי האנזים dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), דבר המביא לזמן מחצית חיים קצרה ביותר (של דקות). בחולי סוכרת סוג 2 מסלול האינקרטין מוחלש, עובדה שהביאה חוקרים רבים לפתח תרופות המעורבות במסלול זה.
באפריל 2005 אישרה רשות המזון והתרופות האמריקאית (FDA) לשימוש את האינקרטין המימטי הראשון, Exenatide (Byetta), אנלוג לרצפטור של GLP-1 אשר עמיד לפירוק על ידי ה-DPP-4, כטיפול נוסף לחולי סוכרת סוג 2. מאחר ותרופה זו ניתנת בזריקה, נעשה מאמץ לפתח תרופה פומית שמטרתה הגברת מסלול האינקרטין. עיכוב פעולת האנזים DPP-4 מאריך את זמן מחצית החיים של האינקרטינים הנאטיביים. באוקטובר 2006 אישרה רשות המזון והתרופות האמריקאית לשימוש את מעכב אנזים ה-DPP-4 הראשון, sitagliptin (januvia) כטיפול יחידי או בשילוב תרופות נוספות.
אגוניסטים לרצפטור ל- GLP-1
(Exentide (Byetta
האקסנטייד התגלה בחיפוש אחר פפטיד פעיל ביולוגית; חומר זה מצוי בארס לטאה הנקראת Gila Monster ולפי מבנהו מיוצר הפפטיד הסינתטי. לחומר הסינתטי exendin-4 רצף דומה בכ-50% לרצף חומצות האמינו ההומניות של GLP-1. פפטיד זה עמיד מפני אינאקטיבציה על ידי DPP-4. זמן מחצית החיים שלו 60 עד 90 דקות, והעלייה ברמתו בפלזמה נמשכת 4 עד 6 שעות לאחר מתן החומר תת-עורית. רמתו המירבית בפלזמה מגיעה לכ-211 פיקוגרם למל' כאשר מוזרק מינון תת עורי של 10 מיקרוגרם9.
תרופה זו אושרה לשימוש במרבית מדינות העולם וגם בישראל. מחקרים מראים כי לתרופה יכולת הורדת HbA1c ממוצעת של כ-1% ומביאה לירידה ממוצעת במשקל של כ-4.5 ק"ג. יעילותה בעיקר בהורדת רמת הגלוקוז שלאחר ארוחות (ירידה של כ-60 מג' לדציליטר) אך גם ברמת הגלוקוז בצום (ירידה של כ-10 מג' לדציליטר).
בגלל השפעת התרופה על עיכוב התרוקנות הקיבה נצפות תופעות לוואי של בחילות והקאות (בכ-40% מהחולים9). כמו כן דווח על שלשול, כאבי ראש וסחרחורות. תופעות הלוואי אינן שכיחות וחומרתן קלה עד בינונית. במקרים ספורים בלבד הטיפול הופסק בשל תופעות הלוואי. חומרת הבחילות יורדת עם הזמן. נמצאה שכיחות היפוגליקמיה גבוהה יותר בחולים אשר טופלו ב-Byetta וסולפונילאוריאה, אך נראה כי אירועים אלו קשורים לטיפול בסולפוניאוריאה (לא נצפתה עליה בשכיחות היפוגליקמיה במטופלים ב-Byetta ומטפורמין). מומלץ להתחיל את הטיפול במינון נמוך (5 מקג' ליום) ולהעלות למינון המירבי בהדרגה (10 מקג' פעמיים ביום) כשעה לפני ארוחת בוקר וערב. בפיתוח מצויים אנלוגים נוספים של GLP-1 שיינתנו פעם ביום (Liraglutide) ואף פעם בשבוע (LAR).
