אלכס (שם בדוי) נולד בעיירה קטנה בבריה"מ לשעבר. הוא היה נער יפה ומוכשר עד גיל 18 כשגויס לצבא הסובייטי. במהלך השירות הצבאי החלו בעיותיו - הוא היה לא ממושמע וטען כי הוא שומע קולות ופקודות מפחידות. בשל מצבו הוא אושפז בבית חולים פסיכיאטרי ואובחן כלוקה בסכיזופרניה פרנואידלית. תחת טיפול תרופתי מצבו השתפר והוא אף התקבל לאוניברסיטה ללימודי פילוסופיה.
במהלך השנה הראשונה ללימודים, החל לשמוע לטענתו את קול אלוהים ועזב את לימודיו כדי להצטרף למנזר, שם בילה מספר חודשים שבסופם אושפז בבית חולים פסיכיאטרי פעם נוספת. באותה תקופה מת אביו (בגיל 53) ואמו החליטה לעלות לישראל עמו ועם אחותו הצעירה בת ה-20. לאחר הגעתם ארצה, מצבו של אלכס החמיר מאוד, הוא לא התאקלם בחברה והתקשה בלימוד עברית ובמציאת תעסוקה, למרות שהשתוקק לעבוד. שוב החל לשמוע קולות והזניח את עצמו ובסופו של הדבר אושפז שוב בבית חולים פסיכיאטרי.
החשד הגנטי התממש
במהלך האשפוז התקבלה אנמנזה מפורטת על מחלתו של אביו שנפטר ממחלה מתקדמת שגרמה לו לקשיי דיבור ושיווי משקל ולקראת הסוף גם לשיטיון. מחלה דומה הרגה גם את סבו של אלכס מצד האב, כך נזכרה אמו של אלכס במהלך אשפוזו. אחותו של אלכס, שתמיד ליוותה אותו לבדיקות במרפאה, החלה לסבול ממצבי חרדה ודיכאון וקושי בריכוז. כמו כן הופיעו רעד וחוסר זריזות של הידיים, שאילצו אותה להפסיק את עבודתה כספרית. אלכס ואחותו עברו בדיקות גנטיות בחשד למחלת הנטינגטון ושניהם נמצאו כחולים במחלה.
מקרה זה אינו אופייני למחלת הנטינגטון, אך בהחלט יכול להיות אפשרי. למעשה, המחלה מתגלה אצל רוב החולים סביב גיל 45-50 לערך, עם הפרעות נפשיות או תנועות בלתי רצוניות. המחלה מתקדמת באיטיות והחולים מאבדים את היכולות הקוגניטיביות כגון כושר שיפוט, יוזמה, ביצוע משימות ובהמשך נפגעים גם הזיכרון והשפה. הדיבור הופך לאיטי ולא ברור ונוספות הפרעות בליעה והפרעות מוטוריות שפוגעות בתפקוד העצמאי.
התהליך, מהופעת הסימנים הראשונים של המחלה ועד השלבים הסופיים הוא ארוך ויכול להימשך עד 20 שנה. מדובר בשנים ארוכות של סבל לחולה ולמשפחה.
שכיחות המחלה
מחלת הנטינגטון הינה מחלה תורשתית עם העברה אוטוזומלית דומיננטית וחדירות הגן גבוהה מאוד. שכיחות המחלה נעה בין 5-ל-10 ל-100,000 תושבים בארצות הברית. בארץ שכיחות המחלה אינה ידועה, אך אנו מעריכים כי קיימות בארץ בין 150 ל-200 משפחות הסובלות ממנה. בעדת הקראים יוצאי מצרים שכיחות המחלה גבוהה והיא מגיעה עד כדי 1:1000.
