דיסאוטונומיה משפחתית (ד"מ) היא מחלה תורשתית אוטוזומלית רצסיבית הפוגעת במערכת העצבים האוטונומית, התחושתית והמוטורית. לפגיעה ישנן השלכות תפקודיות על רוב מערכות הגוף השונות. המחלה תוארה לראשונה על ידי שני רופאים RILEY ו-DAY בשנת 1949 ולכן היא ידועה גם בשם .Riley-Day syndrome המחלה שייכת לקבוצת המחלות מסוג Hereditary Sensory and) HSAN Autonomic Neuropathy). בקבוצה זו היא מוגדרת כ-HSAN III.
ד"מ מופיעה באוכלוסיית יהודים אשכנזים בשכיחות של 11:3700. שכיחות הנשאים באוכלוסייה זו היא 1:32. בתת האוכלוסייה היהודית ממוצא פולני עומד שיעור הנשאות על כ-21/18.
גנטיקה
בשנת 1993 מופה הפגם הגנטי על הזרוע הארוכה של כרומוזום 9 (q31 9), ובשנת 2001 זוהה הגן הקרוי 3,4IKBKAP שהוא ראשי תיבות של: -
(Inhibitory of Kappa light polypeptide gene enhancer in B cells, Kinase complex Associated Protein) ומאז מתאפשר אבחון טרום לידתי של מחלה זו. החלבון נקרא IKAP [(IkK (IKappa B Kinase) Complex Associated Protein] עד כה נמצאו רק שלוש מוטציות לד"מ. המוטציה העיקרית מופיעה באופן הומוזיגוטי בכ-99.5% מהמקרים. היא משפיעה על חיתוך (splicing) הגן ונוצר חלבון קצר מהרגיל. מוטציה שנייה מופיעה באופן הטרוזיגוטי מורכב עם מוטציה משנית ואחראית למקרים מועטים (כ-0.5%). המוטציה השלישית נתגלתה רק במשפחה אחת (אחד ההורים אינו יהודי אשכנזי מוכר, אך יתכן שהגן עבר מדורות קודמים)5.
הגן IKBKAP מכיל 37 אקסונים ומקודד לחלבון IKAP המורכב מ-1332 חומצות אמינו. נראה, כי הוא מהווה אחת משש תת יחידות המרכיבות קומפלקס חלבוני גדול (Elongation Complex) אשר לו תפקיד בהארכת ה-mRNA במהלך השעתוק. בנוסף, קיימות עדויות מעבדתיות כי IKAP קיים גם באופן עצמאי שלא כחלק מן הקומפלקס האמור, אך תפקידו ככזה טרם הוברר. יתכן שהחלבון מעורב גם בתהליך התגובה למצבי לחץ. המנגנון שבעטיו הפגם בחלבון IKAP מוביל להופעת ד"מ טרם הוברר. לאחרונה6 התברר שכנראה הוא קשור בין השאר למיון של אוליגודנדרוציטים וכן ליצירה ותחזוק של מעטפת המיילין.
להלן פרוט המוטציות שנתגלו:
1. ,IVS20+6 T→C היא המוטציה השכיחה ביותר בקרב חולי הד"מ ומקורה בשינוי T→C בבסיס השישי של אינטרון מספר 20 בגן IKBKAP. המוטציה גורמת לחסר באקסון 19 המרכיב את ה-mRNA של גן ד"מ. בקרב חולי ד"מ נתגלו רמות שונות של החלבון המקוצר, לצד חלבון תקין, ביחסים שונים ברקמות שונות וזאת בתלות ברקמה הנבדקת. ברקמות מח מרבית החלבונים נתגלו עם המוטציה (MUTANT), ואילו בלימפובלסטים ובפיברובלסטים רוב החלבונים היו תקינים WILD)2 ). נראה כי הדבר נובע מחיתוך אלטרנטיבי (alternative splicing ) שהנו ספציפי לסוגי הרקמות השונות.
R696P .2 הנה מוטציה הממוקמת באקסון 19. יש החלפה של הנוקלאוטיד
ה-73 מ-G→C בגןIKBKAP, אשר מתורגם להחלפת חומצת האמינו ארגנין בפרולין. מוטציה זו צפויה לפגוע באתר זרחון של טריונין, ואכן הודגם כי חלבון IKAP עם מוטציה זו הנו בעל יכולת זרחון מופחתת.
