ללכוד את ברזל הפרידריך אטקסיה

הקשר בין מטאבוליזם של ברזל ופעילות המוח ידוע מזה שנים, אך רק לאחרונה נלמד שנזקים המופיעים במחלות ניווניות קשורים להצטברות ברזל באזורים מוגדרים של המוח. לחוקרים עדיין לא ברור אם קשר זה הוא נסיבתי או תוצאתי והאם סילוקם של אותם צברי מתכת באמצעים תרופתיים, יאט את התקדמות המחלה ויביא מזור לחולים.

פרופ' יואב קבנצ'יק, ראש המכון למדעי החיים באוניברסיטה העברית בירושלים, חוקר בשנים האחרונות את הגורמים האחראים להצטברות ברזל "רעיל" בתאים וברקמות במצבים פתולוגיים שונים, בעיקר מההיבט ההמטולוגי. המחקרים הובילו להכנסתן של שיטות דיאגנוסטיות לניטור וגילוי הברזל הרעיל, אך גם לשיטות טיפוליות חדשות להוצאת הברזל הרעיל באמצעות חומרים לוכדי ברזל ייחודיים הנקראים כילטורים.

עד כה תוכננו מרבית הכילטורים לסילוקו של הברזל ה"רעיל" מהגוף, אך לאחרונה הוסבו חומרים חדשים לצרכי שינוע של הברזל ממוקדי הצטברות בהם הוא גורם לנזקים ביולוגיים לאזורים בהם הוא חיוני לפעילותם התקינה של התאים. מצב זה מתקיים במספר מחלות, כולל מחלות נוירולוגיות כמו 'פרידריך אטקסיה', שהיא מחלה תורשתית מתקדמת הגורמת להפרעות תנועה המחמירות עם השנים עד לכדי שיתוק תנועת הגפיים, אך גם להפרעות בלב והמערכת האנדוקרינית. המחלה היא תורשתית, מתבטאת בגיל הילדות או הנעורים ותוך 10-15 שנה מרתקת את החולה לכיסא גלגלים, כשתוחלת החיים הממוצעת של החולים בה עומדת על כ-38 שנים, וסיבת המוות העיקרית קשורה לאירועי לב, איבר שרגיש במיוחד להצטברות ברזל.

"כל המערכות התאיות בגוף דורשות ברזל לפעילותן התקינה, החל מנשימה תאית ועד לחלוקה תאית", אומר פרופ' קבנצ'יק. "אך לברזל גם פנים אחרות כשהוא אינו בשליטה קפדנית, שכן בצורתו החופשית הוא יכול להאיץ את יצירתם של רדיקלים מחמצנים בעלי רעילות גבוהה. לכן, אומר פרופ' קבנצ'יק, "הגוף נוקט בדרכים שונות לוויסות רמות הברזל, הן ברמת האורגניזם והן ברמת התא הבודד".

רדיקלים חופשיים הם תוצר לוואי של תהליך הנשימה ולתאים יש כלים אנזימטיים להתמודד עם רדיקלים אלה. למעשה, כ-1% מכלל החמצן הנצרך למטרות נשימה אינו מתחזר למים, אלא יוצר רדיקלים. בהעדר ברזל לאבילי (חופשי), כל הראדיקלים ייהפכו למים על ידי אנזימי התא. אולם, כשכמות הרדיקלים עולה מעבר לכך, כפי שקורה בתהליכים דלקתיים או כשנוכח ברזל לאבילי בסביבה, אז נוצרים רדיקלים פעילים ביותר, שאין בכוחם של תאים להתמודד איתם והם פוגעים בחומר הביולוגי ואף יכולים לגרום למותם של תאים, למשל על ידי תהליך של מוות תאי מתוכנן (PROGRAMMED CELL DEATH), או אפופטוזיס.

מחלות הקשורות בהצטברות עודפי ברזל מזוהות בעיקר כמחלות בהן הצטברות ברזל היא ברמה סיסטמית, דהיינו, כשרמות גבוהות של ברזל לאבילי מופיעות בדם והברזל נקלט בתאים של איברים שונים בצורה לא מבוקרת, מצטבר ברמות גבוהות, ומהווה סכנה בגלל רעילות המתכת.