מחקרים גנטיים במשפחות המתגוררות באזור בו המחלה שכיחה מאוד, ליד אגם מראקאיבו שבוונצואלה, גילו את קיומו של חלק מאוד לא יציב על פני גן הנמצא בזרוע הקצרה של כרומוזום 4 ומקודד לחלבון בשם הנטינגטין. האזור הלא יציב מורכב מחזרות של טרינוקלאוטידים מסוג. CAG באנשים בריאים מספר הנוקלאוטידים מגיע עד ל-29, ובחולים מספר החזרות הוא למעלה מ-36 ויכול אף לעבור את ה-100. חלבון הנטינגטין המוטנטי מורכב משרשראות פוליגלוטאמין שמצטברות בתא העצב ויחד עם חלבונים אחרים בסופו של דבר גורם למוות אפופטוטי של התא. זמן הישרדות ממוצע של החולים הינו 15-20 שנה מהאבחון, אבל יש חולים ששרדו גם 30 ואף 40 שנה עם המחלה.
תופעת ההקדמה (anticipation) וההטבעה (imprinting) מוכרות היטב במחלות של חזרת שלשות וגם במחלת הנטינגטון, כאשר ההטבעה היא מצד האב.
המחלה, כאמור, מתחילה לרוב במבוגרים סביב גיל 50, אך ב-10% מהמקרים המחלה מתחילה לפני גיל ההתבגרות וצורתה הקלינית לרוב שונה מזו של המבוגר.
בילדים, המחלה מתבטאת בתסמונת פרקינסונית עם ריגידיות מתקדמת בארבע הגפיים ובגב, המביאה אותם תוך זמן קצר לחוסר יכולת עמידה והליכה וריתוק לכיסא גלגלים. מבחינה מנטאלית, הילד עובר רגרסיה קוגניטיבית ולעיתים סובל מהתקפים אפילפטיים מוקדיים וכלליים, הקשים לאיזון תרופתי. בהמשך, חלה הפרעה בשפה ובדיבור והילד הופך תוך שנים ספורות לסיעודי. יש לציין שבמחלה המתחילה בילדות, מספר החזרות של השלשות בגן הפגוע עובר את ה-100.
הפרעות קשות בתנועת הגפיים
אבחון המחלה פשוט מבחינה קלינית במידה ומכירים את הסימפטומים. כוריאה הינה הביטוי העיקרי של הפרעת התנועה והיא מאוד אופיינית - מדובר בתנועות מהירות, לא מסודרות בגפיים ובראש הנראות כמין אי שקט מתמיד הגורם הרבה פעמים לעיוותי פנים, גב וגפיים. יש המאמינים כי ציד המכשפות ב-Salem במאה ה-17, התרחש לאחר שה"מכשפות" סבלו מכוריאה והואשמו כי תנועות גופן הן ביטוי לכישופים, ולכן הועלו על המוקד.
המקור של המילה כוריאה הוא ביוונית - "choreo" שפירושו לרקוד ואכן, התנועות מאופיינות בקצב של ריקוד איטי. אבל מגוון התנועות הבלתי רצוניות במחלת הנטינגטון רחב מאוד, החל מטיקים ועד מיוקלונוס וגם תנועות דיסטוניות ובילדים אף מופיעה אטקסיה. שיווי המשקל של החולים שמור בשלבים ההתחלתיים של המחלה למרות התנועות הגרוטסקיות, ונפילות הן נדירות עקב ריבוי התנועות. בשלבים המתקדמים התנועות כה אלימות עד שלפעמים החולים חובטים בעצמם מבלי לרצות ואף נופלים בלילה מהמיטה. השינה של חולי הנטינגטון מופרעת ומקוטעת גם ללא תנועות.
גם מגוון הביטויים הנפשיים רחב ביותר ולמעשה כמעט ואין שום תסמונת או סימפטום נפשי שאינם מופיעים במחלה. מבין כולם, דיכאון הוא ההפרעה הנפשית והבולטת ולמעשה זו המחלה הנוירולוגית עם שיעורי הדיכאון הגבוהים ביותר. לפי הקריטריונים של DSM-IV, כ-40% מחולי הנטינגטון מאובחנים כדיכאוניים, אך אם בודקים קיום דיכאון לאורך כל החיים בנקודות זמן שונות, שיעור הדיכאון המדווח מגיע ל-98%. בקבוצת הגיל 50-69, שיעור ההתאבדות היה פי 8 יותר מאשר באוכלוסייה בריאה מותאמת מבחינת גיל ומין. מחשבות סביב מוות והתאבדות שכיחות פי 5 בקרב חולי הנטינגטון מאשר באנשים בגיל ומין זהים, אך ללא מחלה, וב-2.3% מהחולים ניסיון ההתאבדות מצליח.