P914L .3 הנה מוטציה הטרוזיגוטית הממוקמת בבסיס החמישי 5 באקסון 26, שם נתרחשה החלפה של הנוקלאוטיד C→T. מוטציה זו אחראית להחלפת חומצת האמינו פרולין ללויצין5.
גילוי הגן לד"מ מאפשר כיום אבחון טרום לידתי וכן ביצוע בדיקה שתאשרר את האבחנה הקלינית. במרכזים רפואיים רבים בארץ ובעולם, נעשות בדיקות טרום לידתיות ובדיקות לאיתור חולים ונשאי הגן. הבדיקה מבוצעת בחומר גנטי המצוי בתאי דם, בתאי מי השפיר או בתאי השליה של העובר בזמן הריון. למרות זמינות הבדיקה אנו עדים ל-32 חולי ד"מ חדשים בישראל מאז שנת 2001 שהיא שנת גילוי הגן לד"מ. זאת יש כנראה לתלות בעיקר בחוסר מודעות מספקת של האוכלוסייה והרופאים לבדיקות הגנטיות לפני הריון. כאן המקום לשוב ולהמליץ על שליחת האוכלוסייה של יהודים אשכנזים וגם זוגות ממוצא מעורב לבדיקות הללו ומניעת סבל עתידי למשפחות ולחולים.
פתלוגיה
בבדיקה פתולוגית של מערכות העצבים ההיקפיות נצפו חסרים במספר תאי עצב ובסיבי העצב בעיקר חסרי מיילין7. כמו כן יש שינויים ניווניים בסיבי העצב התחושתיים, בעיקר בסיבים החשים כאב וטמפרטורה, וכן בחוט השדרה ובאזורים שונים בגוף כמו בעצב הראיה.
כמו כן, יש חסר בסיבי העצב המגיעים לכלי הדם. בריאות נראים בדרך כלל שינויים דלקתיים חדים וכרוניים עקב שאיפות חוזרות של נוזלים, מיץ קיבה ואוכל לריאות8. עם הזמן מתפתחת גלומרולוסקלרוסיס בכליות.
קליניקה
הפגיעה במערכת העצבים האוטונומית והתחושתית גורמת לפגיעה תפקודית רב מערכתית כגון: מערכת העיכול, הריאות, העיניים, השרירים, השלד, מערכת הלב, כלי דם, כליות ועצבים8 כדלהלן. ההסתמנות הקלינית שונה בחומרתה בחולים שונים ובאותו חולה בגילאים השונים. המחלה מורכבת מאד וקשה, עם זאת הבנת המחלה וטיפולים מתקדמים שיפרו את המצב הקליני.
מערכת העצבים
עם השנים ישנה ירידה תפקודית בשל התהליך הניווני המתקדם.
מערכת העצבים האוטונומית: המערכת הזו אחראית לתפקוד תקין של רוב מערכות הגוף. ליקויים בתפקוד של כל מערכת יופיעו בפירוט של המערכות השונות להלן.
יש שינויים בחום הגוף (תת/ גבוה) והזעה מרובה. החולים סובלים מהתקפים דיסאוטונומיים הכוללים בחילה, הקאות, תנודות בלחץ הדם, דופק מהיר, כתמי סומק על העור (blotching), (תמונה מס' 1) ריור, התנהגות עצבנית, תוקפנות והזעה. לעתים מלווה ההתקף בתנועות שפשוף ידיים על פני הגוף. ההתקפים יכולים להימשך דקות, ימים ואף שבועות וחודשים רבים. ההתקף הוא לרוב על רקע מצב דחק פיסי או רגשי.
תמונה מס' 1. חולה ד"מ בזמן התקף דיסאוטונומי.
ניכרים בתמונה כתמי האודם על העור והריור.
מערכת העצבים התחושתית: יש ירידה בתחושת כאב ודרגת חום, הפחתה בהחזרים גידיים, ירידה בתגובת הקרנית ובתחושת הטעם. פיטמיות טעם בקדמת הלשון הן מועטות, קטנות או חסרות ויש שינויים בתחושת כאב, חום וקור.