המוכורמטוזיס ותלסמיה

רמת הברזל הגבוהה בנוזל הדם הינה תולדה של קליטת יתר (לא מבוקרת) של המתכת על ידי המעי הדק (התריסריון), כפי שקורה במחלה התורשתית המוכורמטוזיס (HEMOCHROMATOSIS). המחלה התורשתית הנפוצה ביותר באנושות, הנגרמת על ידי מוטציה בגן המשפיע על קליטת הברזל בתאי התריסריון. המחלה נפוצה בעיקר באירופה המערבית, באוסטרליה, ובארה"ב, אבל לא באוכלוסיה יהודית. היא מטופלת בהצלחה רבה בעיקר על ידי הקזות דם מבוקרות.

מחלה של צבירת יתר הברזל הנפוצה ביותר באגן הים התיכון כולל בארץ היא מחלת התלסמיה (THALASSEMIA). החולים במחלה זו זקוקים לעירויי דם לעיתים תכופות בגלל חוסר יכולתם לייצר תאי דם אדומים נורמאליים. מתן דם בעירוי חיוני להישרדות החולים, אך המנות המרובות שהם צורכים, גורמות להצטברות של ברזל מהתאים המפורקים, ובהעדר מנגנונים פיזיולוגיים לסילוק המתכת, היא מופרשת לדם ברמות שגם הכבד לא מצליח לאגור. כשהמתכת מופיעה בנוזל הדם מפירוקם של תאי דם, היא מרווה תחילה את האתרים של נשא הברזל הפיזיולוגי שבפלסמה, טרנספרין. המתכת הקשורה לטרנספרין חיונית להעברת הברזל בצורה מבוקרת לתאים. כשכושרו של הטרנספרין לספוג ברזל מוצה, מופיעים בנוזל הדם צורונים שונים של המתכת, שהם לאביליים ובעלי כושר חדירות לא מבוקרת לתאים של איברים כמו הכבד, הלב והלבלב, ולהצטברות לרמות המהוות סכנה להישרדות התאים. תופעה כזו אכן קיימת הן בקרב חולי תלסמיה וגם המוכרומטוזיס, אך גם במחלות אחרות הדורשות עירויי דם תכופתיים.

פרופ' קבנצ'יק מסביר כי ברור שמקרים אלו, מחייבים טיפולים לסילוק עודפי הברזל ברמה יומיומית, שכן עודף ברזל מוזרם כל הזמן לנוזל הדם והוא יכול לפלוש לתאי לב ולהוות סכנת חיים. בזירה הרפואית הזו ממלאים הכילטורים (לוכדי הברזל הרעיל) תפקיד חיוני, שכן הימצאותם בנוזל הדם יכולה למנוע את ההופעה של ברזל חופשי המסכנת אברים חיוניים בגוף. ברור שלא כל כילטור יעיל בקישור ספציפי של הברזל הרעיל ולא כל חומר כימי חופשי מפעילויות לא רצויות, במיוחד כשהוא נדרש להיות נוכח בנוזל הדם במשך כל שעות היום.

ההשפעה על המוח

למרות מה שנאמר לעיל ולמרבית הפלא, בכל המחלות הסיסטמיות של הצטברות ברזל שהוזכרו לעיל, המוח לא נפגע כלל. מכאן, שנוכחות ברזל לאבילי בנוזל הדם כשלעצמו אינה מהווה סכנה למוח, ואין כל סימן שהוא חודר את מחסום הדם-מוח. ואולם, מציין פרופ' קבנצ'יק, "התגלה לאחרונה שמוטציות בגנים המקודדים, המרכיבות חלבונים של מטאבוליזם של ברזל או גורמים המשפיעים עליהם, עשויות לגרום לשינויים מרחיקי לכת בפיזור הברזל בתאים ואף להצטברות אזורית של ברזל, כולל בתאי מוח. מפתיעה במיוחד העובדה שבין המחלות הנגרמות על ידי הצטברות אזורית של ברזל, תופס המוח מקום מרכזי יחד עם הלב והרקמות האנדוקריניות.

