היפרגליקמיה הינה הפרעה מטבולית שכיחה המופיעה ב-25%-40% מהחולים המאושפזים בבתי חולים1,2. בשני שליש מהמקרים מדובר בחולים עם סוכרת ידועה ובשאר המקרים היפרגליקמיה מופיעה משנית לסטרס, הנובע מהמחלה החריפה או כביטוי לסוכרת קיימת שלא אובחנה לפני האשפוז3. שכיחות מחלת הסוכרת נמצאת בעלייה מתמדת והוגדרה ע"י ארגון הבריאות העולמי כמגפה כלל עולמית. תדירות האשפוזים של חולים הסובלים מסוכרת גבוהה פי 3 מזו של חולים ללא סוכרת. לכן, צפוי ששכיחות הבעיה של סוכרת באשפוז תעלה בשנים הקרובות.
עד לאחרונה, ההתייחסות להיפרגליקמיה בזמן אשפוז הייתה כאל תופעה משנית בעלת משמעות קלינית קטנה. בשנים האחרונות, הופיעו מספר מחקרים שהראו שטיפול אינטנסיבי למניעת היפרגליקמיה משפר את התוצאים הקליניים ((clinical outcomes של חולים מאושפזים4-6. למרות זאת, הטיפול בהיפרגליקמיה בזמן אשפוז לקוי בכל רחבי העולם ולעיתים יש התעלמות מוחלטת של הצוות המטפל מהבעיה1-3. לאור כל זאת, קיימת חשיבות רבה לשיפור איכות הטיפול בהיפרגליקמיה במסגרת אשפוז.
הקשר בין היפרגליקמיה לבין מחלה חריפה
הקשר בין היפרגליקמיה למחלה חריפה, מורכב. היפרגליקמיה שכיחה בזמן אשפוז עקב עלייה ברמת הורמוני עקה (סטרס) דוגמת אפינפרין וקורטיזול. כמו כן, הפעילות הגופנית קטנה יותר בזמן אשפוז בהשוואה לזו המתבצעת ע"י החולה בסביבתו הטבעית. בנוסף, חלק מהחולים נזקק לטיפול בגלוקוקורטיקואידים ואחרים מקבלים הזנה אנטרלית ופראנטרלית רציפה. גורמים אלה עלולים לגרום לעלייה קיצונית בערכי הסוכר בזמן אשפוז.
במודלים ניסויים שונים, הראו שהיפרגליקמיה קשה (ערכי גלוקוז גבוהים מ-250 מג'/דל' (13.9 מילימול/ליטר) גורמת לפגיעה בתפקוד המערכת האימונית, בריפוי פצעים ובתפקוד האנדותל. היפרגליקמיה גורמת לעקה חימצונית, מגבירה הפרשת ציטוקינים דלקתיים ועלולה לגרום להפרעות במלחים בדם ואובדן נוזלים. בנוסף, תיתכן החמרה באיסכמיה לבבית ומוחית.
מחקרים רטרוספקטיבים הראו שקיים קשר בין היפרגליקמיה לבין פרוגנוזה גרועה אצל חולים מאושפזים3,7. ערכי גלוקוז גבוהים מנבאים הופעת זיהומים לאחר ניתוחי לב-חזה8,9. בנוסף, נמצא שבחולים עם אוטם חריף בשריר הלב, היפרגליקמיה ביום האשפוז בבית החולים מנבאת תמותה במהלך האשפוז ושנה לאחר מכן10. ממצאים דומים דווחו בחולים לאחר אוטם מוחי (stroke), לאחר ניתוחים ובחולים המאושפזים ביחידה לטיפול נמרץ פנימי12,11,7.