שיטיון תת קורטיקלי
בשלבים מוקדמים אופייניות הפרעות ריכוז וקשב, אך שיטיון הוא השלב המתקדם במחלה ומדובר בשיטיון תת קורטיקלי, שהרי הפגיעה העיקרית היא בגרעיני הבסיס, בעיקר בראש גרעין הזנב (קאודט). מעבר לירידה בזיכרון והתפקודים הביצועיים, אין פגיעה בשפה למרות שהדיבור דיסארטרי וכך גם נשמר הידע הכללי עד שלבים מתקדמים. אפרקסיה מוקדמת מאפיינת את השיטיון של חולי הנטינגטון ויש מחקרים הטוענים שקיים קשר בין מספר חזרות CAG וחומרת הירידה הקוגניטיבית.
בעיה נוספת של חולי הנטינגטון הינה ירידה במשקל שנובעת מהפרעה במנגנון המרכזי של ויסות משקל הגוף והתמיכה בכך מתבטאת בין חוסר ההתאמה שבין חומרת התנועות הבלתי רצוניות לבין משקל הגוף.
אבחון המחלה נעשה כאשר מתעורר חשד קליני על סמך סימפטומים אופייניים ורקע משפחתי. בדיקות ההדמיה מראות ניוון של ראש גרעין הזנב. מדידות ב-MRI מוח הצביעו על קיום מיתאם בין הניוון של גרעין הפוטמן לבין חומרת ההפרעה הנוירולוגית ומדד זה אף יותר רגיש מאשר מדידות גרעין הזנב. בבדיקות של הדמיה פיזיולוגית כמו SPECT או PET ניתן לראות הפרעה במטבוליזם הסטריאטום עוד לפני שניתן להבחין באטרופיה בבדיקות אנטומיות. יש לציין שאף אחת מבדיקות ההדמיה כולל PET, אינה מסוגלת להוכיח סימני מחלה או שינוי כלשהו בנשאים עוד לפני השלב הסימפטומטי.
מבחינה טיפולית מדובר למעשה במחלה חשוכת מרפא. אין עדיין שום טיפול מונע או מאט את קצב התקדמות המחלה. עקב ביטוייה הרבים של המחלה, יש לערב צוות רב מקצועי הכולל פסיכיאטר, נוירולוג, דיאטנית, יועץ במחלות גנטיות, עובדת סוציאלית ופסיכולוג שמטפלים בחולה ובמשפחה כולה.
טיפול תרופתי
קיימים היום טיפולים סימפטומאטיים מכוונים לסימפטומים המוטוריים והנפשיים. הטיפול התרופתי נגד כוריאה הינו בתכשירים אנטי פסיכוטיים מהדור הישן (Haloperidol, tiapride, pimozide), הנושאים סיכון שיכול לגרום ל-tardive dyskinesia או תרופות מהדור החדש (Olanzapine) אשר הוכחו כיעילים נגד כוריאה וגם כמשפרים סימפטומים של פסיכוזה. אופציה טיפולית נוספת הינה תכשיר מרוקן דופאמין כגון, Tetrabenazine תכשיר יעיל מאוד נגד כל סוגי התנועות ההיפרקינטיות ובמיוחד יעיל בכוריאה. הוא בעל יתרון ניכר לעומת התכשירים הנוירולפטים.