אטקסיה על שם פרידריך

מחלה זו אופיינה לפני יותר מ-100 שנה על ידי הפתולוג פרופ' ניקולאס פרידריך מאוניברסיטת היידלברג. האטקסיה מופיעה בשני המינים אצל ילדים או נערים וגורמת לחוסר איזון בעמידה ולהפרעות תנועה בגפיים. תדירות הופעת המחלה, היא אחת ל-40-50 אלף איש באוכלוסיה, והיא הנפוצה שבין האטקסיות התורשתיות. במקרים רבים מלווה המחלה בבעיות לב וסוכרת, ומכאן שזאת מחלה רב מערכתית המצביעה על כך שלגן הפגום תפקיד חיוני בתאי הגוף בכלל, אם כי הרגישות שונה מאיבר לאיבר. לחולים תוחלת חיים קצרה (38 שנים בממוצע) וסיבת המוות המוקדם היא בעיקר כתוצאה מסיבוכי לב. פרופ' פרידריך היה הראשון שאפיין את המחלה על רוב מרכיביה הקליניים וידע לזקוף אותה לפגיעה מוחית. חשוב לציין שבמחלה אין הפרעות קוגניטיביות ראשוניות. עד לפני שלוש שנים החולים זכו רק לטיפול סימפטומטי - לרוב קשור להפרעות לב ובסוכרת, בעת שהבעיות הקשורות בפגיעה המוחית נשארו ללא פתרון רפואי.

לפני 10 שנים שובט הגן שבו מופיעות המוטציות הקשורות למחלה והגורמות למעשה לביטוי מופחת של החלבון פרטאקסין (Frataxin). למרבית הפלא התגלה כי החלבון פרטאקסין הוא נשא תאי של ברזל המשמש מעין אבן תומכת ביצירתם של חלבונים חשובים ביותר המכילים ברזל. מדובר בחלבוני נשימה, המשמשים להעברת אלקטרונים וליצירת אנרגיה. הווה אומר, שבעת חוסר בחלבון זה, נוצרים גם פחות חלבוני נשימה תלויי ברזל ומכאן גם לתפקוד לקוי של התאים. יש לציין שלא מדובר ביצירת חלבונים פגומים בגלל מוטציות בגן הפרטאקסין הגורמות לשינויים במבנה חלבון הפרטאקסין עצמו, אלא במוטאציות באינטרונים המקטינות את רמת התרגום של הגן לחלבון ומכאן להפחתה בסינתזה של החלבון. המוטאציות קשורות למעשה להופעת חזרות רבות של מוטיב GAA שככל שהמספר רב יותר כך ההפרעה ביציבות ה-mRNA גדלה, החלבון פחות מסונתז והמחלה מחריפה. בעיקרון, ניתן לעשות פרוגנוזה של חומרת המחלה על פי מספר הפעמים שמוטיב GAA חוזר על עצמו ברצף אינטרון אחד של הגן. התוצאה הכללית היא שנוצר פחות חלבון חיוני לבניית חלבונים אחרים, כושר הנשימה של התאים יורד והיכולת המוגבלת של תאים לנצל את הברזל לבניית החלבונים גורמת לכך שהברזל מצטבר ללא שימוש והוא מתערב ביצירתם של רדיקלים מחמצנים הגורמים למוות תאי.

שורש הבעיה

פרופ' קבנצ'יק מגלה שיש כאן אלמנט כביכול פרדוקסאלי ואתגרי גם יחד. במוח, הצטברות הברזל מופיעה כנראה רק במוח הקטן (cerebellum) באזור הנקרא dentate nuclei, אזור מוגדר מאוד וחשוב מאוד, הקובע את התנועתיות. עבודות שנערכו ברמה התאית, הראו שהפחתה בביטוי של פרטאקסין, גורמת לתאים להיות רגישים לעקות חמצוניות כתוצאה מהצטברות ברזל באיברוני התא (מיטוכונדריה) ובד בבד לחוסר בברזל במוהל התא, הציטוזול. הפרדוקס הוא בכך שמחלה המאופיינת בחוסר בחלבוני נושאי ברזל, מראה דווקא באותם התאים הן הצטברות ברזל והן נזקים חימצוניים. מכאן, שאין אנו דנים במחלה של הצטברות ברזל קלאסית, אלא במחלה של פיזור לקוי של הברזל, שכן מצד אחד הוא בעודף ורעיל וכביכול ללא שימוש ומצד שני הוא לא מנוצל למטרות בניית חלבונים נושאי ברזל.