בחלק מהעבודות, הקשר בין היפרגליקמיה לתמותה נותר משמעותי גם לאחר תיקון לחומרת המחלה. Umpierrez וחב' בדקו את השפעת היפרגליקמיה על פרוגנוזת כלל החולים המאושפזים בבית חולים. החוקרים מצאו שהיפרגליקמיה הינה סמן בלתי תלוי לתחלואה ותמותה הן ביחידות לטיפול נמרץ והן במחלקות האשפוז, בעיקר אצל חולים ללא סוכרת ידועה3.
נתונים אלה מעידים על אסוציאציה בין היפרגליקמיה לפרוגנוזה גרועה, אך אינם מוכיחים קשר סיבתי. האם טיפול אינטנסיבי באינסולין למניעת היפרגליקמיה משפר את הפרוגנוזה של החולה המאושפז?
השפעת טיפול אינטנסיבי באינסולין על תחלואת ותמותת חולים מאושפזים
מספר מחקרים בדקו השפעת טיפול אינטנסיבי באינסולין ביחידות לטיפול נמרץ. מחקרים אלה נבדלים באוכלוסיות החולים שנבדקו, בתכנון הניסוי, ביעדי איזון הסוכר ובאסטרטגית הטיפול באינסולין. התוצאות של מחקרים אלה אינן אחידות.
במחקר פרוספקטיבי קטן, הראו Lazar וחב' שטיפול אינטנסיבי באינסולין תוך ורידי לאחר ניתוח לב-חזה מפחית זיהומים בפצע ניתוח ותחלואה קרדיווסקולרית4. כמו כן, הייתה ירידה קטנה אך משמעותית, סטטיסטית, בתמותה. ממצאים דומים התקבלו במחקרים לא מבוקרים, שהראו ירידה בשכיחות זיהומים בפצע ניתוח לאחר ניתוחי לב-חזה כתוצאה מטיפול אינטנסיבי באינסולין13.
מחקר ה-DIGAMI בדק השפעת טיפול אינטנסיבי באינסולין לאחר אוטם חריף בשריר הלב על התמותה14. אוכלוסיית המחקר הייתה חולי סוכרת והטיפול התבסס על טיפול באינסולין תוך ורידי במשך 24 שעות ולאחר מכן מתן של זריקות אינסולין יומיות מרובות ((multiple injections במשך 3 חודשים לפחות לאחר השחרור מבית החולים. טיפול אינטנסיבי באינסולין הפחית את התמותה ב-29% בהשוואה לקבוצת הביקורת שטופלה באופן שמרני. ההבדלים בתמותה התמידו עד 5 שנים לאחר האוטם. מבנה המחקר לא אפשר לקבוע האם הקטנת התמותה נבעה מהטיפול באינסולין לתוך הווריד ביממה הראשונה או מהטיפול האינטנסיבי שניתן לאחר מכן. עבודת ההמשך, ה-DIGAMI-2,
נועדה לענות על שאלה זו. במחקר זה לא היו הבדלים בתמותה בין זרועות הטיפול השונות. יש לציין, שהתמותה במחקר זה הייתה נמוכה בהרבה מזו שנצפתה במחקר ה-.DIGAMI-1 יעדי המטרה של ערכי הגלוקוז לא הושגו ולא היה הבדל באיזון הגליקמי בין הקבוצות השונות. לכן, קשה מאוד להסיק מסקנות ממחקר זה15.