הטיפול בדיכאון נעשה באמצעות תכשירים מקבוצת ה-SNRI, SSRI או טריציקליים. השפעת ליתיום דומה לפלצבו בחולי הנטינגטון. אפשרות טיפולית נוספת בדיכאון עמיד הינה טיפול בנזעי חשמל. מצבם של אלו שטופלו בכך השתפר, אך דווחו גם מקרים שחולים פיתחו בלבול (דליריום) או החמרה של הכוריאה.
סימפטומים פסיכוטיים והפרעות התנהגות כמו אלימות ואי שקט פסיכומוטורי יחד עם או ללא דיכאון הם הסימפטומים שמביאים את החולים לאשפוז.
הידרדרות למצב סיעודי
בשלב מתקדם של המחלה החולים סובלים מהפרעות בליעה, דיבור והליכה, הופכים מרותקים לכיסא גלגלים או מיטה וזקוקים לטיפול סיעודי מרבי ולעתים אף זקוקים להאכלה דרך PEG. עקב הירידה במשקל יש צורך בדיאטה עשירת קלוריות ותכשירים כגון Ensure, Osmolite.
למרות שבאופן תיאורטי לא אמורות להיות תופעות של כוריאה בזמן השינה, רוב החולים סובלים גם מתנועות במהלכה ולכן נופלים מהמיטה - יש לדאוג למיטה מיוחדת עם דפנות ובכלל, יש לקבל יעוץ מקצועי לאבזור הבית כדי להקל על תנועתיות החולה.
הדמנציה של מחלת הנטינגטון אינה מגיבה לטיפול במדכאי אצטילכולינאסטרז וקצב המחלה אינו מושפע על ידי תכשירים אלו. גם אמנטדין או ממנטין אינם משפיעים על קצב התקדמות המחלה, בניגוד לחולי אלצהיימר.
מבחינת הטיפולים הנאורופרוטקטיביים, נבדקו תכשירים כמו remacemide, coenzyme Q10, lamotrigine ו-NGF, או תאים אשר נלקחו מעוברים, אך לגבי השיטות והתוצאות הדעות חלוקות.
השתלת תאי גזע
בשנים האחרונות נוהגים להשתיל תאי גזע במחלות ניווניות שונות של המוח וגם בהנטינגטון דווח על חולים אשר עברו בסין ואוקראינה השתלת תאי גזע באזור גרעין הזנב. מדובר בטיפולים ניסיוניים לא מבוקרים ולמרות שצילומי הווידיאו של המקרים הבודדים שעברו את הפרוצדורה מראים שיפור מוטורי, אין להתלהב בלי הוכחות מדעיות.
כאמור, למחלת הנטינגטון אין היום טיפול העוצר או מאט את קצב התקדמות המחלה. על רקע ההתקדמות הניכרת בתחום הגנטיקה והאבחון, קיימת שיטה לאבחון המחלה בעת ההריון על ידי בדיקת סיסי שלייה בשבוע ה-16 להריון ולהחליט בהמשך לגבי גורל ההריון תחת ליווי יועץ גנטי. זו דרך מקובלת מאוד לתכנון המשפחה במשפחות החולים. כמובן שבנבדק אשר אינו יודע מה הסטאטוס הגנטי שלו, בשיטה זו יתברר אם הוא בעצמו נושא את הגן הפגום או לא טרם הופעת התופעות הקליניות הראשוניות. גם לגבי נושא זה קיים עדיין ויכוח בספרות המקצועית וויכוח פילוסופי העוסק בסוגית גילוי האבחנה למי שעלול לפתח סימפטומים כעבור 20 שנה ואיך להתמודד עם גורל ותסריט קבוע מראש כאשר עדיין לא קיים טיפול מרפא.
ללא ספק, הרפואה התקדמה בצעדי ענק בשני העשורים האחרונים לגבי אבחון המחלה והמנגנונים המולקולרים שמלווים אותה, ויש תקווה שהעשור הבא יביא לאותה התקדמות גם בתחום הטיפול.