לפני כעשר שנים שמה לב קבוצה של חוקרים צרפתיים שעבדו תחת הדרכתו של פרופסור ארנולד מוניך, שהתסמונת של מחלת האטקסיה דומה מאוד לתסמונת של מחלה אחרת הנובעת מחוסר בוויטמין E, הידוע ביכולותיו האנטי חימצוניות. הבעיה הייתה שוויטמין E לבדו לא הועיל במיוחד למטופלים, ופרופ' מוניך בחר לטפל בחומרים סינתטיים, שהם נגזרות של קו-אנזים Q10, חומר טבעי המשתתף בשרשרת העברת אלקטרונים במסלול הנשימה. החומר - idebenone, הדומה מאוד לקו-אנזים Q-10, חדיר לתאים ובעל יכולת לייעל את שרשרת החמצון הסופית כתורם אלקטרונים ובכך להגדיל את חיוניותם של תאים הסובלים מתת נשימה כתוצאה מביטוי מופחת של הגן פרטאקסין. החומר נבדק על ידי החוקרים הצרפתים ברמה תאית, ואחר כך נבדק על חולים והתוצאות היו של שיפור משמעותי בתסמונות הלב, אך ללא כל השפעה במוח. לאחרונה, על ידי הגדלת המינון של אידבנון למשך שישה חודשים, נצפתה גם הטבה כלשהי במספר מדדים נוירולוגיים אובייקטיביים. משרד הבריאות האמריקאי (ה-NIH -National Institute of Health) לקח תחת חסותו את הפרויקט, הבודק את ההיבטים הנוירולוגים והקרדיולוגים של השפעת האידבנון בחולי פרידריך אטקסיה.

שיתוף הפעולה

לפני שלוש שנים נפגש פרופ' קבנצ'יק עם פרופ' מוניך (מומחה למחלות תורשתיות מטבוליות בעל שם בינלאומי והיום מכהן כיועץ לענייני רפואה של נשיא צרפת ניקולא סרקוזי). הפגישה נערכה בעקבות הרצאה של פרופ' קבנצ'יק בכנס ההמטולוגים האמריקאי על דרכים חדשות לטיפול במחלות הנובעות מהצטברות אזורית של ברזל. "ההרצאה הוזמנה על ידי החברה האמריקאית להמטולוגיה ונגעה לתעלומת האנמיה של מחלות כרוניות, שגם מתן ברזל דרך הפה לא שיפר אותה. מדובר כאן באנמיה הנוצרת כתוצאה מצטברות אזורית של ברזל בטחול והכבד (בתאי RES) על חשבון הברזל שבנוזל הדם, החיוני להספקת המתכת לצורך יצירת תאי דם חדשים. האסטרטגיה שהוצעה לטיפול במחלה של עודף וחוסר גם יחד היא על ידי שינוע הברזל מאזורי הצטברות לאזורי צריכה. המאמר, שתיאר לראשונה את הגישה החדשה שהתבססה על מחקר בסיסי, עמד להישלח בשעת הביקור של פרופ' מוניך לעיתון BLOOD (ובינתיים התפרסמה וגם הצטרף אליה עוד מאמר ב-BLOOD על העבודה המשותפת עם מוניך שהחלה בעקבות ביקורו בירושלים).