העדויות החשובות ביותר שטיפול אינטנסיבי באינסולין מפחית תחלואה ותמותה של חולים מאושפזים ביחידות לטיפול נמרץ, הינן העבודות הגדולות והמבוקרות של Van den Berghe וחב'. העבודה הראשונה פורסמה ב-New England Journal of Medicine בשנת 20015. 1,253 חולים מונשמים ביחידה לטיפול נמרץ כירורגי עברו רנדומיזציה לטיפול אינטנסיבי באינסולין תוך ורידי, על מנת לשמור את ערכי הסוכר בין 80-110 מג'/דל' (4.4-6.1 מילימול/ליטר) או לטיפול שמרני (התחלת אינסולין כאשר ערכי הסוכר היו גבוהים מ-215 מג'/דל' (11.9 מילימול/ליטר). טיפול אינטנסיבי באינסולין הפחית תמותה ב-42%. ההפחתה בתמותה הייתה בקבוצת החולים ששהו ביחידה לטיפול נמרץ מעל 5 ימים. בנוסף, נצפתה ירידה דרמטית בהופעת ספסיס ובצורך בדיאליזה, עירויי דם ותמיכה נשימתית. עבודת המשך בדקה את השפעת פרוטוקול הטיפול על התמותה ביחידה לטיפול נמרץ פנימי6. בניגוד לעבודה הקודמת, לא הייתה ירידה בתמותה והיא נותרה גבוהה מאוד - בסביבות 40%. כמו כן, לא הייתה ירידה בהופעת ספסיס. למרות זאת, התחלואה של מטופלים בקבוצת ההתערבות הייתה נמוכה יותר - דבר, אשר בא לידי ביטוי במשך הנשמה קצר יותר ושחרור מוקדם יותר מהיחידה לטיפול נמרץ. בתת קבוצה של חולים ששהו ביחידה מעל 3 ימים הייתה ירידה בתמותה, אם כי לא ניתן היה לנבא מראש את משך השהות ביחידה לטיפול נמרץ. יש לציין שהייתה עלייה מסוימת, אם כי לא משמעותית סטטיסטית, בתמותה של חולים ששהו ביחידה לטיפול נמרץ פחות מ-3 ימים. בנוסף, היפוגליקמיה (ערכי גלוקוז נמוכים מ-40 מג'/דל' (2.2 מילימול/ליטר) הייתה שכיחה והופיעה ב-18.6% מהמקרים. חשוב לציין, שבכל העבודות טיפול אינטנסיבי באינסולין תוך ורידי העלה שכיחות היפוגליקמיה פי 6-10. הממצא מטריד שכן היפוגליקמיה מהווה סמן בלתי תלוי לתמותה ביחידות לטיפול נמרץ.
לסיכום: טיפול אינטנסיבי באינסולין מקטין תמותה ותחלואה כולל התפתחות זיהומים ביחידה לטיפול נמרץ כירורגי. כמו כן, הטיפול מפחית תחלואה ומשפר הישרדות בחולים השוהים ביחידה לטיפול נמרץ פנימי מעל 3 ימים. עם זאת, הטיפול מעלה מאוד את שכיחות הופעת היפוגליקמיה. מעניין לציין, שההשפעה המיטיבה של טיפול אינטנסיבי באינסולין הייתה בעיקר בחולים עם היפרגליקמיה חדשה ובמידה פחותה בחולים עם סוכרת ידועה.
יעדי איזון סוכר ביחידות טיפול נמרץ ובמחלקות אשפוז
בעקבות פרסום העבודות אודות השפעת טיפול אינטנסיבי באינסולין על הפחתת תמותה ביחידות לטיפול נמרץ, קבעו ה-American College of Endocrinology וה-American Diabetes Association המלצות לגבי יעדי איזון הגלוקוז ביחידות לטיפול נמרץ ובמחלקות אשפוז כלליות 2,16.
לפי האגודה האמריקאית לאנדוקרינולוגיה, יש לשמור את ערכי הגלוקוז אצל חולים ביחידות לטיפול נמרץ מתחת ל-110 מג'/דל' ובמחלקות אשפוז מתחת ל-110 מג'/דל' לפני ארוחות ומתחת ל-180 מג'/דל' לאחר ארוחות. המלצות האגודה האמריקאית לסוכרת דומות: ביחידות לטיפול נמרץ ערכים קרובים ככל האפשר ל-110 מג'/דל' ובכל מקרה מתחת ל-180 מג'/דל'. במחלקות אשפוז ערכים קרובים ככל האפשר ל-90-130 מג'/דל' ונמוכים מ-180 מג'/דל' לאחר ארוחות.