מעכבי האנזים DPP-4 [sitagliptin (januvia), vildagliptin (galvus))
התצפית כי GLP-1 עובר אינאקטיבציה מהירה (אחרי 2 עד 3 דקות) על ידי האנזים DPP-4 הביאה לפיתוח מעכבי פרוטאזה ספציפיים המונעים את הירידה המהירה ברמת GLP-1 לאחר ארוחה. DPP-4 הינו אנזים שכיח המצוי ברקמות רבות, כמו כבד, ריאה, כליה, מערכת העיכול, לימפוציטים ותאי אנדותל. הורמונים גסטרואינטסטינאליים, נוירופפטידים, ציטוקינים וכימוקינים מהווים סובסטרט לאנזים זה, וביניהם GIP ו-GLP-1. מהמחקרים הפרה-קליניים עולה כי למעכבי האנזים השפעות דומות לאנלוגים של GLP-1, הכוללות גירוי להפרשת אינסולין, עיכוב הפרשת גלוקגון ושימור מסת תאי בטא. אולם הם אינם מביאים לעיכוב בפינוי הקיבה ולירידה במשקל. נראה כי הדבר נובע מרמה לא קבועה של GLP-1 אקטיבי במתן מעכבי DPP-4. פותחו מעכבי DPP-4 רבים המעכבים את האנזים באופן ספציפי ופוטנטי לאחר מתן פומי. באופן טיפוסי, חומרים אלו מביאים לעיכוב של 80% ויותר של פעילות האנזים. לאחרונה אושר בישראל השימוש ב-sitagliptin (januvia). תרופה זו מורידה את רמת HbA1c בממוצע בכ-0.8%. תרופה זו ניתנת פומית, פעם ביום, במינון של 100 מג'. דלקות של הנזו-פרינקס ושל דרכי השתן, כאבי בטן וראש הינן תופעות הלוואי אשר דווחו בשימוש בתרופה זו. בסך הכל לא דווח על תופעות לוואי משמעותיות.
השוואה בין אגוניסטים לרצפטור ל-GLP-1 ומעכבי אנזים DPP-4
מתן: exenatide ניתן על ידי זריקה תת-עורית פעמיים ביום ואושר לטיפול בחולי סוכרת סוג 2 לא מאוזנים עם טיפול פומי, לעיתים קרובות כתחליף להתחלת טיפול באינסולין. מעכבי DPP-4 ניתנים פומית פעם ביום, ניתן להשתמש בהם כטיפול ראשוני או כתוספת לטיפול פומי אחר.
: exenatide ניתן על ידי זריקה תת-עורית פעמיים ביום ואושר לטיפול בחולי סוכרת סוג 2 לא מאוזנים עם טיפול פומי, לעיתים קרובות כתחליף להתחלת טיפול באינסולין. מעכבי DPP-4 ניתנים פומית פעם ביום, ניתן להשתמש בהם כטיפול ראשוני או כתוספת לטיפול פומי אחר. איזון הסוכרת: מבחינת ירידה ברמת HbA1c, לא נמצא הבדל משמעותי בין האגוניסטים למעכבים. שניהם מביאים לירידה מתונה בערכי HbA1c (בכ - 0.7 עד 1%) ובתלות ב-HbA1c ההתחלתי.
: מבחינת ירידה ברמת HbA1c, לא נמצא הבדל משמעותי בין האגוניסטים למעכבים. שניהם מביאים לירידה מתונה בערכי HbA1c (בכ - 0.7 עד 1%) ובתלות ב-HbA1c ההתחלתי. ירידה או מניעת עליה במשקל: ירידה במשקל נצפית במטופלים באגוניסטים השונים בעוד שהטיפול במעכבים מונע עלייה במשקל.
ירידה במשקל נצפית במטופלים באגוניסטים השונים בעוד שהטיפול במעכבים מונע עלייה במשקל. תופעות לוואי: תופעות לוואי גסטרו-אינטסטינליות ובעיקר בחילות קשורות לטיפול באגוניסטים ולא תוארו בטיפול במעכבי DPP-4.
: תופעות לוואי גסטרו-אינטסטינליות ובעיקר בחילות קשורות לטיפול באגוניסטים ולא תוארו בטיפול במעכבי DPP-4. התרוקנות קיבה: האגוניסטים גורמים לעיכוב בפינוי הקיבה. אפקט זה לא קיים במעכבי DPP-4.