פרופ' מוניך היה סקרן לדעת האם טיפול שהוצע עבור חולי אנמיה כרונית יכול להועיל גם לחולי פרידריך אטקסיה, שכן הטיפול באידבנון יקר יחסית (החומר נמכר כתוסף מזון) והתוצאות של הבדיקות הנוירולוגיות לא הצביעו על פתרון משביע באופק ומעורבות הברזל במחלה לא זכתה לטיפול כלשהו. לפרופ' מוניך כ-120 חולים, ילדים ונערים, בהם הוא מטפל באזור פריז, ודאגתו לעתידם ולפתרון בעייתם היא משאת נפשו. הוא טען שבעיית הצטברות הברזל היא מרכזית לנזק התאי במח ומכאן שעצם סילוק הברזל הזה ישפר את פעילות התאים שצברו את המתכת. כל זה ללא צורך בהפסקת הטיפול באידבנון. אכן, הטיפול הכילטורי שהוצע עבור מחלת האנמיה הכרונית, התאים לכאורה לזו של פרידריך אטקסיה, הן מההיבט של סילוק ברזל רעיל מתוך תאים והן מההיבט של העברת הברזל לצרכי סינתזה של חלבונים החיוניים לנשימה. אך התנאי היה שלכילטור תהיה נגישות למוקדי הצטברות הברזל במוח והיכולת הכימית לכלוא את הברזל שצורתו הכימית במוח לא הייתה ידועה. הוחלט להתחיל במחקר שיניח את היסודות לטיפול החדשני בהסתמך על מה שכבר נלמד במערכות אחרות ובהערכות לניסוי קליני על מנת לבדוק מועמדים מסויימים שייענו לדרישות הנ"ל.

הבחירה נפלה על החומר דפריפרוקס, הן מתוך המידע והניסיון שהצטבר במעבדה שהצביע על כך שלחומר היכולת לחצות את מחסום הדם-מוח ,לכלוא ברזל לאבילי ביעילות ובספיציפיות גבוהה הן מתוך תאי לב מבודדים והן מהלב השלם של חיות מעבדה ומחולי תלסמיה, אך גם היכולת לתרום את הברזל למרכיבים אחרים בתא או בנוזל הגוף.

בעקבות הפגישה החל תהליך בניית פרוטוקול קליני של שימוש בחומר שנועד לאזן את הברזל על ידי פיזורו ובכך ליישם את אותה גישה כמו באנמיה, אבל בתאים אחרים ובמקומות אחרים בגוף, מבלי לשכוח שהיא נועדה להשפיע גם על הלב ועל המערכת האנדוקרינית.

בקיצור, האסטרטגיה הייתה ונשארה להוציא את הברזל מאזורים שבהם הוא מצטבר ברמות טוקסיות, אבל במקביל יאפשר לספק את אותו הברזל (או אחר) לבניית חלבונים שהיווצרותם בזמן המחלה מוגבלת. השאלה מרחיקת הלכת היא האם יש באפשרותנו להחליף ולו חלקית על ידי טיפול כימותרפי את החוסר באותו חלבון הנקרא פראטקסין בחומר הסינתטי, דפריפרון, הכולא ברזל, ושניתן לקחתו דרך הפה. תוצאות ניסיוניות שהתקבלו במודלים מעבדתיים היוו בסיס חשוב ליישום הרעיון לקליניקה, אך לא פחות חשובה הייתה העובדה שדפריפרון היה כבר בשימוש קליני ככילטור אורלי עבור מקרים מיוחדים של חולי תלסמיה. מכאן שתרגום המידע מהמעבדה לקליניקה היה קצר אך לא בהכרח טריביאלי.