ד"ר דיאנה פלאקו, מנהלת השירות הנוירולוגי ומרפאת זיכרון, מרכז רפואי לבריאות הנפש ע"ש אברבנאל מסונף לחוג לנוירולוגיה של הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר אוניברסיטת תל אביב, יועצת נוירולוגית בשרותי בריאות כללית, מרפאת הרואה, רמת גן
רשימת מקורות
Fried K. high heterozygote frequency of Huntington's chorea in the Karaite Community in Israel. Am J Hum Genet, 1983; 35: 89A Huntington Disease collaborative research group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's Disease Chromosomes. Cell, 1993; 72: 971-98 Jankovic, J., Beach, J. & Ashizawa, T. Emotional and functional impact of DNA testing on patients with symptoms of Huntington's disease. J Med Genet, 1995; 32, 516-8 Caine ED, Shoulson I. Psychiatric syndromes in Huntington' s Disease. Am J Psychiatry, 1983; 140; 728-733 Litvan I, Paulsen JS, Mega MS, Cummings J. Neuropsychiatric assesment of patients with hyperkinetic and hypokinetic movement disorders, Arch Neurol, 1998; 55: 1313-1319 Jason G, Suchowersky O, Pajurkova E, Graham L, Klimek ML, Garber AT, Poirier-Heine D. Cognitive manifestations of Huntington' s Disease in relation to genetic structure ands clinical onset. Arch Neurol, 1997; 54: 1081-1088 Grafton ST, Mazziotta JC, Pahl JJ et al. A comparison neurological , metabolic, structural and genetic evaluations in persons at risk for Huntington' s Disease. Ann Neurol, 1990; 28: 614-621 Nagel JC, Ichise M, Holman BL. The scintigraphic evaluation of Huntington' s Disease and other movement disorders using single photon emission computed tomography perfusion brain scans. Sem Nucl Med, 1991; 21: 11-23 Andrews TC, Weeks RA, Turjanski N, Gunn RN, Watkins LHA, Sahakian B, Hodges JR, Rosser AE, Wood NW, Brooks DJ. Huntington's disease progression, PET and clinical observations. Brain, 1999;122: 2353-2363 Paleacu D, Anca M, Giladi N. Olanzapine in Huntington's disease. Acta Neurol Scand, 2002;105: 441-444 Jankovic J, Beach J.Long-term effects of tetrabenazine in hyperkinetic movement disorders. Neurology, 1997; 48: 358-62 Paleacu D, Giladi N, Moore O et al. Tetrabenazine treatment in movement disorders. Clin Neuropharmacol, 2004; 27: 230-3 Como PG, Rubin AJ, O'Brien C, Lawler C, Hickey C, Rubin AE, Henderson R, Mc Dermott MP, Mc Dermott M, Steiberg K, Shoulson I. A controlled trial of fluoxetine in nondepressed patients with Huntington's disease. Mov Disord, 1997; 12:397-401 Vestergaard P, Baastrup PC, Peterson H. Lithium treatment of Huntington's chorea. A placebo controlled clinical trial. Acta Psychiatr Scand, 1977; 56: 183-188 Ranen NG, Peyser CE,Folstein SE. ECT as a treatment for depression in Huntington's disease. J Neuropsych, 1994; 6: 154-158 Bonelli RM, Hofmann P. A review for the treatment options for Huntington's disease. Expert Opin Pharmacother, 2004; 5: 767-776 Huntington Study Group.A randomized placebo controlled trial of coenzyme Q10 and remacemide in Huntington's disease. Neurology, 2001; 57: 397-404 Kremer B, Clark CM, Almqvist EW, Raymond LA, Graf P, Jacova C, Mezei M, Hardy MA, Snow B, Martin W, Hayden MR. Influence of lamotrigine on progression of early Huntington disease: a randomized clinical trial. Neurology, 1999; 22:1000-11. Borlongan CV, Sanberg PR, Freeman TB. Neural transplantation for neurodegenerative diseases. Lancet, 1999; 353 Suppl 1 SI 29-30 review Diedrich NJ, Goetz CG. Neuropsychological and behavioral aspects of transplants in Huntington's disease. Brain Cogn, 2000, 42; 294-306 |