מערכת העצבים המוטורית: ישנה היפוטוניה בעיקר בילדות וירידה בכוח גס.
מערכת העצבים המרכזית: יש פיגור באבני דרך התפתחותיות. יש שיעור גבוה של פרכוסים (70%), ברובם על רקע היפוקסיה או היפונתרמיה וכן הליכה אטקטית וניסטגמוס לעיתים.
מערכת העיכול: תפקודה מתאפיין בחוסר קואורדינציה, תנועתיות לא תקינה ופעילות שוערים לקויה. מיד לאחר הלידה מופיעים קשיים במציצה ובבליעה וכן נטייה לשאיפת נוזלים לריאות (תמונה מס' 2) וריור רב. בהמשך ממשיכות בעיות אכילה, השתנקות בבליעה ויש נטייה לרפלוקס קיבתי וושטי והקאות. החולים גם סובלים מעצירות או שלשולים.
תמונה מס' 2. אספירציה של חומר ניגוד לראות בזמן צילום של דרכי עיכול עליונות לחולה ד"מ. החולה אפילו לא השתעל.
Gastro Esophageal Reflux) GER) יכול להוביל לדלקות ריאה חמורות על רקע שאיפת מזון (אספירציה). קשיי האכלה מובילים לכשל בגדילה.
כטיפול בחסר התזונתי ובסכנת שאיפת המזון לריאות, ובתוספת העובדה שלחולי ד"מ יש עלייה בצריכה המטבולית ואיבוד נוזלים מוגבר בזיעה, יש צורך בכמות נוזלים גבוהה לשמירת לחץ הדם. לכן, לרוב החולים מותקנת גסטרוסטומיה דרכה הם מוזנים ומקבלים את הנוזלים הנדרשים. כמו כן נעשית להם פונדופליקציה למניעת .8GER
מערכת הנשימה:
1. לחולים יש דלקות ריאות מרובות מהאספירציות החוזרות. הגורמים הם חוסר תאום פעולת שרירי הבליעה וכן הנטייה לרפלוקס קיבתי ושטי. ברוב המקרים מתפתחים שינויים כרוניים בריאות.
2. יש נטייה לעקמת בגב שעלולה להחמיר את תפקודי הנשימה במנגנון של מחלת ריאה רסטריקטיבית.
3. פגיעה בתפקוד הכמורצרפטורים גורמת לירידה בתגובתיות מנגנון הנשימה, לעליה בדו תחמוצת הפחמן ושינוי בתגובה לירידה בחמצן. יש הפסקות נשימה בבכי קשות מהרגיל וכן הפסקות נשימה בשינה9.
מערכת השלד: רוב החולים מפתחים עקמת בעמוד השדרה. כמו כן ישנה נטייה מוגברת לשברים ולאוסטאופורזיס10.
המערכת הקרדיווסקולרית: מתאפיינת בחוסר יציבות ערכי לחץ הדם, עם נטייה ללחץ דם נמוך במעבר משכיבה לעמידה, ללא פיצוי טכיקרדי. החולים סובלים לעיתים מסחרחורת ומהתעלפויות. בזמן שכיבה יש נטייה לפתח לחץ דם גבוה. בזמן התקף דיסאוטונומי יש נטייה לדופק מהיר וללחץ דם גבוה.
עיניים: היעדר דמעות מתחת לגיל 3 חודשים הוא נורמלי, אך מעל גיל זה הוא פתולוגי. כתוצאה מהיעדר דמעות וכן בשל התחושה הירודה בקרנית והיעדר רפלקס המצמוץ, עלולות להיווצר דלקות בעיניים, כיבים בקרנית וירידה בכושר הראייה עד עיוורון. הטיפול הוא מתן טיפות עיניים מלאכותיות וסגירת צינורות הדמעות (תמונה מס' 3). כמו כן יש התנוונות הדרגתית של עצב הראייה.
תמונה מס' 3. סגירה של צינורות הדמעות.
אינטליגנציה: מבחני IQ רגילים אינם משקפים את האינטליגנציה האמיתית של חולי ד"מ, מאחר שהם סובלים מבעיות מוטוריות ומקואורדינציה לקויה המשפיעות על הציון.