הפרויקט

עם הידע שכבר הצטבר על דפריפרון מצידו של פרופ' קבנצ'יק ואישור הרשויות הצרפתיות לבצע את הניסוי לטיפול ראשוני ב-16 חולים בגילאי 13-24, מצידו של פרופ' מוניך, השניים יצאו לדרך עם פרוטוקולים קליניים שבנו. "לא היה ברור מה צריך להיות היקף הבדיקות שהיינו חייבים לבצע בסוג מחקר שהוא בעיקרו בחינה של סבילות לתרופה ופעילותה. מהם אותן נקודות מטרה קליניות שיהוו אבני הבוחן של המחקר ושיעידו על פעילותו של החומר. הוחלט להיעזר בשלב הראשון ב-MRI על ידי שימוש בפרוטוקולים מיוחדים המאפשרים לזהות מוקדי ברזל באזורים שונים במוח. הימצאותם של המוקדים הללו הייתה ידועה בספרות המקצועית וציפיותינו בהתאם היו שהטיפול יפחית את אותם צברים של ברזל. הקטנת המוקדים לאחר טיפול יכולה להוות סימן שהכילטור חודר דרך מחסום דם מוח ומגיע למקום הנכון וגם כולא את המתכת. למרות שהחומר היה מוצלח במערכות מודל, לא הייתה כל ערובה שהוא יעבוד בקליניקה ויקטין את צברי הברזל וגם יביא לשיפורים פיזיולוגיים-תפקודיים אצל החולים. בעיות של בחירת מינון מתאים, חולים מתאימים העונים על קריטריונים של גיל, המוטציה בגן פרטאקסין, מין וכדומה לא היו חסרות. היו גם בעיות לוגיסטיות רבות הקשורות בבדיקות MRI עצמן הדורשות מומחיות גדולה בפענוח וגם בדיקות נוירולוגיות הדורשות כוח מקצועי ייעודי ומעבר לכל, בדיקות דם דו שבועיות על מנת לגלות כל סימן לנויטרופניה ואגרנולוציטוזיס שהטיפול בדפריפרון יכול לגרום לחולים (כ-1% מהאוכלוסיה רגישים לחומר מסיבות שטרם הובהרו).

להפתעתנו הרבה, התוצאות הראו בתוך שלושה חודשים, שרמות הברזל ב-DENTATE NUCLEI החלו לרדת, כאשר הירידה הייתה מתכונתית לרמת הברזל ההתחלתית אצל החולה. בתוך 9 חודשים הברזל הגיע לרמות נורמאליות באזורים הספציפיים וללא שינויים באזורים אחרים. יש לציין, שבכל התקופה הזו החולים המשיכו לקבל את האידבנון מתוך הנחה שהוא אכן יעיל ללב, כפי שהוא הוכח בעבר".

ההצלחה

"התוצאות הקליניות שהתקבלו עם הזמן הפתיעו אותנו עוד יותר", אומר פרופ' קבנצ'יק. "מעבר להשפעתו של הכילטור על מוקדי הברזל במוח, אלה היו דיווחים של החולים, ההורים וצוותי העזר על שיפורים מוטוריים ואחרים שהפיחו תקווה אותה לא צפינו לקבל בזמן כה קצר. מסתבר שלחולים אלו, מעבר לבעיות המוטוריות, יש בעיות של חוסר ריכוז, עצירות, הפרעות שליטה על מתן שתן וקשיים נוספים. מלווה לבעיות הנ"ל גם מרכיב חברתי. כמובן שכשהחולים הללו החלו לראות שיפור, נוצר תהליך סטימולאטורי, של שיפור והשתדלות להשתפרות, הכרוכים זה בזה. כידוע, המחלה מחמירה כשהחולה שוקע בדיכאון ובחוסר תנועתיות, ולהיפך. לכן, למרות שאין השפעה קוגניטיבית ישירה, יש השפעה כזו עקיפה. נצפה שיפור כללי שחלקו תרופתי וחלקו תלוי במשהו שקשה להגדירו. לגבי עצירות וחוסר שליטה על מתן שתן בחולים אלו, היה שיפור מדהים. היו אלמנטים רבים סביב הטיפול כי חולים בקבוצת הביקורת, שקיבלה רק את האידבנון, החלו לדרוש גם את הטיפול ולכן המעקב ללא קבוצות ביקורת מתאימות היה קשה במיוחד. הדיווחים המדהימים יותר היו אצל החולים הצעירים, ששם גם החלק התנועתי השתפר משמעותית לפי קריטריונים אובייקטיביים וגם סובייקטיביים. חלקם גם החלו לעמוד על רגליהם וזה יש להבין, דבר גדול עבור מי שמרותק לכיסא גלגלים.