: האגוניסטים גורמים לעיכוב בפינוי הקיבה. אפקט זה לא קיים במעכבי DPP-4. ההבדלים בירידה במשקל, התרוקנות הקיבה ותופעות הלוואי הגסטרו-אינטסטינליות קשורים לרמות הנמוכות יותר של GLP-1 המושגות עם הטיפול במעכבי האנזים ביחס לאגוניסטים לאחר ארוחות.
הוספת קבוצת תרופות חדשה למאגר התרופות לטיפול בחולי סוכרת סוג 2 הינה דבר מבורך. תרופות ממשפחה זו, אנלוגים ל-GLP-1 ומעכבי אנזים ה-DPP-4, מביאים לשיפור בגליקמיה, עם הורדה משמעותית יותר של רמת הגלוקוז שאחרי ארוחה והשפעה מיטיבה על המשקל (האנלוגים) או ללא השפעה על המשקל (מעכבי האנזים). לאנלוגים יותר תופעות לוואי גסטרואינטסטינליות מלמעכבים האנזימטיים, בעוד שבטיפול במעכבים נצפו מעט יותר זיהומים של דרכי הנשימה העליונות ובדרכי שתן וכן יותר כאבי ראש.
הירידה המתונה בערכי ה-HbA1c (1% ו-0.7% באגונסטים ובמעכבים בהתאמה) אינה מפתיעה מאחר ופעולתם היא דרך הגברת הפרשת אינסולין והורדת הפרשת גלוקגון. עוד חשוב לציין כי רמת ה-HbA1c הממוצעת של המשתתפים במחקרים הינה 8% בעוד שבמחקרים ישנים יותר רמת ה-HbA1c גבוהה יותר (בטווח שבין 9%-10%) וידוע כי כאשר איזון הסוכרת טוב יותר, השפעת כל טיפול תהיה מתונה יותר. הטיפול בתרופות אלו מביא לירידה בערכי גלוקוז בצום וכן אחרי ארוחות. נמצא כי ההשפעה רבה יותר ברמת הגלוקוז שאחרי ארוחות. נקודה זו מהותית מאחר וההשפעה דווקא על רמת הגלוקוז שאחרי ארוחה עם התרופות הקיימות אינה מספקת. דבר חשוב הינו שכיחות אירועי היפוגליקמיה: שכיחות נמוכה של אירועי היפוגליקמיה נצפתה בכל המחקרים אשר בדקו את התרופות האינקרטיניות. דבר זה מהווה יתרון לטיפול באינקרטינים על פני תרופות מקבוצות אחרות. יש לזכור כי יש סכנת היפוגליקמיה בייחוד כאשר משלבים את הטיפול עם תרופות אחרות המביאות להפרשת אינסולין. במצבים אלו יש להתאים את מינון התרופות המביאות להפרשת אינסולין.
לסיכום, תרופות מקבוצת האינקרטינים מהוות אופציה טיפולית חדשה עבור חולי סוכרת סוג 2 עם יעילות מתונה על איזון הסוכרת והשפעה טובה על המשקל. חולים עם עודף משקל, תפקוד תאי בטא שמור, אשר מצויים בסכנת היפוגליקמיה יכולים ליהנות מטיפול בקבוצת תרופות זו. קבוצת תרופות זו הינה תוספת חשובה לארסנל התרופות בסוכרת סוג 2.
, תרופות מקבוצת האינקרטינים מהוות אופציה טיפולית חדשה עבור חולי סוכרת סוג 2 עם יעילות מתונה על איזון הסוכרת והשפעה טובה על המשקל. חולים עם עודף משקל, תפקוד תאי בטא שמור, אשר מצויים בסכנת היפוגליקמיה יכולים ליהנות מטיפול בקבוצת תרופות זו. קבוצת תרופות זו הינה תוספת חשובה לארסנל התרופות בסוכרת סוג 2. ד"ר זהר לנדאו, היחידה לסוכרת, המרכז הרפואי ע"ש א. וולפסון, ד"ר חוליו וינשטיין, היחידה לסוכרת, המרכז הרפואי ע"ש א.וולפסון