ההמלצות לגבי יעד האיזון ביחידות טיפול נמרץ ובמחלקות אשפוז שנויות במחלוקת17. הן מבוססות על עבודות, אמנם גדולות ומבוקרות, של קבוצה אחת בלבד. בנוסף, השפעת טיפול אינטנסיבי באינסולין על הפרוגנוזה של חולים ביחידות טיפול נמרץ שונה בקרב אוכלוסיות שונות של חולים, כפי שמודגם בהבדלים בין יחידת טיפול נמרץ כירורגי ופנימי. הורדת ערכי הגלוקוז מתחת ל-110 מג'/דל' עלולה לגרום לעלייה ניכרת בהופעת היפוגליקמיה. הבעיה עלולה להיות חמורה במיוחד, כאשר הטיפול ניתן ע"י צוות שאינו מיומן בטיפול אינטנסיבי באינסולין. בהתחשב בשיקולים אלה, ייתכן שניתן לקבוע יעדי איזון גמישים יותר הן ביחידות לטיפול נמרץ והן במחלקות אשפוז. יש צורך בעבודות נוספות לקבוע את יעדי האיזון הרצויים באוכלוסיות שונות של חולים ביחידות לטיפול נמרץ ובמחלקות אשפוז פנימיות וכירורגיות.
כיצד יש לאזן חולים מאושפזים
הטיפול בהיפרגליקמיה במחלקות אשפוז מבוסס לרוב על מתן אינסולין רגיל (regular) לפי טבלאות, על מנת לתקן היפרגליקמיה כאשר הערכים חריגים. שיטה זו, המכונה sliding scale, אינה יעילה באיזון הגלוקוז שכן הטיפול ניתן בתגובה לעלייה בערכי הגלוקוז ולא באופן מניעתי. בנוסף, החולה לא מקבל אינסולין בזאלי בצורת NPH או אנאלוג ארוך טווח מסוג glargine (Lantus) או detemir (Levemir) שדרוש למניעת היפרגליקמיה בצום ובין הארוחות. הטיפול היעיל ביותר מבוסס על מתן אינסולין לפי עיקרון ה-basal-bolus: 40%-50% ממנת האינסולין ניתנת כזריקה חד יומית של אינסולין לטווח בינוני ((NPH או ארוך (glargine או (detemir, 15%-20% ממינון האינסולין היומי ניתן לפני כל ארוחה (3 פעמים ביום) כאינסולין רגיל (regular) או אנאלוג שפועל מיידית, דוגמת אינסולין ,lispro (Humalog) ,aspart (Novorapid) או .glulisine (Apidra) במסגרת השירות האנדוקריני ויחידת הסוכרת בבי"ח הדסה, המקום נבנה פרוטוקול המבוסס על עיקרון זה לטיפול בהיפרגליקמיה אצל חולים מאושפזים. מינון האינסולין ההתחלתי נקבע לפי משקל הגוף וצורף אלגוריתם לשינוי מינוני האינסולין בהתאם לערכי הגלוקוז. יעילות ובטיחות הפרוטוקול נבדקה במחלקות הפנימיות בבי"ח הדסה עין כרם18. נמצא, שטיפול לפי הפרוטוקול הביא לירידה בערך הגלוקוז הממוצע ל-178 מג'/דל' בתקופת ההתערבות לעומת 198 מג'/דל' בתקופה שקדמה לכך. אצל חולים שטופלו ב-4 זריקות אינסולין יומיות הייתה ירידה של 43 מג'/דל' בערכי הגלוקוז ביום השחרור (ממוצע 4 הבדיקות האחרונות) לעומת יום הקבלה (ממוצע 4 בדיקות ראשונות) למחלקה. לעומת זאת, לא נצפתה ירידה בערכי הגלוקוז אצל חולים שטופלו בצורות אחרות. השכיחות של היפוגליקמיה הייתה נמוכה ולא עלתה בתקופת הטיפול האינטנסיבי. נתונים אלה מעידים, שטיפול בהיפרגליקמיה על פי פרוטוקול במחלקות האשפוז אפשרי ובטוח ומביא לשיפור חלקי באיזון רמות הגלוקוז ללא עלייה בשכיחות היפוגליקמיה. יש צורך בהכנסת שינויים נוספים, דוגמת הרחבת השימוש באנלוגים חדשים של אינסולין על מנת להביא לשיפור נוסף באיזון רמות הגלוקוז.