ניסיון להרחיב את הפרויקט

"ברור היה אז שתוצאות של מחקר שנועד לבחון תחילה יעילות ורעילות ללא קבוצת ביקורת פלסבו אינן קבילות ומספיקות והן מהוות רק בסיס למחקר מקיף ומבוקר עם מספר רב של מטופלים", מספר פרופ' קבנצ'יק. "לצורך זה היינו זקוקים למשאבים כספיים ולכן פנינו בשלב ראשון לאגודות תמיכה שונות בהצעה שיגלגלו את הבעיה לרשויות המתאימות להשגת מימון. ברור היה שעל מנת לכסות הוצאות עבור מספר גדול של מטופלים, היה צורך להעביר את הנושא לפתחן של חברות שונות - הן חברות תרופות והן אגודת החולים התומכת במחקר. פרופ' קבנצ'יק מספר כי מרכזים באירופה, בספרד ובאיטליה לוחצים שגם הם יצורפו לניסויים המתוכננים בארה"ב (הכוללים 120 חולים) ושהטיפול יחל גם אצלם. "היו מספר משפחות ישראליות שקראו על הנושא באינטרנט ופנו אלינו בבקשה להיכלל במחקר. הדבר הועבר לטיפולו של פרופ' מוניך, שעוסק יותר בצד הקליני במרכז לאבחון גנטי שהוא עומד בראשו, והוא הגדול מסוגו באירופה ושבמקביל קשור גם למרפאות נוירולוגיות. פרופ' מוניך מייעץ בהתנדבות גם בישראל והוא מגיע לצורך כך לארץ כ- 3-4 פעמים בשנה. לפי המידע שברשותנו יש בארץ כ-15-20 חולי פרידרייך אטקסיה שאינם מקבלים טיפול כלשהו בכל מה שנוגע לבעיות שהוזכרו לעיל. בארץ יש גם בעיה איך לספק את החומר דפריפרון ואיך לעקוב אחרי חולים באמצעות הכלים שזמינים בצרפת, אם כי הדבר בהחלט בהישג יד גם בארץ. יש לציין שהמחלה מתקדמת ומהווה גזר דין מוות מוקדם כשהחולים לא זוכים לשום טיפול מכל סוג והם משתוקקים להיכלל בכל מחקר קליני שיכול להביא להם למזור.

השאלות שנותרו פתוחות

פרופ' קבנצ'יק מצביע על מספר רב של שאלות שנותרו עדיין פתוחות, שכן הניסיון שהצטבר עם החולים שעוברים טיפול עם דפריפרון הוא מצומצם מאוד. אין כל מידע על מתי (אם בכלל) יש להתחיל בטיפול לאחר זיהוי נשא המחלה. "יש חולים שההפרעות מופיעות אצלם בגיל 6-7 ויש כאלה שזה מגיע רק בגיל 13". הבדיקה הגנטית היא אכן המכרעת לזיהוי המחלה, אבל היא נערכת לרוב לאחר הופעת סימפטומים או עבור כאלה שיש להם קשר משפחתי עם נשא המחלה. ולכן, לוקח שנים עד שמגלים את המחלה שהיא פרוגרסיבית, ועד שמתחילים טיפול (אם בכלל) כבר נגרם נזק בלתי הפיך כנראה.

ברור שככל שהטיפול מוקדם יותר, כן האפשרות למנוע את הנזקים גדלה ואולי ניתן לתקן חלק מהנזקים. אך מרגע שהמחלה אובחנה והטיפול בכילטור הוחל, אין מידע על הצורך בהמשך הטיפול, ומהו המינון לטיפול פרופילקטי, אם בכלל".