אצל רוב החולים (כ-60%), רמת האינטליגנציה שמורה.
כליות: עם הזמן עלולה להיווצר פגיעה בפקעיות (גלומרולוסקלרוזיס), יתכן כתוצאה מהתייבשות ושינויים בלחץ הדם. לעיתים יש ירידה בתפקודי כליות עד כדי צורך בטיפולי דיאליזה והשתלת כליה.
בעיות רגשיות וחברתיות
החולים רגשנים, רגישים ולעיתים ילדותיים. הם בד"כ שונים מילדים רגילים מבחינה חיצונית: מראה פנים בד"כ אופייני, הם נמוכים, רזים, בעלי הליכה לא יציבה ויש הסובלים מריור. עקב כך יש להם בעיות חברתיות ורגשיות כאשר תקופת ההתבגרות קשה במיוחד. בשלב מאוחר יותר נוצרות בעיות הקשורות למודעות שמחלתם קשה וכרונית. רוב הילדים חברותיים, אך יש הסובלים מדיכאון והסתגרות.
לחלקם יש בעיות של ריכוז ותפיסה, חשיבה מופשטת, בעיות דיבור וקואורדינציה בכתיבה. בשל היעדרויות מבית הספר בגלל המחלה, הילדים סובלים גם מפיגור בלימודים.
כללי: לידה במצג עכוז מופיעה ב-25%. יש חוסר שגשוג עם פיגור בעליית גובה ומשקל.
ישנה רגישות יתר לתרופות הפועלות על מערכת העצבים האוטונומית ותנודות בלחץ דם מביאות לבעיות בהרדמה.
אבחנה
1. סימנים ותסמינים רפואיים מתאימים.
2. מבחן היסטמין - הזלפת היסטמין מהול 1:10,000, ו-1:1,000 על שריטה בעור או בהזרקה תת-עורית. באדם בריא התגובה היא של הרמת עור קלה
(Wheal), וסביבה מתפתח אזור אדום בקוטר 2-3 ס"מ התלוי במיהול -
(flare). בחולי ד"מ יש wheal, אך אין flare, בגלל היעדר סיבי עצב היקפיים מסוג C.
3. מבחן פילוקרפין (0.0625mg%) או מטהכולין (2.5%) - לחולי ד"מ יש רגישות יתר לחומרים המגרים את המערכות האוטונומיות. מבחן זה מבוסס על יתר התגובתיות לריכוז נמוך ביותר של חומר המגרה את המערכת הפארא-סימפתטית. החומר מוזלף לעין, והאישון מתכווץ.
4. מבחן גנטי עוזר במיוחד במקרים שאינם חד-משמעיים.
מחקר ותחזיות לעתיד
מאחר ותפקוד הגן עדיין לא ידוע, הטיפול הוא סימפטומטי. כיום, יש שלוש מעבדות בעולם העוסקות בפיתוח מודל עכבר הסובל מד"מ לבדיקת השפעת תרופות והבנת מנגנונים פתולוגיים. כמו כן יש ניסיונות לטיפולים חדשים ישירות על פעילות הגן או על התפקוד הקליני:
הניסיונות נעשים8 הן על ידי העלאת רמת ה-IKAP (למשל TOCOTRIENOL המעלה את היכולת לייצר כמויות RNA שיוצר גם חלבון תקין וגם לא תקין), או על ידי תיקון מנגנון החיתוך (SPLICING) (כמו EGCG - מרכיב התה ירוק ו-KINETIN שהוא פקטור גדילה של צמחים המעלים את היכולת ליצירת חלבון תקין בד"מ בתאי רקמה במעבדה).
עקב הבנה טובה יותר של המחלה וטיפולים חדשים בשנים האחרונות, יש עלייה משמעותית בתוחלת החיים של החולים וירידה בסיבוכים ובתמותה.
פרופ' חנה מעין, מנהלת המרכז הישראלי לדיסאוטונומיה משפחתית, ביה"ח האוניברסיטאי הדסה הר הצופים ירושלים, גב' נעמה הולצר, אחות המרכז הנ"ל |