לאורך זמן הייתה ירידה בהיענות לטיפול על פי הפרוטוקול ובמקביל הידרדרות באיזון הגליקמי של החולים, ביטוי לקושי בהטמעת פרוטוקולים טיפוליים חדשים בבתי חולים.
ביחידות לטיפול נמרץ טיפול הבחירה הינו אינסולין תוך ורידי. הטיפול מאפשר גמישות רבה יותר בהתאמת מינוני האינסולין לשינויים מהירים בערכי הגלוקוז. הטיפול היעיל ביותר מבוסס על אלגוריתמים של מתן אינסולין, אשר לוקחים בחשבון את קצב השינוי של ערכי הגלוקוז בתגובה לטיפול הניתן. השתמשנו בפרוטוקול מסוג זה ביחידה לטיפול נמרץ כירורגית-לב חזה בבי"ח הדסה עין כרם. לאחר הדרכה ראשונית, בוצעה הטמעת הפרוטוקול ע"י הצוות הסיעודי של היחידה עם תמיכה וגיבוי של יחידת הסוכרת של בית החולים. השימוש בפרוטוקול היה בטוח והביא לשיפור באיזון הגליקמי של החולים המאושפזים, אם כי נצפתה עליה בהופעת היפוגליקמיה (ערכי גלוקוז נמוכים מ-60 מג'/דל'). ארועים אלה טופלו במהירות ולא לוו בפגיעה נוירולוגית או המודינמית. בימים אלה אנו מרחיבים את השימוש בפרוטוקול ליחידות טיפול נמרץ נוספות בבית החולים.
סיכום
הנושא של היפרגליקמיה באשפוז הוזנח שנים רבות. צורת הטיפול הניתנת לבעיה שכיחה זו לוקה בחסר ומבוססת לרוב על שיטות מיושנות של מתן אינסולין שנמצאו לא יעילות. עבודות פרוספקטיביות גדולות ומבוקרות שפורסמו בשנים האחרונות, הראו שטיפול אינטנסיבי באינסולין וכתוצאה מכך שיפור באיזון ערכי הגלוקוז, מפחית תמותה של חולים מאושפזים ביחידה לטיפול נמרץ כירורגי וייתכן שגם פנימי. יעדי האיזון הגליקמי ביחידות טיפול נמרץ ובמחלקות אשפוז שנויים במחלוקת, בעיקר לאור הסיכון המוגבר להיפוגליקמיה. הפער הקיים בין יעדי האיזון השאפתניים למציאות העגומה בשטח מחייב פיתוח של פרוטוקולים חדשים לטיפול בהיפרגליקמיה בבית החולים, תוך התחשבות בצרכים המיוחדים של כל מחלקה. יש צורך ביצירת מנגנונים שיבטיחו הטמעה של פרוטוקול הטיפול במחלקות השונות והמשך השימוש בהם לאורך זמן. שיפור איכות הטיפול בסוכרת בבית החולים דורש שינוי תודעתי בהכרה בחשיבות הנושא ובצורך בשינוי הרגלי עבודה קיימים ע"י הצוות הרפואי המטפל וכן ברמה המערכתית של בית החולים, מבחינת הקצאת משאבים וכוח אדם למשימה זו.
ד"ר גיל ליבוביץ, רופא בכיר, השירות לאנדוקרינולוגיה ומטבוליזם, החטיבה לרפואה פנימית, המרכז הרפואי אוניברסיטאי הדסה, ירושלים |