פרויקטים עתידיים

"אני רחוק מלהיות נוירולוג או להתיימר להבין מה חומר שמגיע למוח עלול לגרום לפעילויות הבסיסיות במוח", שב פרופ' קבנצ'יק ומדגיש. "כל מה שהשגנו עד כה, הוא לתרגם - כנראה בהצלחה - פיתוח שנועד לרפא קבוצת מחלות של הצטברות אזורית של ברזל, במטרה לגרום למתכת להתפזר בצורה יותר אחידה אך מבוקרת, למחלות נוירולוגיות כמו פרידריך אטקסיה. כמו בהרבה מחקרים גם אלמנט המזל משחק, כנראה אצל אלה שערוכים היטב לקבלו-לפי דבריו של לואי פסטר האגדי. בעקבות פרסום העבודה הקלינית שנתמכה על ידי עבודה בסיסית ענפה, מגיעות כל הזמן פניות מחולים ומאגודות חולים באירופה, כולל מחוקרים שעוסקים במחלות הנכללות בקטגוריה של מחלות NBIA 'neuro-degeneration with brain iron accumulation, ניוון עצבי/מוחי עם הצטברות ברזל. מי שגילו את אחת המחלות הללו היו שני רופאים גרמניים שעבדו עם חולים ממחנות ריכוז, זיהו את המחלה ואפיינו אותה ראשונים. המחלה נקראה עד לאחרונה תסמונת Hallervorden spatz, אך השם הרשמי הוסב ל-NBIA הן מסיבות של אתיקה והן בגלל אופי המחלה שבינתיים אופיינה גם כגנטית. המחלה דומה לפרידריך אטקסיה, אם כי היא הרבה יותר אגרסיבית, מתפתחת הרבה יותר מהר, והרבה יותר סוערת. מוקד המחלה באזור סמוך במוח, וגם שם נגרם נזק לתאים כתוצאה מהצטברות ברזל. מדובר בחוסר בגן המקודד את החלבון פנטוטנטקינז (PKAN), אשר גורם להצטברות ברזל ברמות גבוהות אף יותר מאשר אצל חולי פרדיריך אטקסיה, והנזקים יותר חמורים עד לכדי גרימת דמנציה. כעת מנסים החוקרים לבדוק האם ניתן יהיה להקטין את הנזקים או להאט אותם, בטיפולים דומים לאלה שיושמו עבור פרידריך אטקסיה.

לגבי החומר דפריפרון - זהו כילטור אותו חקרנו מספר שנים, ושימושו המיוחד הוא בכושרו לסלק ברזל שהצטבר בלב של חולי תלסמיה. העובדה שתכונותיו של החומר היו ידועות לנו ממחקרינו והעובדה שהחומר אושר לשימוש קליני בחולי תלסמיה באירופה, באסיה ובאפריקה, הקל עלינו מאוד בהצדקת שימושו כתרופה אפשרית למחלות נוירולוגיות שבהן מרכיב של הצטברות אזורית של ברזל רעיל.

עבור כל תרופה הניתנת יומיומית לאורך שנים יש לצפות כי מספר חולים יהיו בעלי רגישות יתר לתרופה עצמה. במקרה של דפריפרון זה מתבטא בהופעת אגרנולוציטוזיס אצל 1% מכלל החולים, ואז חייבים להפסיק את הטיפול (ותוך מספר ימים החולה מבריא). מכאן, שבמסגרת השימוש בדפריפרון חובה לעקוב אחרי החולים מעקב המטולוגי צמוד הן על מנת להימנע מכילצית יתר והן בכדי לזהות התפתחות של אגרנולוציטוזיס, דבר שהקפדנו מאוד במחקר הנוכחי וגם בניסויים הקליניים שנערכים זה עתה. סיבה שנייה להקפדה מיוחדת היא השימוש המקביל בתרופות אחרות, כפי שקרה עם חולה שהייתה בקבוצת הטיפול בדפריפרון ולאחר שהצטרפה למשפחתה לטיול באפריקה ולקחה לצורך זה תרופה אנטי מלרית כהגנה פרופילקטית, הופיעו הפרעות קשות שדרשו את אשפוזה והפסקה מיידית של הטיפול הכילטורי (וסילוקה מהמחקר הקליני) והאנטימלרי. אמנם אין לנו מידע איזה משתי התרופות גרמו להפרעות או שמא השילוב שלהן. הדבר מצביע על כך שניסויים עם מספר קטן של חולים אינו מספיק או מספק והוא רק מהווה נקודת זינוק לעבודה יותר מקיפה ומבוקרת. אך בכל זאת מדובר בנקודת זינוק מבטיחה ביותר!